化药1类WVBLI复方粉针剂治疗耐药细菌感染疾病课件

上海新生源医药集团有限公司-丁虹化药1类WVBLI复方粉针剂治疗耐药细菌感染疾病上海新生源医药集团有限公司-丁虹化药1类WVBLI复方粉针剂项目背景——“即将到来的危机:耐药菌，无药可治”有机体感染抗性病人医院耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA菌血症，肺炎，手术感染,心内膜炎β-内酰胺，喹诺酮类药物,利福平,四环素,恶唑烷酮人口老龄化，免疫力低下肠球菌ENTEROCOCCI假单孢菌属菌血症,尿路感染,手术伤口感染β-内酰胺，万古霉素,喹诺酮类药物，氨基糖苷类Pseudomonasspp革兰氏阴性Gram-菌血症,肺炎,尿路感染,烧伤β-内酰胺，喹诺酮类药物,.氨基糖苷类，四环素社区肺炎链球菌S.pneumoniae脑膜炎,肺炎,关节炎,菌血症β-内酰胺，大环内酯类,喹诺酮类药物新兴病原体嗜麦芽菌Stenotrophomonasmalt.囊性纤维化,烧伤碳青霉烯类抗生素伯克霍尔德菌Burkholderiacepacia新的感染和重新出现的传染病感染正在越来越多成为对现有抗菌药物耐药抗菌药物管道正在枯竭美国传染病协会（IDSA）要求政府采取行动激励和简化审批

目前的治疗需求项目背景——“即将到来的危机:耐药菌，无药可治”有机体感项目背景市场大

中康CMH监测——2015年全身性抗细菌药物——2119亿元抗生素——1861亿元第一代β-内酰胺酶抑制剂——40-60亿元较低的投资风险

有可预测的临床前模型更短的开发时间监管激励措施可能

加快审批专利扩展补助资金e.g.重大新药创制科技重大专项2017年度定向择优课题——耐药菌防治药物品种及共性关键技术研发项目背景市场大中康CMH监WVBLI为一种具有自主知识产权的新型β-内酰胺酶抑制剂。目前市售的第一代β-内酰胺酶抑制剂主要有克拉维酸、舒巴坦、他挫巴坦，它们仅对部分A类β-内酰胺酶有抑制活性。阿维巴坦是2015年上市的新一代β-内酰胺酶抑制剂，对A类、C类β-内酰胺酶有抑制活性。实验证明WVBLI能有效抑制A类、B类、C类β-内酰胺酶，具有抑酶谱更广的优势。预计WVBLI上市后，有重大的社会意义，也可产生可观的经济效益。项目简介丝氨酸

酶bla金属酶blaA类C类D类B类Pc-aseESBLKPCChromPlasmidOXAsVIMIMP克拉维酸舒巴坦他唑巴坦ÖÖXXX±XXAvibactamÖÖÖÖÖ±XXWVBLIÖÖÖÖÖ±ÖXWVBLI为一种具有自主知识产权的新型β-内酰胺酶抑制剂。目β-内酰胺“环”被Bla酶打开杀菌功能失活Bla酶失活β-内酰胺β-内酰胺抑制剂杀菌功能恢复细菌死亡+耐药细菌细菌继续生长β-内酰胺“环”被Bla酶打开杀菌功能失活Bla酶失活β-内作用机理酶攻击β-内酰胺类抗生素（e.g.青霉素）

酰酶复合物β-内酰胺环打开（抗生素失活）H2O酶再生作用机理酶攻击β-内酰胺类抗生素酰酶复合物β-内酰胺环打开H青霉素与酶(TEM-1)的特异氨基酸序列结合β-内酰胺酶抑制剂模仿(硼陷阱)高效结合WVBLI具有类似β-内酰胺抗生素的结构。通过竞争抑制WVBLI绑定到β-内酰胺酶分子上从而使抗生素免于被酶破坏β-内酰胺酶抑制剂模仿(硼陷阱)高效结合WVBLI具有类客户研究背景项目持有人：伍世平博士华中科技大学生物医学博士乐清维舜医药科技有限公司董事长曾任葛兰素史克公司研发总监曾任诺华制药公司高级研究员兼项目负责人武汉市黄鹤英才获得者客户研究背景项目持有人：伍世平博士专利情况国际专利PCT申请中201610243093.X实审中专利情况国际专利PCT申请中201610243093.X实研究成果药学药效学药代动力学

安全性研究研究成果药学药效学药代动力学安全性研究成药性研究—药学研究完成了WVBLI小试工艺研究，成功地合成了高纯度目标产物，进行了核磁共振和质谱研究以及初步质量研究，结果显示所得产物为目标产物，质量符合申报要求。研究类别结果稳定性在温度25℃（3天）/50℃（1天）条件下，微生物试验结果没有发现明显降解。溶解度＞20mg/mlinPBS（高于克拉维酸＞10mg/mlinPBS）WVBLI理化性质汇总表成药性研究—药学研究完成了WVBLI小试工艺研究，成功地合成

成药性研究—药效学

——体外药效学数据研究类别结果单独对细菌细胞的活性MIC＞100μg/ml，无活性。细菌活性协同性及CFUlog10的减少功效增加抗生素活性，MIC减少8倍以上。log10CFU明显减少（＞1）抗各种中度和高度耐药菌WVBLI效果与最新Avibactam相当，远优于克拉维酸和他唑巴坦的活性：抑制耐头孢他啶的各种肠杆菌96%-100%（克拉维酸13%-77%），铜绿假单孢菌69%（克拉维酸8%）；抑制81%-100%的各种耐哌拉西林菌株；抑制100%的各种耐美罗培南肠杆菌；对各种耐β-内酰胺抗生素的病原细菌的有效率达90%-100%。细菌β-内酰胺酶活性（IC50μM）WVBLI：0.003（A），0.152（B），0.01（C）、0.25（D）克拉维酸：0.035（A），＞100（B），＞3000（C）、＞100（D）人丝氨酸蛋白酶活性IC50＞100μM（胰蛋白酶，弹性蛋白酶和chymo胰蛋白酶）DrugMatrixScreen（100μM）120种受体和酶除β-内酰胺酶，没有目标酶的抑制%＞50%；高选择性（目标酶）和高特异性（无脱靶）

成药性研究—药效学研究类别结果单独对细菌细胞的活性MIC＞

成药性研究—药效学

——体内药效学数据研究类别结果小鼠败血症感染模型1在小鼠败血症模型中证明有效，体内研究100%存活。WVBLI与最新Avibactam相当，远优于克拉维酸的对四种β-内酰胺酶的病原细菌的活性。测试药物在感染1小时后（10-30XLD50）subcut给药组合药物按固定比例2:1（CAZ:BLI）给药。ED50（mg/kg）为：单独CAZ，145-318；CAZ+WVBLI，3.1-16.1；CAZ+AVB，3.5-8.8；CAZ+CLV，7.43-49.9。小鼠败血症感染模型2细菌以10-30倍LD50接种动物，试验药物在感染0.5小时和3小时后给药，ED50（mg/kg）是以PIP为准，PIP：BLI固定剂量为8:1.共感染了3种菌株，1种对PIP敏感，2种耐PIP。ED50：单独PIP，393-1303；PIP+WVBLI，11-3；PIP+TAZO，20-294；剂量范围同为8:1的PIP：WVBLI不仅对PIP/TAZO敏感菌株有较好的疗效，而且对PIP/TAZO耐药菌株确认有显著疗效。中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型头孢他啶单独和WVBLI抑制剂组合在体内的时间杀菌功能比较。三个剂量头孢他啶（10,100和1000mg/kg）和单剂量的抑制剂（100mg/kg）进行了研究。所有药物作为单剂量皮下施用于粒细胞减少大腿感染小鼠感染的耐药菌是产超广谱ESBL的大肠杆菌233和2150。治疗在感染后2小时开始。结果：用药治疗2-8小时后，三个单独剂量的CAZ对两个耐药菌没有或仅有微弱的杀菌作用；而CAZ与BLI三个组合药则对受感染的小鼠有显著的保护作用，其杀菌作用依赖于药物浓度和时间。用药8小时后，平均每个大腿细菌数目减少了2-3个log10CFU。

成药性研究—药效学研究类别结果小鼠败血症感染模型1在小鼠败成药性研究—药代动力学研究类别结果体外ADME，PK/PD蛋白/血清结合（大鼠、狗、猴和人血清）：低或不明显；表观代谢易感性（人肝S9和人体肠道微粒体）：低体外中空纤维PK/PD模拟PK特性：类似于（匹配）典型的β-内酰胺抗生素临床前动物药代动力学PK/PD小鼠、狗和猴中PK曲线特性：类似于典型的β-内酰胺抗生素；与TAZO相比有较低的清除率，故在较低剂量时存在疗效；半衰期长的BLI，可与不同的抗生素搭配。成药性研究—药代动力学研究类别结果体外ADME，PK/PD蛋成药性研究—安全性研究研究类别结果动物耐受性及毒性实验CD-1雄性小鼠初步数据：NOAEL＞400mg/kg/d。人细胞生长毒性所有的BLIs的IC50＞66μg/ml（Hela、MRC5、3T3细胞），无毒性。药理，细胞遗传毒性（2AmesTests）标准测试WVBLI在所有的测试浓度下，未引起在TA98和TA100的鼠上海沙门氏菌菌株中的任何显著诱变或细胞毒作用。成药性研究—安全性研究研究类别结果动物耐受性及毒性实验CD-预计申报时间2019.12我们的产品能与市面上绝大多数β-内酰胺类抗生素联用，后期可以拓展不同联用抗生素（如青霉素、哌拉西林等）或不同的适应症（如尿路感染、肺炎等）后续计划WVBLI药学研究部分原料药中试研究制剂中试研究药理毒理药效学研究药代动力学研究安全性评价预计申报时间2019.12后续计划WVBLI药学研究部产品亮点深厚的研究基础：药效学：对于细菌的丝氨酸β-内酰胺酶活性的半数抑制浓度IC50小于10nM,

使伙伴抗生素对耐药细菌的最小抑制浓度（MIC）减少8倍以上。药代学：PK特征与典型的β-内酰胺相似。同类产品：美国TMC公司Vaborbactam在美国已经成功完成临床III期试验。值得肯定的研究价值：WVBLI是新一代BLI药物，对当今世界上发现的绝大多数β-内酰胺酶（抑制A/B/C和部分D类bla）都具有显著的抑制作用。其结