药理学(山东大学)18.第十八章 解热镇痛抗炎课件

第十八章解热镇痛抗炎药与抗痛风药第一节解热镇痛抗炎药（anti-pyreticanalgesicandanti-inflammatoryagents）这类药物具有解热、镇痛，其中大多数还有抗炎、抗风湿作用。按化学结构可分为四类：水杨酸类（阿司匹林，水杨酸钠）、苯胺类（非那西丁，扑热息痛）、吡唑酮类（保泰松，羟基保泰松）、和其它抗炎有机酸类（吲哚美辛等）。其共同的作用机理是抑制前列腺素(prostaglandin，PG)的合成。一、水杨酸类（salicylates）

包括阿司匹林和水杨酸钠。阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid）

2．消除（代谢+排泄）：水杨酸盐主要经肝药酶代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。肝脏对水杨酸代谢的能力有限，当口服小剂量阿司匹林（1g以下）时，水解生成的水杨酸量较少，其代谢按一级动力学进行（指数衰减），半衰期短（2小时左右）；大剂量用药（≥1g）时，水杨酸生成量增大，代谢转变为零级动力学进行，半衰期大大延长（可达15-30小时）；由于超过葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合能力，尿中也有大量水杨酸原型排出。在这种情况下，尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，此时如服用碳酸氢钠使尿呈碱性，水杨酸盐解离增多，再吸收减少而排泄增多，降低其血浆浓度，解救水杨酸中毒。[药理作用与临床应用]1解热作用：人的丘脑下部有体温调节中枢，通过对产热和散热两个过程的调节，使体温维持于相对恒定水平（正常人约37℃左右）。外热源（病原体及其毒素）刺激体内中性粒细胞，产生并释放内热源（实质是一种对热不稳定的蛋白质），进入中枢神经系统，使之合成与释放前列腺素（PG，尤其是PGE），作用于体温调节中枢，使调定点提高至37℃以上，产热增加，散热减少，使体温升高。阿司匹林有较强的解热作用，常与其它解热镇痛药配伍组成复方，用于感冒发烧的病人，使体温下降，脉搏变慢，全身症状好转。阿司匹林对慢性钝痛有效,无成瘾性。适用于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、月经痛等。3消炎抗风湿作用：PG是参与炎症反应的重要活性物质。炎症局部有大量的PG产生，PG本身是一种致炎剂，除具有扩张血管、增加白细胞趋化性外，还与其它致炎物质如缓激肽、组胺、5-HT、白三烯类（LTs）等有协同作用。用药后可使风湿热、风湿性及类风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。但阿司匹林抗风湿疗效与剂量成正比，临床用量较大，要注意预防其不良反应及防止中毒。4抗血栓形成作用：血小板在受到诱发聚集的因子（如胶原、凝血酶等）作用时，血小板膜磷脂酶被激活，血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，释放花生四烯酸，又在环加氧酶的催化下，生成环内过氧化物（PGG2，PGH2），再经TXA2合成酶，生成TXA2（血栓烷A2，血栓素A2，thromboxaneA2），从而引起血小板聚集，血管收缩，血栓形成。小剂量阿司匹林抑制血小板的环加氧酶(PG合成酶),减少TXA2合成,抑制血小板聚集,防止血栓形成。大剂量阿司匹林则抑制血管壁中前列环素（PGI2）生成,反而促进血小板聚集和血栓形成。所以，临床上应用小剂量（每日300mg）可预防心肌梗塞、脑血栓及手术后的血栓形成。5.驱除胆道蛔虫：阿司匹林在肠道水解为水杨酸和醋酸，使胆汁呈酸性，蛔虫厌酸而退出胆道，可用于治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。[不良反应及应用注意]

1胃肠道反应：口服可因刺激胃黏膜或作用于延脑催吐化学感受区（CTZ）而引起胃部不适、恶心、呕吐；较大剂量长期应用可致胃溃疡及胃出血。饭后服，同服碳酸氢钠等制酸药或服用肠溶片，可使反应减轻。胃溃疡患者应慎用或禁用。

3过敏反应：少数病人可见皮疹、荨麻疹、血管运动性水肿，甚至过敏性休克。一些哮喘患者服用阿司匹林后可能诱发哮喘,称为‘阿司匹林哮喘’。发生机理可能与抑制PG合成有关：PGE2具有支气管扩张作用，阿司匹林PG合成酶，PGE2生成减少，支气管扩张作用减弱，收缩作用占优势而诱发哮喘。抑或PGs合成受阻，导致脂氧酶（lipoxygenase，LOX）途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。因此，哮喘患者、有过敏史者禁用。一旦发生，立即停药，并静滴碳酸氢钠碱化尿液，促进水杨酸盐排泄，减轻中毒。[禁忌症]

胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、慢性荨麻疹慎用或禁用。水杨酸钠（sodiumsalicylate）

体内过程、药理作用、不良反应与阿司匹林基本相同。特点是对胃肠刺激作用更大,无抗血小板聚集作用,一般只作抗风湿用。[药动学]口服易吸收，0.5-1小时血药浓度达高峰，主要与葡萄糖醛酸（60%）和硫酸（35%）结合为无活性代谢物，另有极少部分代谢为对肝有毒性的羟化物。[药理作用与临床应用]解热镇痛作用缓和持久，解热作用强度与阿司匹林相似。镇痛效果较差。抗炎抗风湿作用很弱，无实用价值。常于其它解热镇痛药配伍组成复方，临床上用于一般的解热镇痛，以及对阿司匹林不耐受或过敏者。[不良反应]治疗量少见。大剂量可引起高铁血红蛋白症。儿童及新生儿肝肾功能发育不全，应避免应用。[药动学]保泰松口服吸收迅速而完全，2小时血药浓度达高峰，98%与血浆蛋白结合，然后缓慢释放，故作用持久，血浆t1/2可长达50-60小时。该药可穿透滑膜，关节腔内的浓度可达血浓度的50%，并能保持较高浓度达3周之久。保泰松主要由肝药酶代谢为羟基保泰松，仍具有药理活性。羟基保泰松与血浆蛋白结合率也很高，血浆t1/2可长达数日。保泰松及其代谢物由尿缓慢排出。长期服用保泰松可致羟基保泰松蓄积而造成中毒。[药理作用与临床应用]作用机理也是抑制PG的生物合成。其特点是抗炎、抗风湿作用强,而解热镇痛作用较弱,临床上主要用于：①风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、血栓性静脉炎，尤其对急性进展期有较好疗效；②某些难于控制的长期发热，如恶性肿瘤、顽固性结核以及寄生虫病（急性丝虫病、急性血吸虫病）引起的发热；③保泰松在体内侧链羟化生成γ-羟基保泰松，无抗炎抗风湿活性，但可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸排泄，较大剂量的保泰松可用于急性痛风的治疗。[不良反应及应用注意]毒性较大，故用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长。1胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻等多见，大剂量也引起溃疡及出血，溃疡患者禁用。2水钠潴留：促进肾小管对钠、水的重吸收，使尿量减少，引起水肿。严重者可导致心衰、肺水肿。故用药时应注意忌盐。高血压、心功能不全者禁用。3过敏反应：可见皮疹以及剥脱性皮炎、血小板减少、白细胞减少、粒细胞缺乏及再生障碍性贫血，应注意检查血象。4其它：抑制甲状腺摄取碘，偶致甲状腺肿大及黏液水肿；大剂量可引起肝、肾损伤，肝肾功能不良者禁用。[药物相互作用]

1.血浆蛋白结合率高，通过血浆蛋白结合部位的置换，可加强口服降血糖药、抗凝药、皮质激素、磺胺药、苯妥英钠等药的作用及毒性，合用时应予注意。2.诱导肝药酶，除加速自身代谢外，还可使强心甙、苯妥英钠等药物的代谢加快，合用时应适当增加剂量。四、吲哚乙酸类吲哚美辛(indomethacin，消炎痛)[药动学]口服吸收迅速而完全，1-3小时血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率90%左右，主要由肝脏代谢，代谢物由尿、胆汁及粪便排出，t1/22-3小时。[药理作用与临床应用]

消炎痛是很强的PG合成酶抑制剂，具有突出的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。①对急性风湿性及类风湿性关节炎疗效与保泰松相似，对强直性脊柱炎、骨关节炎亦有效；②解热镇痛效力与阿司匹林相似，对癌性发热及其它不易控制的发热常能见效；③对痛风的急性发作亦有效。[不良反应及应用注意]不良反应多，治疗量下可达35-50%，有20%病人被迫停药。1胃肠道反应：常见食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等多见，上消化道溃疡，甚至出血、穿孔及急性胰腺炎。2中枢神经系统：头痛、眩晕、及抑郁性精神病。3造血系统：可引起血小板减少、粒细胞减少及再生障碍性贫血等。4过敏反应：常见皮疹、哮喘，与阿司匹林有交叉过敏反应。因此，阿司匹林哮喘者也禁用消炎痛。[禁忌症]

孕妇、哮喘、溃疡病、癫痫、巴金森病及精神病人禁用。五、其它类灭酸类药物有甲灭酸、氯灭酸等；丙酸类有布洛芬和萘普生等；昔康类炎痛喜康等。六、解热镇痛药的复方配伍常制成复方制剂,如APC、复方扑尔敏片等。目的不外乎增强疗效，减少用量或减轻不良反应。常用的复方制剂见表。第二节抗痛风药痛风(gout)是体内嘌呤代谢紊乱的一种疾病，由于血中尿酸过多，尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。在痛风急性发作的治疗中，除阿司匹林、水杨酸和托美汀外，NSAIDs中的吲哚美辛较为常用。奥沙普嗪(oxaprozin)除具有镇痛、抗炎作用外，还能促进尿酸的排泄，也是较好的抗痛风药；但不能用于尿结石患者。目前痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs，慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。别嘌醇（alIopurino1）

为次黄嘌呤异构体。口服易吸收，约70％经肝脏代谢为有活性的别黄嘌呤。别嘌醇和别黄嘌呤均可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。临床用于痛风和痛风性肾病。不良反应少，偶见皮疹、胃肠反应、转氨酶升高和粒细胞减少等。丙磺舒（probenecid）口服吸收完全，血浆蛋白结合率85％～95%，大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，同时竞争性抑制尿酸的再吸收。最终增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，缓解或防止组织中尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。另外，可竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高这些抗生素的血药浓度，产生协同抗菌作用。治疗初期，由于尿酸盐自关节转运入血，可使痛风加重。增加饮水并碱化尿液可促进尿酸排泄。苯溴马隆（benzbromarone）口服易吸收，主要在肝脏代谢，代谢产物也有一定的活性。苯溴马隆主要通过抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血中尿酸水平而产生抗痛风作用。用药后可缓解关节红、肿、热、痛等症状，并能使痛风结节消散。临床用于慢性痛风、原发性或继发性高尿酸血症。少数病人在治疗初期有恶心、腹胀等症状，继续用药可自行消失、用药期间应定期检查血常规，少数病人在用药3个月后出现粒细