代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的概要课件

代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的

疗效和安全性研究王宇明教授第三军医大学西南医院SFDA临床研究批号：2003L02707

研究时间：2003年8月~2004年10月

1代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的

疗效和安全性研究王宇明教研究参加单位

组长单位王宇明教授第三军医大学西南医院

参加单位张大志主任重庆医科大学附属第二医院雷秉钧教授四川大学华西医院陆志檬教授上海第二医科大学附属瑞金医院尹有宽教授复旦大学附属华山医院俞云松教授浙江大学医学院附属第一医院统计分析苏炳华教授上海第二医科大学生物统计教研室2研究参加单位组长单位2研究设计目的评价代丁治疗服用拉米夫定后抗药或出现YMDD变异的HBeAg阳性CHB的疗效和安全性设计多中心，1:1随机，拉米夫定对照，双盲双模拟研究时间：48周中心实验室检测（第三军医大学西南医院）：检测项目：定量HBVDNA检测时间点：基线、24周、48周检测方法：PCR3研究设计目的3研究程序签署知情同意书后进行筛选检查符合入组条件的受试者在两周内进行随机停用原来服用的拉米夫定，随机分配到代丁组（10mg）或拉米夫定组用药后第4、8、16、24、36、48周随访每次随访检查：生命体征、血常规、ALT、血生化、HBeAg、HBeAb治疗前、治疗后24周和治疗后48周时保留血清全部患者结束48周时，送血清至中心实验室检测HBVDNA定量4研究程序签署知情同意书后进行筛选检查4入选标准年龄≥18岁,≤65岁筛选前连续应用拉米夫定≥6个月HBsAg阳性，HBeAg阳性，同时HBsAb阴性HBVDNA≥105拷贝/ml血清ALT＞ULN但≤10×ULN明确的YMDD变异,或在拉米夫定治疗期间曾出现过log10（HBVDNA）下降后又升高2log10拷贝/ml以上育龄妇女尿或血妊娠实验阴性5入选标准年龄≥18岁,≤65岁5排除标准孕妇或哺乳期女性在6个月内接受过干扰素治疗、免疫调节治疗、细胞毒治疗、或在研究期间预期可能需要进行这些治疗筛选时抗-HAV-IgM、HCVRNA或抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV或抗-HIV阳性筛选时肌酐值>正常上限的1.5倍疑有肝癌或甲胎蛋白值>100ng/ml有食管静脉曲张出血史、腹水或其它肝失代偿证据(ChildsB-C)进入试验前的一年内酗酒或吸毒有肝炎以外其他任何严重疾病，研究者认为可能影响受试者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤筛选前3个月接受过其他研究药物对核苷或核苷类似物过敏不能或不愿提供知情同意或不能遵守试验要求者6排除标准孕妇或哺乳期女性6各中心完成病例数代丁组10mg拉米夫定组100mg合计中心总例数PPITT安全性PPITT安全性PPITT安全性西南医院40172020202020374040重庆二院29151515141414292929华西一院30141515151515293030瑞金医院52*242626222525465151华山医院27131313141414272727浙大一院32151616161616313232合计21098105105101104

1041992092097各中心完成病例数代丁组拉米夫定组100mg合计中心总例两组基线肝病情况（ITT人群）

代丁拉米夫定P值

(N=105)(N=104)

肝硬化6(5.7%)3(2.9%)P>0.05#ALT(GPT)112.0±90.60116.3±92.3P>0.05@Log10(HBVDNA)——中心实验室7.30±1.207.28±1.21P>0.05@@:ANOVA(F-test)#:ChiSquareTest

8两组基线肝病情况（ITT人群）代丁拉米夫定P值疗效评价参数病毒学应答：log10（HBVDNA)下降log10（HBVDNA）下降≥2，

或HBVDNA≤104拷贝/ml的患者比例生化学应答：ALT复常血清学应答：HBeAg阴转和血清学转换9疗效评价参数病毒学应答：9治疗后log10（HBVDNA）较基线变化值代丁10mg,n=105拉米夫定100mg,n=104P<0.001P<0.001Log10(HBVDNA)10治疗后log10（HBVDNA）较基线变化值代丁10mg治疗24周和48周时病毒应答率N=105N=105N=104N=104治疗24周治疗48周代丁代丁拉米夫定拉米夫定病毒应答率：log10（HBVDNA）下降≥2，或HBVDNA≤104拷贝/ml的患者比例

P<0.001P<0.00111治疗24周和48周时病毒应答率N=105N=105N=104治疗24周和48周时血清ALT复常率治疗24周代丁代丁拉米夫定拉米夫定P<0.01P<0.001治疗48周N=105N=105N=104N=10412治疗24周和48周时血清ALT复常率治疗24周代丁代丁拉米治疗24周和48周时血清学应答率

代丁 拉米夫定 疗效参数 治疗时间 （n=105）（n=104）P值 例数（%）例数（%）HBeAg阴转 24周 14(13.3%) 18(17.3%)

P>0.05

48周 29(27.6%) 33(31.7%)P>0.05HBeAg血清转换 24周 5(4.8%) 11(10.6%)P>0.05 48周 15(14.3%) 20(19.2%)P>0.05两治疗组在24周和48周时HBeAg阴转率和血清转换率无显著性差异13治疗24周和48周时血清学应答率

代丁 拉米夫治疗前YMDD变异检测情况

代丁拉米夫定

(N=30)(N=28)阴性1(3.3%)0(0.0%)阳性29(96.7%)28(100%)P值>0.05(卡方检验）14治疗前YMDD变异检测情况代丁拉米夫定(N=30)YMDD阳性患者中治疗48周时的疗效Log10（HBVDNA）下降病毒应答率N=28N=29P<0.001P<0.001N=29N=29N=28N=28P<0.01ALT复常率代丁拉米夫定15YMDD阳性患者中治疗48周时的疗效Log10（HBVDN安全性结果16安全性结果16不良事件

发生率 代丁（例数） 拉米夫定（例数） (N=105) (N=104) >5% － 乏力（6） >4% － 肝区不适（5） >3% － － >2% － ALT升高（3） >1% 肝区不适， 下肢酸痛，感冒，

腹泻（各2例） 恶心，纳差（各2例）17不良事件 发生率 代丁（例数） 拉米夫定（例数）17对肾功能的影响

治疗48周时与基线时的变化

代丁 拉米夫定 (N=105) (N=104)BUN -0.51±1.45-0.46±4.21

(mmol/L)

肌酐 0.37±16.792.12±28.07

(mg/dl)

组间比较P值>0.05(ANOVA检验）18对肾功能的影响 治疗48周时与基线时的变总结该研究表明:代丁使log10（HBVDNA）降低的幅度显著高于拉米夫定组代丁组的病毒应答率显著优于拉米夫定代丁组的ALT复常率显著高于拉米夫定组代丁组和拉米夫定组的HBeAg阴转率和血清转换率无统计学差异不良事件发生率两组相当代丁对肾功能无损害19总结该研究表明:19结论代丁10mg/天对拉米夫定抗药性慢性乙型肝炎有显著疗效代丁的耐受性好，用药安全20结论代丁10mg/天对拉米夫定抗药性慢性乙型肝炎有显著疗效2谢谢！21谢谢！21代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的

疗效和安全性研究王宇明教授第三军医大学西南医院SFDA临床研究批号：2003L02707

研究时间：2003年8月~2004年10月

22代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的

疗效和安全性研究王宇明教研究参加单位

组长单位王宇明教授第三军医大学西南医院

参加单位张大志主任重庆医科大学附属第二医院雷秉钧教授四川大学华西医院陆志檬教授上海第二医科大学附属瑞金医院尹有宽教授复旦大学附属华山医院俞云松教授浙江大学医学院附属第一医院统计分析苏炳华教授上海第二医科大学生物统计教研室23研究参加单位组长单位2研究设计目的评价代丁治疗服用拉米夫定后抗药或出现YMDD变异的HBeAg阳性CHB的疗效和安全性设计多中心，1:1随机，拉米夫定对照，双盲双模拟研究时间：48周中心实验室检测（第三军医大学西南医院）：检测项目：定量HBVDNA检测时间点：基线、24周、48周检测方法：PCR24研究设计目的3研究程序签署知情同意书后进行筛选检查符合入组条件的受试者在两周内进行随机停用原来服用的拉米夫定，随机分配到代丁组（10mg）或拉米夫定组用药后第4、8、16、24、36、48周随访每次随访检查：生命体征、血常规、ALT、血生化、HBeAg、HBeAb治疗前、治疗后24周和治疗后48周时保留血清全部患者结束48周时，送血清至中心实验室检测HBVDNA定量25研究程序签署知情同意书后进行筛选检查4入选标准年龄≥18岁,≤65岁筛选前连续应用拉米夫定≥6个月HBsAg阳性，HBeAg阳性，同时HBsAb阴性HBVDNA≥105拷贝/ml血清ALT＞ULN但≤10×ULN明确的YMDD变异,或在拉米夫定治疗期间曾出现过log10（HBVDNA）下降后又升高2log10拷贝/ml以上育龄妇女尿或血妊娠实验阴性26入选标准年龄≥18岁,≤65岁5排除标准孕妇或哺乳期女性在6个月内接受过干扰素治疗、免疫调节治疗、细胞毒治疗、或在研究期间预期可能需要进行这些治疗筛选时抗-HAV-IgM、HCVRNA或抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV或抗-HIV阳性筛选时肌酐值>正常上限的1.5倍疑有肝癌或甲胎蛋白值>100ng/ml有食管静脉曲张出血史、腹水或其它肝失代偿证据(ChildsB-C)进入试验前的一年内酗酒或吸毒有肝炎以外其他任何严重疾病，研究者认为可能影响受试者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤筛选前3个月接受过其他研究药物对核苷或核苷类似物过敏不能或不愿提供知情同意或不能遵守试验要求者27排除标准孕妇或哺乳期女性6各中心完成病例数代丁组10mg拉米夫定组100mg合计中心总例数PPITT安全性PPITT安全性PPITT安全性西南医院40172020202020374040重庆二院29151515141414292929华西一院30141515151515293030瑞金医院52*242626222525465151华山医院27131313141414272727浙大一院32151616161616313232合计21098105105101104

10419920920928各中心完成病例数代丁组拉米夫定组100mg合计中心总例两组基线肝病情况（ITT人群）

代丁拉米夫定P值

(N=105)(N=104)

肝硬化6(5.7%)3(2.9%)P>0.05#ALT(GPT)112.0±90.60116.3±92.3P>0.05@Log10(HBVDNA)——中心实验室7.30±1.207.28±1.21P>0.05@@:ANOVA(F-test)#:ChiSquareTest

29两组基线肝病情况（ITT人群）代丁拉米夫定P值疗效评价参数病毒学应答：log10（HBVDNA)下降log10（HBVDNA）下降≥2，

或HBVDNA≤104拷贝/ml的患者比例生化学应答：ALT复常血清学应答：HBeAg阴转和血清学转换30疗效评价参数病毒学应答：9治疗后log10（HBVDNA）较基线变化值代丁10mg,n=105拉米夫定100mg,n=104P<0.001P<0.001Log10(HBVDNA)31治疗后log10（HBVDNA）较基线变化值代丁10mg治疗24周和48周时病毒应答率N=105N=105N=104N=104治疗24周治疗48周代丁代丁拉米夫定拉米夫定病毒应答率：log10（HBVDNA）下降≥2，或HBVDNA≤104拷贝/ml的患者比例

P<0.001P<0.00132治疗24周和48周时病毒应答率N=105N=105N=104治疗24周和48周时血清ALT复常率治疗24周代丁代丁拉米夫定拉米夫定P<0.01P<0.001治疗48周N=105N=105N=104N=10433治疗24周和48周时血清ALT复常率治疗24周代丁代丁拉米治疗24周和48周时血清学应答率

代丁 拉米夫定 疗效参数 治疗时间 （n=105）（n=104）P值 例数（%）例数（%）HBeAg阴转 24周 14(13.3%) 18(17.3%)

P>0.05

48周 29(27.6%) 33(31.7%)P>0.05HBeAg血清转换 24周 5(4.8%) 11(10.6%)P>0.05 48周 15(14.3%) 20(19.2%)P>0.05两治疗组在24周和48周时HBeAg阴转率和血清转换率无显著性差异34治疗24周和48周时血清学应答率

代丁 拉米夫治疗前YMDD变异检测情况

代丁拉米夫定

(N=30)(N=28)阴性1(3.3%)0(0.0%)阳性29(96.7%)28(100%)P值>0.05(卡方检验）35治疗前YMDD变异检测情况代丁拉米夫定(N=30)YMDD阳性患者中治疗48周时的疗效Log10（HBVDNA）下降病毒应答率N=28N=29P<0.001P<0.001N=29N=29N=28N=28P<0.01