医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤

第十三章遗传与肿瘤第十三章遗传与肿瘤

肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物，是在体细胞染色体或DNA改变的基础上，体细胞去分化并无限制地增殖形成的。分为：良性肿瘤(benigntumor)、恶性肿瘤(malignanttumor)或癌症（cancer）。Whatistumor?肿瘤Whatistumor?肿瘤细胞的特征（1）无限恶性增殖，即生长与分裂失控;（2）接触抑制现象消失;

（3）细胞间粘着性减弱，容易分散和转移（4）细胞骨架结构紊乱；（5）产生新的膜抗原。肿瘤细胞的特征（1）无限恶性增殖，即生长与分裂失控;肿瘤细胞的特征肿瘤细胞的特征85%为癌（carcinoma）上皮细胞2%为肉瘤（sarcoma）结缔组织、骨或肌肉组织的细胞5%为淋巴瘤（lymphoma）脾及淋巴结的淋巴细胞3%为白血病（leukemia）骨髓造血细胞目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。85%为癌（carcinoma）上皮细胞目前已发现肿瘤病因学:EnvironmentalfactorsofCancer肿瘤病因学:Environmentalfactorso肿瘤病因学:CancerandgeneticsWhydoonlysomecigarettesmokersgetlungcancer?Duetodifferentcancersusceptibility!肿瘤病因学:CancerandgeneticsWhyPolycyclichydrocarbonsEpoxideAHH(Arylhydrocarbonhydroxylase)CarcinogenicInducibilityisvariablebecauseofgeneticpolymorphism肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。多环芳烃环氧化合物芳烃羟化酶PolycyclichydrocarbonsEpoxide肿瘤的家族聚集现象是指一个家系的几代中有多个成员患相同器官或不同器官的肿瘤。癌家族肿瘤的家族聚集现象是指一个家系的几代中有多个成员患相同器官或Li-fraumeni综合征的系谱I-1,II-1,II-3,III-4,IV-2：乳腺癌III-2,IV-3,IV-4：肺癌III-1：皮肤癌、回肠肉瘤III-3：胰癌IV-1：急性白血病IV-5：直肠肉瘤V-1,V-3：横纹肌瘤V-2：Wilms瘤V-4：胶质瘤Li-fraumeni综合征的系谱I-1,II-1,II-家族性癌的特点①一般是较常见的肿瘤，如结肠癌、乳腺癌；②该肿瘤在人群大多数仍是散发，少数呈家族聚集性，如结肠癌患者有家族史者占12%~25%；③患者一级亲属的发病率通常高于一般人群的3~4倍；④同卵双生者发病一致率高。是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。家族性癌家族性癌的特点①一般是较常见的肿瘤，如结肠癌、乳腺癌；②该肿白血病、Bloom血症犹太人乳腺癌发病居世界榜首美国人犹他州摩门教家族中唇癌发病率高中国人黑人中多发骨髓瘤鼻咽癌＞日本人60倍

＞印度人30倍松果体瘤日本人＞其他民族12倍肿瘤发病存在种族差异白血病、Bloom血症犹太人乳腺癌发病居世界榜首美国人犹他州一、肿瘤染色体理论的提出1914，肿瘤的染色体理论Boveri第一节染色体异常与肿瘤肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞恶性转化的主要原因一、肿瘤染色体理论的提出1914，肿瘤的染色体理论Bover二、肿瘤的染色体数目异常①肿瘤细胞多数为非整倍体，其染色体的增多或减少并不是随机的，比较常见的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y染色体的减少。②染色体数目成倍地增加，但通常不是完整的倍数，为高异倍性。如许多实体性肿瘤染色体数可在3~4倍数之间。③同一肿瘤所有细胞的染色体异常可以是相同的（单克隆起源），也可以是不同的（多克隆起源）。但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系（占主导数目的克隆）。二、肿瘤的染色体数目异常①肿瘤细胞多数为非整倍体，其染色体的在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体结构异常，包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。结构异常的染色体标记染色体特异性非特异性特异性标记染色体如：Ph染色体、14q+染色体三、肿瘤的染色体结构异常在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体结构异常，包括易位、医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤Ph染色体即费城1号染色体，1960年在美国费城首次发现，故命名为Ph染色体。它是存在于慢性粒细胞白血病(CML)患者血中有一个小于G组的染色体。经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr基因重新组合成bcr-abl融合基因。此融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性，从而导致CML的发生。大约95%的慢粒都是Ph阳性，因此可作为诊断依据。Ph染色体即费城1号染色体，1960年在美国费城首次发现，故t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（PhchromosomePhchromosome医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤14q+染色体在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体（14q+）。这是1条8号染色体长臂末端的一段（8q24）易位到14号染色体长臂末端（14q32），形成了8q-和14q+两个异常染色体。14q+染色体在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，从而使基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变。c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，置医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤

第二节癌基因——肿瘤发生的分子基础第二节癌基因肿瘤的发生在于平衡被打破肿瘤的发生在于平衡被打破癌基因（oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因病毒癌基因(v-onc)：存在于病毒基因组中、使靶细胞发生

恶性转化的基因。细胞癌基因（原癌基因）(c-onc;proto-oncogene）一、癌基因癌基因（oncogene)：能引起细胞恶性转化的基因病毒癌基癌基因如何发现的呢

?癌基因如何发现的呢?1910年，洛克菲勒研究院一个年轻的研究员Rous发现，鸡肉瘤细胞裂解物在通过除菌滤器以后，注射到正常鸡体内，可以引起肉瘤，首次提出鸡肉瘤可能是由病毒引起的。0.2m孔径细菌过不去但病毒可以通过从病毒癌基因到细胞原癌基因的研究历程：Rous发现Roussarcomavirus,1966年获诺贝尔奖1910年，洛克菲勒研究院一个年轻的研究员Rous发现，鸡肉1970年，Temin等发现致癌的RNA病毒中存在一种反转录酶，提出了原病毒假设。认为RNA病毒通过反向和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，形成癌基因。这与Crick提出的中心法则是相违背的让事实屈从于理论还是坚持基于实验的结果？VSTemin发现逆转录酶，1975年获诺贝尔奖TeminCrick1970年，Temin等发现致癌的RNA病毒中存在一种反转录修正中心法则DNA

RNA

ProteinTranscriptionTranslationReplicationReplicationRe-Transcription修正中心法则DNARNA1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关。此基因为第一个命名的病毒癌基因，V-Src。此后陆续发现与肿瘤发生密切相关的病毒癌基因：V-fms,V-mos,V-erbB,V-kit,V-ros,V-yes，V-fps,V-fes,V-abl,V-sis,V-ras,V-myc。1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力RSV中src基因从何而来？Bishop和Varmus用v-src探针作Southern杂交，发现正常鸡细胞中在感染RSV前，就已经拥有至少一个src基因，src基因本来就是一个正常的鸡细胞基因。这是第一个被确认的“细胞癌基因”。细胞癌基因是指宿主细胞基因组DNA序列中与病毒癌基因序列具有同源性的基因，它们能促进细胞的生长和增殖，是正常细胞生长所必需的。RSV中src基因从何而来？Bishop和Varmus用v-Bishop和Varmus因发现逆转录病毒癌基因的细胞学起源获1989年诺贝尔奖。一个RSV，三个诺贝尔奖！！！Bishop和Varmus因发现逆转录病毒癌基因的细胞学起源病毒癌基因与细胞癌基因的关系病毒感染宿主细胞后，将c-onc以mRNA的形式摄取至自身基因组中，并经某些突变，最终形成v-onc。病毒癌基因与细胞癌基因的关系二、细胞癌基因的分类与激活机制分类细胞癌基因按照其功能不同可以分为五大类：④转录因子①生长因子②生长因子受体③信号转导因子⑤细胞周期调控因子⑥细胞凋亡调控因子二、细胞癌基因的分类与激活机制分类细胞癌基因按照其功能不同可医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤原癌基因激活的机制④染色体断裂与重排①点突变②病毒诱导与启动子插入③基因扩增原癌基因激活的机制④染色体断裂与重排①点突变②病毒诱导与启动体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。膀胱癌细胞株由于原癌基因H-ras的12位密码子GGC变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征。点突变（pointmutation）体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤细胞癌基因附近插入一个强力的启动子（如反转录病毒基因组中的长末端重复序列），也可被激活。病毒诱导与启动子插入细胞癌基因附近插入一个强力的启动子（如反转录病毒基因组中的长基因扩增原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达,在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织的肿瘤细胞中,有时见到的双微体（DMs）和染色体上的均染区（HSRs）,就是原癌基因DNA片段扩增的表现。（geneamplification）基因扩增原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达,在肿瘤细胞双微体（DMs）：扩增的DNA脱离染色体，分散、成双的染

色质小体均质染色区（HSRs）：缺少正常深、浅染色区的染色体片段双微体（DMs）：扩增的DNA脱离染色体，分散、成双的染医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无（低）活性的原癌基因易位至启动子、增强子等附近，形成融合基因，产生异常的蛋白而使细胞转化。Burkitt淋巴瘤：8；14易位，c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，其活跃的功能活性使c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变。染色体断裂与重排由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，慢粒白血病：9；22易位，融合基因bcr-abl慢粒白血病：9；22易位，融合基因bcr-abl原癌基因激活的可能途径原癌基因激活的可能途径三、肿瘤抑制基因(recessiveoncogene)又称为抑癌基因或抗癌基因，它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。许多人类遗传型肿瘤综合征常常有肿瘤抑制基因的缺失或失活。第三节肿瘤抑制基因三、肿瘤抑制基因(recessiveoncogene)又称肿瘤抑制基因-P53P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编码393个氨基酸，其分子量为53KD。P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列结合。肿瘤抑制基因-P53P53基因定位于17p13.1，长20P53是基因组保卫者：一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周期G1期阻断、细胞凋亡、细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。P53是基因组保卫者：医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤Rb基因Rb基因是在研究Rb家系时发现的，是最早发现的肿瘤抑制基因。Rb基因定位于13q14.1，编码蛋白质（pRb）有928个氨基酸组成，其分子量为110KD。pRb是一种核磷酸蛋白质。pRb的主要作用是调节细胞周期，其调节细胞周期的能力与pRb磷酸化状态有关。Rb基因Rb基因是在研究Rb家系时发现的，是最早发现的肿瘤抑医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤特点细胞癌基因肿瘤抑制基因基因属性正常生长和增生必需增生负调控，分化必需遗传损伤点突变、基因融合、基因扩增点突变、正常等位基因丢失致癌方式显性突变，杂合子致癌隐性突变，纯合子或半合子致癌多见肿瘤白血病、淋巴瘤实体瘤细胞癌基因与肿瘤抑制基因的比较特点细胞癌基因肿瘤抑制基因基因属性正常生长和增生必需增生负调一、单克隆起源假说正常体细胞致癌因子前癌细胞促癌因素肿瘤细胞基因突变肿瘤的细胞遗传学结果证实所有的肿瘤几乎都是单克隆起源，也就是说患者的所有肿瘤细胞都起源于一个单一的前体细胞。第五节肿瘤发生的遗传学理论一、单克隆起源假说正常体细胞致癌因子前癌细胞促癌因素肿瘤细胞医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤证据①白血病和淋巴瘤的分子水平分析，表明所有肿瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排，暗示它们来源于单一起源的B细胞或T细胞。②在证明活性和失活的X染色体研究方面，对女性肿瘤的研究发现，某种肿瘤的所有癌细胞都有相同失活的X染色体，表明它们是单一细胞起源。③肿瘤细胞学研究中发现，肿瘤的所有细胞都具有相同的标记染色体，再次证明恶性细胞的单克隆起源。证据①白血病和淋巴瘤的分子水平分析，表明所有肿瘤细胞都有相二、Knudson的二次突变学说20世纪70年代，AlfredKnudson提出了肿瘤抑制基因模式，以解释遗传性视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）的发病机制。二、Knudson的二次突变学说20世纪70年代，Alfre视网膜母细胞瘤（RB）为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，70%患者2岁之前就诊，恶性程度高，可随血运转移，也能直接侵入颅内。致病基因Rb位于13q14。视网膜母细胞瘤（RB）为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，7图注：幼年发病，约85%的病例为1～5岁儿童。肿瘤长入玻璃体内，致瞳孔内出现黄白色光反射（“猫眼”）。眼底镜下可见玻璃体内有白色瘤块和大量白色浑浊点。有的肿物上有许多新鲜血管。图注：幼年发病，约85%的病例为1～5岁儿童。肿瘤长入玻璃体分为遗传型和散发型。遗传型，常双眼发病，发病早，常1岁左右发病；散发型，多为单眼发病，发病晚，2~3岁以后发病。遗传型非遗传型（散发型）

AD遗传散发家族史无双侧单侧(约90%）早发晚发

分为遗传型和散发型。遗传型是一同种肿瘤,为什么不同的个体发病年龄和病情严重程度不一致呢?是一同种肿瘤,为什么不同的个体发病年龄和医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤二次突变学说的主要论点（两次打击学说）遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下，双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形成肿瘤。（生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤）非遗传性肿瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，而在双侧视网膜同一细胞发生二次突变的可能性较小。（正常体细胞两次突变散发性肿瘤）二次突变学说的主要论点（两次打击学说）遗传性肿瘤病例中，第一正常细胞转化为恶性细胞需要一次以上的突变事件的发生正常人约有1014个细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.4×10-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28％细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。正常细胞转化为恶性细胞需要一次以上的突变事件的发生正常人约有三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说肿瘤的发生是多步骤的，涉及到多种相关基因包括原癌基因和抑癌基因的突变。三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说肿瘤的发生是多步骤的，涉及到多种正常结肠细胞APC,MCC细胞生长增强Ki-ras腺瘤Ⅰras突变腺瘤Ⅱ10q缺失DCC腺瘤Ⅲ17q缺失p53癌其中ras为癌基因，p53、APC和MCC为抑癌基因。正常结肠细胞APC,MCC细胞生长增强Ki-ras腺瘤Ⅰra医学遗传学课件第十三章-遗传与肿瘤遗传性恶性肿瘤综合征遗传性肿瘤是指有明显的遗传缺陷（有致病基因），按遗传规律发生的肿瘤，大多来源于神经组织或胚胎组织。同一肿瘤也有非遗传型的，即散发型。第四节遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤综合征遗传性肿瘤是指有明显的遗传缺陷（有致病遗传型不同于散发型的主要特征是:①家族性；②双侧性或多发性；③发病率高；④发病早；⑤与其他先天畸形相关联；⑥多伴有肿瘤抑制基因异常。遗传型不同于散发型的主要特征是:①家族性；②双侧性或多发性；视网膜母细胞瘤（RB）为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，70%患者2岁之前就诊，恶性程度高，可随血运转移，也能直接侵入颅内。致病基因Rb位于13q14。一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征视网膜母细胞瘤（RB）为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，7图注：幼年发病，约85%的病例为1～5岁儿童。肿瘤长入玻璃体内，致瞳孔内出现黄白色光反射（“猫眼”）。眼底镜下可见玻璃体内有白色瘤块和大量白色浑浊点。有的肿物上有许多新鲜血管。图注：幼年发病，约85%的病例为1～5岁儿童。肿瘤长入玻璃体分为遗传型和散发型，遗传型，常双眼发病，发病早，常1岁左右发病；散发型，多为单眼发病，发病晚，2~3岁以后发病。

遗传性非遗传性（散发型）

AD遗传散发家族史无双侧单侧(约90%）早发晚发

20～25%75～80%分为遗传型和散发型，遗传型，常双眼发病，发病早，常1岁左右发表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变，其基因定位于5q21。家族性结肠息肉(FPC)表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变，结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。结肠腺瘤性息肉基因（APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白。结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便二、常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征概念人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征多具有常染色体隐性遗传特性，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。Bloom综合征二、常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征概念人类一些以体细胞染色Bloom综合征①临床特征身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感性面部红斑和轻度颜面部畸形，且多在30岁前发