家族性高胆固醇血症的病因及发病机理

家族性高胆固醇血症的病因及发病机理家族性高胆固醇血症（FH）：是由于先天细胞膜表面缺乏低密度脂蛋白受体（LDLR），引起胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-c）代谢障碍，使血浆TC和LDL-c浓度积累大幅度增高，导致血液浓缩、粘度增高、循环速度减慢，使血氧含量明显降低，从而引起食物分解代谢障碍和全身细胞内核酸分解代谢障碍，产生内外源性“2多1少”；损伤全身血管内皮细胞膜结构，使血管内膜水肿、糜烂；LDL-c大分子、纤维蛋白等沉积在血管内膜下层，引起全身大中小动脉管壁纤维硬化，管腔狭窄；导致多组织器官微循环缺血缺氧，损伤全身组织器官结构-功能，从而引起FH。一，分类及发病率：有两种类型。（一）纯合子FH：患者血浆胆固醇浓度比正常人高6~8倍；LDL-c高达600-1200mg/dl；但甘油三脂正常，病程短，发展快，童年10岁时发病，病情严重，发展迅速。（二）杂合子FH：患者血浆胆固醇浓度为300~400mg/dL是正常人的2~3倍，30~40岁发生心血管病，女性发病比男性晚10年。有的患者血浆胆固醇浓度增高幅度很小，但也能引起多种病变，症状较轻，出现较晚。发病率：在欧美、非洲是常见的遗传病之一。纯合子发病率为1/100万，杂合子发病率为1/500；二，病因：由于低密度脂蛋白受体基因突变，引起低密度脂蛋白（LDL）分解代谢障碍，导致血浆低密度脂蛋白-胆固醇浓度积累增高；Goldstein和Brown已研究发现FH患者低密度脂蛋白受体基因突变的类型有10多种。（一）遗传：由于患者先天细胞膜表面低密度脂蛋白受体（LDLR）缺乏或异常，导致低密度脂蛋白分解代谢障碍，使血浆TC和LDL-c浓度异常增高，使血液浓缩、粘度增大、红血球减少、血氧含量大幅度降低，从而引起细胞代谢障碍，产生“2多1少”；（二）食物中胆固醇、饱和脂肪酸过多，消化吸收后也能导致血浆TC和LDL-c浓度增高，使血液浓缩、粘度增大，循环速度减慢，使血氧含量降低，引起细胞代谢障碍，产生“2多1少”；（三）多因素缺氧：如大气污染，吸烟，年龄增长，长期活动过少，患慢性病等因素，均可引起血氧含量降低；人体内存在的缺氧因素越多，可积累加重，超过代偿功能的抵抗时必引起细胞代谢障碍，产生内外源性“2多1少”；就是损伤全身血管和多组织器官结构-功能，引起冠心病等心血管病的根源。三，发病机理：FH的病程长短与血浆TC和LDL-c浓度有关，血浆TC和LDL-c浓度越高，病程越短，发病越早；总病程分早、中、晚三个阶段：早期-血管损坏期，中期-器官损坏期，晚期-器官衰竭期。（一）早期-血管损坏期：由于血浆胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（TC和LDL-c）大分子浓度大幅度增高，随血运行到全身，导致血液浓缩，粘度增高，循环速度减慢，使血氧含量明显降低，损伤全身血管内皮细胞和血液细胞，引起应激反应和小动脉痉挛，使血氧浓度再度降低；导致食物脂肪、糖、蛋白质分解代谢障碍，和细胞内核酸分解代谢障碍，产生内-外源性“2多1少”；损伤全身血管内皮细胞膜结构，使内皮细胞肿大，凋亡和血管内膜水肿、糜烂；血浆LDL-c大分子、纤维蛋白、免疫细胞等沉积在血管内膜下层，随着时间的延长，导致全身动脉如主动脉、肺动脉、冠状动脉管壁粥样硬化、管腔狭窄、甚至瘤样扩张；（二）中期-器官损坏期：由于全身动脉粥样硬化、管腔狭窄，导致多组织器官微循环小血管缺血缺氧和供氧中断，引起器官细胞代谢障碍，产生“2多1少”损伤器官，使器官细胞肿大、凋亡、数量减少，TC、LDL-c大分子、纤维蛋白等沉积在心-脑-肾-胰等器官内形成弥漫性纤维化瘢痕，阻塞微循环小血管，导致多器官细胞凋亡，数量减少，使功能进性衰退，从而引起多种病变：如TC和LDL-c大分子沉积在全身大中小动脉、冠状动脉血管内膜下层，引起血管壁粥样硬化，管腔狭窄；沉积在心瓣膜和心内膜形成黄色瘤和瘢块，引起冠心病；沉积在多关节、肌腱引起关节炎、腱鞘炎、黄色瘤；沉积在眼睑皮下形成黄色瘤；沉积在角膜形成角膜弓等；纯合子在10岁左右即形成冠心病；杂合子在30岁以后出现冠心病，在冠心病死亡人数中占1/20。血浆TC、LDL-c水平越高，发病越早，病情越重。（三）晚期-器官衰竭期：晚期由于主动脉、肺动脉、冠状动脉管等大动脉管壁粥样硬化、管腔狭窄加重、甚至出现瘤样扩张；同时因血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇浓度过高，阻塞多器官微循环小血管，使器官内纤维化瘢痕范围不断扩大，导致器官功能衰退加重，随时可能发生致命性的并发症：如冠状血管阻塞、破裂，导致心衰；脑血管阻塞、破裂导致脑衰而告终。四，三早：遗传性高脂血症只能早诊、早防。早诊：孕早期调查有家族遗传史，父母有高胆固醇者应作以下检查：1，查低密度脂蛋白受体（LDLR）功能测定：LDLR活性在正常值的25%以下；2，查血浆总胆固醇（TC）浓度，若TC大于9.1mmol/L（350mg/dl）、LDL-c持续增高，TG正常或轻度增高，可以确诊；同时有家族遗传史，父或母有高胆固醇血症。（二）早防早治：1，重症高胆固醇血症：现在没有特效药治疗，只能控制饮食，加强运动锻炼，促进血脂的消耗，同时还要坚持服降脂药，使血TC和LDL-c含量长期保持正常水平。2，轻度高胆固醇血症：由于血浆TC和LDL-c浓度轻度增高的发病率高约1/500，危害的人数多，引起的病变也很多，如能引起肝内胆管结石、胆囊结石、子宫肌瘤；与肝内胆管癌、胆囊癌、宫内膜癌发病密切相关。故要重视轻度高胆固醇血症的早防早治。早防早治方法：只能控制饮食，加强运动锻炼，促进血脂的消耗和排泄，若血浆TC和LDL-c仍然增高，就必须服降脂药，使血TC和LDL-c含量长期维持正常水平。1）严格控制饮食的质和量：不用胆固醇及饱和脂肪酸饮食，同时只能用低糖饮食，因为糖过多，肝-肠能利用血糖合成胆固醇过多，或肾排泄减少，均可导致高胆固醇血症。2）减少-消除多因素缺氧：即减少和消除低张性、血液-循环性、缺血性、中毒性缺氧。临床观察和动物试验都表明：运动锻炼能增加血脂的消耗，能促进血液循环，使血氧含量增加，使血浆高密度脂蛋白含量增高，可促使血TC和LDL-c水平下降。3）如果血TC和LDL-c水平仍然过高，就必须坚持服降脂药，使肝脏合成胆固醇减少，确保细胞代谢正常。服药期间，应定期复查血TC和LDL-c水平；同时还应定期检查肝、肾功能，防止药物负作用损伤肝、肾；发现副作用可以调换药物。（三）早防先天患儿出生：1，凡有家族遗传病史者、高龄35岁怀孕者，在孕20周前应作产前诊断，若发现基因异常，有酶或辅酶的缺失、缺陷或变异者，可及时终止