SAHA临床研究者手册

争论者手册序言Merck公司开发的第一个用于治疗持续、恶化或在(CTCL)202310FDAZolinza®。SAHA〔HDACinhibitor结合组蛋白去乙酰酶(HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6)以促使乙酰化组蛋白增精准的抗肿瘤机制目前尚未完全明白。〔试行〕的有关规定属化学药品第3.1类。本手册介绍了SAHA相关理化性质、动物药理毒理药代及人临床试验相关资料，同时供给了药物使用信息和留意事项以供临床争论者参考。SAHA(Zolinza®)争论简述N-羟基-N’-苯基-C14H20N2O3，分子量264.32。构造式见以以以以下图：OHON OHNHOSAHA为白色到灰白色粉末，极微溶于水(0.1mg/ml)，微溶于乙醇、异丙醇0.1NNaOH、0.1NHCl、0.1N磷酸钠盐缓冲盐溶液(pH7)，易溶(DMSO(ProductMonographPr™SAHA161.7163.9℃，pH6.6，测得pKa=9.2，正辛醇和水中安排系数为9.6。表观安排系1.6×10-5cm/sec1.9×10-7cm/secSAHA为中等渗透性药物。SAHA因无手性中心而无光学活性(FULLPRESCRIBINGINFORMATION)。100mg15-30°C条件下。临床前争论药理学争论2.55μMSAHA3CTCLMJ、Hut78HH的凋亡诱导率分9%24%、40%56%、61%75%。人结肠癌、前列腺癌、乳腺癌裸鼠模型中可见SAHA优越的抑瘤效果，如雌性大鼠接种HCT116细胞模型中髂50mg/kg，71459%77%，8小时输注HCT116SAHA57%；裸鼠人前列腺癌细胞CWR22模型中，动物每天腹腔给于100mg/kg78%、97%97%，25mg/kg和2053MDA231SAHA25mg/kg/day2334%。20，50150mg/kg，150mg/kg剂量下对神经系统无影响；体100μM300μMSAHA，阶越电压和斜坡电压两种条HERG8%7%，证明300μMSAHA对HERGSAHA150mg/kg，未见高剂量组呼吸功能特别。毒理学争论急性毒性试验25倍)未见死亡；大SAHA10mg/kg72mg/kg连续输注120小时状况下致死。屡次给药毒性试验2650mg/kg/day150mg/kg/day剂量下可见显著、剂量依靠特点的摄食量削减及体重增长减缓。各剂量组均有消灭白细胞(主要为淋巴细胞)削减、球蛋白水平下降及网织红细胞数上升状况。可见药物引起胸腺质化4周恢复期后局部或完全复原。生殖毒性试验生育力与早期胚胎发育毒性试验中雌性大鼠未见死亡及药物引起的相关体时间、交配指数、生殖力指数、生育指数特别，各剂量组均可见妊娠雌鼠黄体数上升，50，150mg/kg/day 两组可见着床前丧失百分比显著增高，150mg/kg/day组妊娠雌鼠平均活胎数目显著下降基于黄体数增加结果确定对雌性大鼠生殖行为无毒性作用剂量低于15mg/kg/day，基于药物引起着床数和成活数下降结果，确定无胚胎毒性作用剂量为15mg/kg/day，雌性大鼠生育力无毒性≥150mg/kg/dy150mg/kg/day组有四只死亡，体征变化包括皮毛粗糙、眼/鼻分泌物、粪便特别、行动缓慢、皮肤充盈度下降、可见粘液性排出物、呼吸音特别和/或对触摸过度敏感，未见胸腹、附睾特别，其150mg/kg/day组可见体重增长减指数、生育指数、着床数、活胎/妊娠雌鼠、着床前丧失、着床后丧失、附睾精150mg/kg/day50mg/kg/day。综上所述，口SAHA150mg/kg/day对雌性、雄性大鼠交配和生育力气无影响。胚胎-胎仔发育毒性试验中未见大鼠死亡，未见生理体征、摄食量、胚胎/胎/50mg/kg/day剂量组可见活胎体重增加明显减缓，胎仔骨骼特别发生率上升(骨骼畸形不受影响)50mg/kg/day定最大无毒性反响剂量为15mg/kg/day；家兔胚胎-胎仔发育毒性试验中未见药物引起的动物死亡，未见生理体征、体重、摄食量、胎盘形态学、胚胎/胎仔存活率、性别比例及胎仔头部发育特别，150mg/kg/day剂量组活胎体重增加减缓，150mg/kg/day剂量组各有一只消灭脑膜脑膨出和全身水肿现象，内脏畸样子况150mg/kg/day)，胆囊畸形(n=520mg/kg/dayn=950mg/kg/dayn=8，150mg/kg/day)，高剂量组内脏特别发生率高于比照组，150mg/kg/day剂量组可13根肋骨短小和掌骨不完全骨化发生率上升，因低剂量组也消灭胆囊畸形这一发育毒性表征，本试验未能确定无毒性反响剂量。致突变试验WP2uvrA5WP2uvrASAHA在含或药物代谢动力学争论药物代谢动力学动物试验129.554.7ml/min/k0.6L/kg12分钟，生物利用率低，分11%1.8%，鼠、犬肝微粒在S9代大鼠或犬单剂量静脉或口服赐予[14C]SAHA，96小时(67.5%-90.5%)。在5%，在犬尿液中则未见原型药物。药物在人体内的药代动力学及药效动力学资料通过测定SAHA[血清白蛋白(HSA酸性糖蛋白(AAG)](60.6%)，AAG为非特异性结合蛋白。已有临床资料药物代谢动力学SAHA最大200mg/次，每日两次。在此根底上(Day1)SAHA2小时。一周后43SAHA，每天一次或两次至第30天，只有第9天在非SAHA分布容积(VZ)150±51L，大于全身总水量(VZ/F)534±346L。(体外蛋白结合71%和16%；测2.0，不受药物浓度影响)。SAHA具高去除率特分别为AUCinfCmax值随剂量增加呈比例上升，但同剂量下屡次给药二者变化较小。SAHA(200和42.5±16%。有效性安全性SAHA(Zolinza®)的有效性安全性证据是针对两项Ⅱ期临床争论获得的(ProductMonographPrZOLINZASAHAcapsules100mg)。两次试验中107例岁)86400mg/day。结果显示平8例(9.3%)超过1年。SAHA(69%)，腹泻(52%),疲乏(52%)，蛋白尿(51%)，恶心(41%),味觉障碍(28%),血小板削减(26%)，(20%)等。34级药物不良大事包括疲乏(52%)和肺动脉栓塞(5%)。血液试验室特别包括血小板削减症(26%)(14%)。化学试验室特别包括肌酐增加(16%)，血清葡萄糖上升(69%)(51%)(BhupinderS.Mannetal,2023)86400mg患者中血管神经性水肿、虚弱、胸痛、死亡、深部静脉血栓形成、缺血性中风、嗜睡、肺栓塞和皮肤病损；血清肌酸酐上升、食欲减退、低血钾症、白细胞削减、恶心、嗜中性白细胞削减、血小板削减和呕吐。患者在服药期间每天服2L86400mg患者和一名每天服用350mg患者进展了血液检查，69.0%血清葡萄糖上升(60/87)35例；4.7%觉察高血糖(4/86)；47.1%发生血清大增加。最常见的与药物相关不良反响主要有胃肠道病症(如腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、体重减轻和便秘等)、全身病症(如疲乏、寒战等)、血液学特别(如血小板削减、贫血)和味觉特别(如味觉障碍、口干)。最常见严峻的与药4.7%(4/86)2.3%(2/86)包括血小板削减、不明缘由死亡、缺血性中风、深部静脉血栓形成、胃肠出血、链球菌菌血症、脱水和晕厥。监测凝血酶原时间。药品使用信息(Zolinza®)临床建议剂量为口服每次400mg，每天一次。因食物〔尤