PKPD在合理使用抗生素中的意义课件

PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松怎么办？！怎么办？！

青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类

PKPD在合理使用抗生素中的意义课件RespiratoryAgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinoloneGenerationsAdaptedfromAnderssonMI,MacGowanAP.JAntimicrobChemother.2003;51(supplS1):1-11.*WithdrawnfrommarketGram-negativeSystemicsBroad-spectrumSystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixicAcidCinoxacinNorfloxacinUrinaryAgentsRespiratoryAgentsMoxifloxacinPKPD在合理使用抗生素中的意义课件其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。利奈唑胺其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等AmphotericinB(1958)GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药物AmphotericinB(1958)Griseoful

革兰阳性菌革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦ChristainGram(1884)革兰阳性菌区分酵母样或霉样两大类菌区分酵母样或霉样两大类菌PKPD在合理使用抗生素中的意义课件金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus

(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]Superbugs[2002]金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中病原菌耐药率氨基糖苷类抗生素890％1％第三代头孢菌素310％19％氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中来自W.H.O的警告

由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。

在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）来自W.H.O的警告由于耐药菌株的不断增加抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸时间浓度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V

时间浓度V评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性

血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示， %time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 %time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfecT>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MICPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：

T>MIC明显缩短PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mLMIC对抗生素PD的影响MIC升高：浓度依赖性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明显降低MIC对抗生素PD的影响MIC升高：图6静脉给予美平或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml图6静脉给予美平或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线住友制药内部资料美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线住友制药美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Ti美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部资料美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90(mg/L)TimeaboveMIC（h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）81.5h18.8%鲍曼不动（88）42.4h29.6%美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）82.4h19.8%鲍曼不动（88）43.3h27.6%美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Ti美平对细菌MIC=4mg/L时的%T>MIC给药方案TimeaboveMIC（h）Time>MIC(%)0.5gq6h,iv60min2.4h39.8%1.0gq8h,iv60min3.3h41.5%1g,q8h,iv2h3.9h48.3%2g,q12,iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测美平对细菌MIC=4mg/L时的%T>MIC给药方案Time对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案给药方案TimeaboveMIC(h)%T>MIC2g,q8h,iv1h3.341.5%美平2g,q8h,iv1h药时曲线对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美如何将PK/PD应用于临床??252-patswithCAISerumCr<2.0mg/dLLevofloxacin:500mgAUCPK/PD－病人的个体差异PrestonSL.JAMA,1998,279:125-129如何将PK/PD应用于临床??252-patswithC如何将PK/PD应用于临床??细菌对抗菌药物的MIC分布MEPMMICdistributionagainstE.coli如何将PK/PD应用于临床??细菌对抗菌药物的MIC分布ME碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐药Mutantpervertion比较10000例，美平0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC30%增殖抑制SimulatetheclinicaltrialdataPK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainstE.coliMPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:ByeachdosageSimulatetheclinicaltrialdaVd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5％(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003Dose500mg・1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr

CrystalBall2000Vd（Volumeofdistribution）%T>M蒙特卡洛模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件获得%T＞MIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效蒙特卡洛模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集MEPM:P.aeruginosa500mgq12hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.AntibMEPM

:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.AntibMEPM:P.aeruginosa1000mgq12hvs500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.AntibMEPM:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.Antibi%T＞MIC的最大化增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物%T＞MIC的最大化增加每次给药量选择充足的用量：安全性高增加剂量可增加%T＞MIC效果费用比---不是首先推荐的方法

β-内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加A.增加给药剂量增加剂量可增加%T＞MICA.增加给药剂量A,增加每次给药量通过增加每次给药量可增加%T＞MIC效果费用比上---不是首先推荐的方法。β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。

A,增加每次给药量通过增加每次给药量可增加%T＞MICB,增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。B,增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较M美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时两种给药方法的%T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时两种给药方法的%美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.细菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大肠杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟肠杆菌1001001001009571粘质沙雷菌999999999757鲍氏不动杆菌838979883160铜绿假单胞菌939287874727MEPM=美平；IPM=亚胺培南美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为3结果表明，TA30%、50%，美平和亚胺培南对所有的细菌都同等，但TA100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使%T＞MIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择TA100%更高的美平？。

美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

结果表明，TA30%、50%，美平和亚胺培南对所有的细菌都DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延长点滴时间或持续给药DrusanoGL.ClinInfectDis,美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度

100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度100.0M美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%T>MIC达到概率%（TA%）达到T>MIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.经许可使用]美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时获得美平%T＞MIC达到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。获得美平%T＞MIC达到40%的TA%

1g,q8h,D.改变给药方法---克服细菌耐药的限制Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance,a3-hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg/mlforalmost60%ofan8-hinterval.美罗培南对VAP—3hiv的药效学JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,点滴3h

57.89%24.26%,D.改变给药方法---克服细菌耐药的限制Forthetr美平3小时点滴给药有效的临床病例

2g,q8h,3h点滴%T>MICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.美平3小时点滴给药有效的临床病例2g,q8h,3h点滴给药方案改变－药效学PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulationLomaestroBM,etal.AAC2005,49:461～463给PharmacodynamicEvaluationof对美平的MIC为8μg/mL及16μg/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比延长点滴时间对美平的MIC为8μg/mL及16μg/mL的中介和耐药株也OPTAMA

TheOptimizingPharmacodynamicTargetAttainmentusingtheMYSTIC北美、南美、北欧、南欧和东欧根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌MIC分布来自2002年MYSTIC（MeropenemYearlySusceptibilityTestInformationCollection)Kuti,JL.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.OPTAMA

TheOptimizingPharmaco抗菌药对各种细菌达到40%T>MIC的概率（TA%）Kuti,JL.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.抗菌药TA（%）大肠杆菌肺炎克雷白氏杆菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌美平1gq8h1001008891亚胺培南1gq8h100999289敏感性数据引自MYSTIC2002抗菌药对各种细菌达到40%T>MIC的概率（TA%）Ku对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到40%T>MIC的概率（TA%）Kuti,J.L.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.抗菌药与给药方法敏感性率(临界点)TA(Targetattainment)%美平1gq8h92(4µg/mL)91亚胺培南0.5gq6h87(4µg/mL)88敏感性数据引自MYSTIC2002对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到40%T>MIC的概率（T对院内肺炎致病菌的达到各%T>MIC的概率（TA%）%T>MIC2030405060708090100抗菌药各%T>MIC的TA%美平1gq8h98.297.997.897.396.193.890.785.678.2亚胺培南1gq8h99.898.798.497.695.490.483.275.567.3对院内肺炎致病菌的达到各%T>MIC的概率（TA%）%T碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性研究北美几家医院中的NP的所有致病菌抗菌药PD:%T＞MIC 碳青霉烯药为40% 头孢菌素药为60~70% 青霉素药为50%AUC/MIC 新喹诺酮类＞125TA%美罗培南1gq8h或亚胺培南1gq8hTA%为98%头孢他啶1gq8h2gq8h的TA%为49~57%和63~78%头孢吡肟1gq12h2gq12h的TA%为70~91%哌拉西林/三唑巴坦4.5gq8h的TA%为92%院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的TA%，有望得到更高的有效性碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性研究北美几家医院中的NPMIC50MIC900.0320.12MIC50MIC900.125 1肠杆菌科MIC50MIC90肠杆菌科某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。

送血培养，给头孢曲松2.0BID给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。

诊断：败血症化脓性脑膜炎

血培养：大肠埃希菌（ESBL＋）治疗用何种抗菌药物？？某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。药代动力学的特点保证其每天用药一次100906040201086421.610.80.60.40.200481224时间(小时)MIC90金黄色葡萄球菌MIC90表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(mg/ml)3mg/kgIV6mg/kgIV3mg/kgIMN=6健康者VerbistL,TjandramagaB,etal.AntimicrobAgentsChemother1984;26(6):881-886.药代动力学的特点保证其每天用药一次1009060402010每次注射量:6mg/kg（400mg)前3剂*每12小时用药1次,以后每24小时用药1次*

包括金葡菌心内膜炎等

**必要时可在下一次用药前测定血药浓度

D1 D2 D3 D4 D5...T0T12T24T48T72T966mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg测定**IV负荷剂量*IV或

IM治疗成年人:简单灵活的给药方案

可使血清谷浓度10mg/L他格适®现行产品说明书每次注射量:6mg/kg（400mg)*包括金葡菌心

肾功能损害情况下的剂量调整剂量调整从治疗的第4天开始对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10mg/L肌酐清除率 剂量调整40-60ml/min

正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次<40ml/min或血液透析患者正常剂量的1/3，q24h或正常剂量每三天一次替考拉宁他格适®现行产品说明书肾功能损害情况下的剂量调整剂量调整从治疗的第4天开始肌酐清小结细菌的耐药性日益严重MIC+PK/PD有助于改善疗效/降低耐药时间依赖性抗菌药物T>MIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制小结细菌的耐药性日益严重浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间浓度依赖性抗菌药物喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数： AUC/MIC（AUIC）125或 Peak/MIC10-12.5 Cmax/MIC浓度依赖性抗菌药物喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿AUC/MIC环丙750mg左氧500mg加替400mg莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400GrantE.,NicolauDP,AntibioticforClinicians1999;3(Suppl1):21-28肺炎链球菌AUC/MICAUC/MIC环丙750mg左氧50MPC-防细菌变异浓度

MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438MPC-防细菌变异浓度 MPC（MutantPrevent防突变浓度

(MPC)MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.防突变浓度(MPC)MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药突变选择窗口(MSW)敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度突变选择窗口(MSW)敏感菌株被抑制服药后时间MICMPC10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损

免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株在自身免疫感染被清除X感染被清除MPC耐药突莫西沙星400mg血清浓度与MPC的关系

（对于肺炎链球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/L

MPC90=2mg/L时间（h）血清浓度（mg/L）莫西沙星400mg血清浓度与MPC的关系

（对于肺炎链球谢谢谢谢此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！

感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！

感谢您的支持，我们努力PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松怎么办？！怎么办？！

青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类

PKPD在合理使用抗生素中的意义课件RespiratoryAgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinoloneGenerationsAdaptedfromAnderssonMI,MacGowanAP.JAntimicrobChemother.2003;51(supplS1):1-11.*WithdrawnfrommarketGram-negativeSystemicsBroad-spectrumSystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixicAcidCinoxacinNorfloxacinUrinaryAgentsRespiratoryAgentsMoxifloxacinPKPD在合理使用抗生素中的意义课件其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。利奈唑胺其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等AmphotericinB(1958)GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药物AmphotericinB(1958)Griseoful

革兰阳性菌革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦ChristainGram(1884)革兰阳性菌区分酵母样或霉样两大类菌区分酵母样或霉样两大类菌PKPD在合理使用抗生素中的意义课件金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus

(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]Superbugs[2002]金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中病原菌耐药率氨基糖苷类抗生素890％1％第三代头孢菌素310％19％氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中来自W.H.O的警告

由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。

在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）来自W.H.O的警告由于耐药菌株的不断增加抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸时间浓度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V

时间浓度V评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangeMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性

血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示， %time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 %time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfecT>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MICPK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：

T>MIC明显缩短PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mLMIC对抗生素PD的影响MIC升高：浓度依赖性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明显降低MIC对抗生素PD的影响MIC升高：图6静脉给予美平或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml图6静脉给予美平或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线住友制药内部资料美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线住友制药美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Ti美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部资料美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Time>MIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90(mg/L)TimeaboveMIC（h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）81.5h18.8%鲍曼不动（88）42.4h29.6%美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的Time>MIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)铜绿假单胞菌（123）82.4h19.8%鲍曼不动（88）43.3h27.6%美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的Ti美平对细菌MIC=4mg/L时的%T>MIC给药方案TimeaboveMIC（h）Time>MIC(%)0.5gq6h,iv60min2.4h39.8%1.0gq8h,iv60min3.3h41.5%1g,q8h,iv2h3.9h48.3%2g,q12,iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测美平对细菌MIC=4mg/L时的%T>MIC给药方案Time对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案给药方案TimeaboveMIC(h)%T>MIC2g,q8h,iv1h3.341.5%美平2g,q8h,iv1h药时曲线对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美如何将PK/PD应用于临床??252-patswithCAISerumCr<2.0mg/dLLevofloxacin:500mgAUCPK/PD－病人的个体差异PrestonSL.JAMA,1998,279:125-129如何将PK/PD应用于临床??252-patswithC如何将PK/PD应用于临床??细菌对抗菌药物的MIC分布MEPMMICdistributionagainstE.coli如何将PK/PD应用于临床??细菌对抗菌药物的MIC分布ME碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐药Mutantpervertion比较10000例，美平0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC30%增殖抑制SimulatetheclinicaltrialdataPK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainstE.coliMPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:ByeachdosageSimulatetheclinicaltrialdaVd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5％(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003Dose500mg・1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr

CrystalBall2000Vd（Volumeofdistribution）%T>M蒙特卡洛模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件获得%T＞MIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效蒙特卡洛模型根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集MEPM:P.aeruginosa500mgq12hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.AntibMEPM

:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.AntibMEPM:P.aeruginosa1000mgq12hvs500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.AntibMEPM:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosaJpn.J.Antibi%T＞MIC的最大化增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物%T＞MIC的最大化增加每次给药量选择充足的用量：安全性高增加剂量可增加%T＞MIC效果费用比