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文档简介
Hepatic
insufficiency病
生
教
研
室
戴雍月代谢功能:功能:免疫功能:胆汁,并对脂肪消化吸收Kupffer细胞吞噬、清除(异
物、 、细
菌、毒
素)功
能:
凝血
因
子、蛋
白
质(白蛋白12g/d)生
物
转
化
功
能:
解
毒功
能、激
素
灭
活糖、脂肪、蛋白质肝功能衰竭(hepatic
failure)※常伴有肝性脑病和肝肾综合征※肝功能不全的晚期阶段病因和分类1功能代谢变化2肝性脑病3肝肾综合征4病因生物性因素化学性因素胆道阻塞营养性因素遗传性因素免疫性因素的目前慢性患者约3000万慢性 第一大传染病约57.6%的人口过去曾或现在正受到目前有1.2亿人携带慢性每年有9%以上的慢性患者进展为肝硬化每年有5%以上的肝硬化患者进展为肝癌每年有超过35万人死于慢性和肝癌等的并发症如肝功能衰竭慢性 及其并发症是我国主要致死因—生物性因素:理化性因素:中晚期肝癌遗传性因素:肝豆状核变性铜盐沉着环代谢水、电解质代谢紊乱胆
汁 和
排
泄凝血功能生物转化功能免疫功能1糖代谢2蛋白质代谢3脂
质代
谢肝内糖原储备减少肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶破坏胰岛素灭火减少低血糖球蛋白↑低白蛋白血症白蛋白↓血浆蛋白含量改变(A/G)<1(正常1.3-2.5)提示:慢性肝实质性损害肝脏
与 的主要蛋白质当肝功能受损时,肝内脂肪氧化 或脂肪增多,而又不能有效地运出,中性脂肪在肝细胞内堆积导致脂肪肝(肝内脂肪积聚超过肝重的5%)。脂肪肝(Fatty
Liver)二、水、电解质代谢肝性腹水低K+←ADS↑低Na+←ADH↑(稀释性)肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环钠水潴留腹腔内液超过
200ml肾小球滤过率降低;醛固酮过多;ADH↑ANP↓.摄取运载酯化排泄黄疸:由
胆红素浓度增高引起的巩膜、皮肤、粘膜、大部分内脏
和组织以及某些体液的黄染。凝血因子
减少DIC,药物代谢解毒功能激素灭活功能减弱(胰岛素、雌激素、ADS、ADH)主要在肝脏代谢的激素蜘蛛痣肝掌雌激素→小动脉扩张肠源性内毒素血症侧枝循环建立枯否细胞功能受到抑制内毒素从结肠漏出过多内毒素吸收入血过多患者,男,62岁,20年前患过乙型肝炎,后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院,检查肝大肋下1cm,肝功能正常,经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重,进食时上腹部不适感加重,有时伴
、 ,症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现
、
,进而出现神志
、烦躁不安。遂
入院。查体:神志 ,步履失衡,烦躁不安,皮肤、巩膜黄染,颈静脉怒张,面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆,肝可触及,质硬,边缘较钝。脾大在肋下3横指,质硬。叩诊移动性浊音(+)。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。化验:胆红素34.2mol/L,SGPT
120u,血氨120g/dl。患者可能患什么疾病?患者主要临床表现是如何产生的?针对该患者可采取哪些治疗措施?理论依据是什么?概念、病因、分类诱因防治原则发病机制是
继
发
于
肝
功能
的一系列严重的神经精神综合征。※晚期肝硬变--最为常见※急性、亚急性肝坏死(肝炎、肝
)※肝癌晚期※严重胆道疾患,部分门-体分流术后A型:为急性肝衰竭相关的脑病B型:门体旁路相关不伴有固有肝细胞疾病C型:肝硬变伴门脉高压或门体分流protein
NH3NH3urea内源性外源性Clinical
manifestation各种反射,肌张力降低,
明显异常瞳孔常散大,可出现阵发性惊
极慢δ波厥、踝阵挛和换气过度。,不能唤醒四期有异常波形,对称性θ慢波各种神经体征持续或加重以昏睡和精神错乱为主三期特征性异常对称性θ慢波Babinski征阳性等。扑翼样震颤明显。可出现不随意运动及运动失调。以意识错乱、有明显神经体征,如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及嗜睡、行为失常为主二期多数正常变和行为失
常
一期脑电图精神状态 神经体征轻度性格改
可有扑翼(击)样震颤分期一期(前驱期):轻度性格改变和行为失常。欣快、反应迟钝、有轻度的扑击样震颤.二期(前期):以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向理解力减退及精神错乱。经常出现扑击样震颤等.三期(昏睡期):以昏睡和精神错乱为主.四期(
期):神志丧失、不能唤醒。肝性(
hepatic
coma
)严重肝病(severe
liver
diseases)脑病(encephalopathy)?肝性脑病综合学说氨假性神经递质血浆AA失衡GABA(一)氨学说(ammonia
intoxicationhypothesis)理论依据80%HE患者血氨或脑脊液氨增高降氨治疗有效慢性肝病患者高蛋白饮食或摄入含胺药物可诱发动物实验证实,大量铵盐可诱发与人相似的表现、动物实验临床发现肝功能血氨肝性脑病氨生成氨清除正常血氨浓度:不超过59
mol/l血氨的生成血氨的清除尿素尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺75%25%NH3粪正常人血氨的来源与去路NH3氨的来源:肠道:
75%肾骨骼肌氨的清除:尿素其他鸟氨酸循环(Ornithine
Cycle)精氨酸Arginine+4ATP瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3精氨酸Arginine+4ATPNH3+CO2肝严重受损:
底物
ATP
酶活性鸟氨酸循环proteinNH3urea
×
NH3血NH3↑门-体分流肝衰竭氨清除不足肝受损ATP肝内酶系统鸟氨酸循环门体分流绕过肝脏肠道产氨增加①肠粘膜
淤血、水肿肠蠕动减弱胆汁减少食物消化、吸收和排空肠道细菌生长活跃氨生成增多治疗:新霉素(抑制肠道菌群)②氨基酸氧化酶肠道产氨增加③肝肾综合征氮质血症肠道的尿素↑上消化道血液蛋白质分解氨生成增多尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-氨在肠道内的存在形式:肝性脑病便秘患者可以用肥皂水灌肠吗?治疗:乳果糖(酸透析)不易排出易排出体外NH3+NH4经肠道排出肠道pHH++
NH3乳果糖→分解成乳酸+醋酸酸透析谷氨酰胺
NH3H2CO3CAH+NH4+4NH
+NH3小管腔Na+肾血管肾小管上皮细胞NH3酶+H+肾脏产氨增加碱 或应用了碳酸酐酶抑制剂,可引起血氨升高④肌肉产氨增加肌肉收缩加剧腺苷酸分解产氨增多⑤清除减少尿素 减少门-体分流生成增加肠道(75%)肾肌肉123干扰脑细胞能量代谢使脑内神经递质发生改变对神经细胞膜的抑制作用兴奋性神经递质、抑制性神经递质葡萄糖酸草酰乙酸琥珀酸柠檬酸谷氨酰胺+NH3↑ATP谷氨酸NAD乙酰辅酶A
胆碱乙酰胆碱酸脱氢酶γ-氨基丁酸NADHα-酮戊二酸转氨酶+NH3↑兴奋性神经递质减少:谷氨酸、乙酰胆碱抑制性神经递质增加:谷氨酰胺、γ-氨基丁酸先增多后减少(1)氨对脑内神经递质的影响葡萄糖酸乙酰辅酶A草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑+NH3↑ATP+NH3↑谷氨酸↓NAD胆碱酸脱氢酶γ-氨基丁酸NADH④③
NADH①乙酰胆碱②①氨抑制酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓②抑制 -酮戊二酸脱氢酶→三不能正常→ATP↓③NADH消耗,妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓④氨与谷氨酸谷氨酰胺消耗大量ATP⑤Na+-K+-ATP酶活化,消耗ATP(2)氨对脑能量代谢的影响氨对脑能量代谢及神经递质的影响葡萄糖→6-磷酸葡萄糖乳酸酸乙酰胆碱↓Ⅱ乙酰辅酶A+胆碱草酰乙酸柠檬酸琥珀酸
ATP↓NAD
NADH②α-酮戊二酸NADH+
NH3NADHNADATP④①+
NH3③NAD谷氨酰胺↑Ⅳ谷氨酸↓Ⅰγ-氨基丁酸↑Ⅲ细胞膜:①抑制Na+-K+-ATP酶的活性,3②NH与K+竞争入胞线粒体膜:PTP开放,线粒体肿胀,能量生成Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+(3)氨对神经细胞膜的作用NH3|Em|
↓大脑边缘系统兴奋精神、神经症状氨刺激大脑边缘系统氨
学说总结:尿素AANH3NH3NH3鸟AA瓜AA精AA尿素NH3
干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾侧支循环其它组织产NH3(二)假性神经递质学说(false
neurotransmitter
hypothesis)1970年,Parkes
左旋多巴治疗肝性 获成功(1971年提出)维持清醒意识的脑结构基础是什么?多巴脱羧酶DA-羟化NEL-dopa脑干网状结构的上行激动系统与正常神经递质:去甲肾上腺素、多巴胺假性神经递质学说严重肝病患者体内蛋白质代谢产生的一些生物胺(如苯乙醇胺、羟苯乙醇胺),与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺在结构上很相似,但其生理效应极低,不能正常地传递神经冲动。因而脑干网状上行激动系统的唤醒功能不能维持,从而发生
。HOHOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2去甲肾上腺素苯乙醇胺多巴胺羟苯乙醇胺(鱆胺)正常神经递质假性神经递质酪氨酸多巴DANE正常神经递质的产生:苯丙氨酸羟化酶羟化酶脱羧酶β-羟化酶多巴脱羧酶DA-羟化NEL-dopa苯丙AA酪AA苯乙胺 酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺假性神经递质的产生:脑干网状结构功能维持大脑皮层的兴奋性睡眠的周期与神经递质乙酰胆碱NE,DA(主要)γ-氨基丁酸,谷氨酸抑制昏睡假性神经递质苯乙醇胺羟苯乙醇胺取代黑质纹状体环路假性神经递质取代黑质多巴胺纹状体乙酰胆碱系统功能亢进肌张力↑扑翼样震颤大脑基底核调节肌张力、协调肌群运动、保持身体(三)血浆氨基酸失衡学说支链氨基酸(BCAA)减少苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血浆芳香族氨基酸(AAA)升高亮氨酸异亮氨酸缬氨酸正常:BCAA/AAA=3~3.5肝性脑病:BCAA/AAA=0.6
~1.2主要在肝脏代谢的激素1.氨基酸失衡的原因AAA
主要在肝脏代谢;BCAA
主要在肌肉组织代谢胰岛素↑胰高血糖素↑↑促进肌肉摄取利用BCAA促进组织蛋白分解AAA2.AAA与肝性血浆芳香族氨基酸(AAA)升高支链氨基酸(BCAA)减少血浆氨基酸失衡的
:使正常神经递质的产生受到抑制;并产生大量的假性神经递质苯乙醇胺苯乙胺-羟化酪胺羟苯乙醇胺羟化-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障苯丙aa脱羧酪aa×多巴羟化脱羧多巴胺↓-羟化去甲肾上腺素↓芳香族AA芳香族AA代谢
芳香族
AA胰岛素胰高血糖素支链AA
胰岛素
胰高血糖素
苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺羟苯乙醇胺
5-羟色胺芳香族A支A链AA其它来源芳香族AA
BCAA
AAA当血浆中AAA水平升高,通过血脑屏障的AAA增加,脑组织可以利用这些AAA自身
FNT,并抑制真性神经递质(去甲肾上腺素、多巴胺)的
,因此,肝
发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质,或是由于脑内真性神经递质
受阻,或者是二者综合作用的结果,所以血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展.(四)GABA学说(GABA
hypothesis)学说基础GABA为抑制性神经递质HE时,脑内GABA
浓度增加GABA能神经元抑制性活动增强氨可增强GABA能神经活动GABA的生成代谢:谷氨酸GABA谷氨酸琥珀酸半醛琥珀酸(肠)-脱羧酶(CNS)-转氨酶肝谷AA氨基丁酸抑制脑功能氨基丁酸代谢
氨基丁酸囊泡GABACl-Cl-Cl-氯离子内流Cl-突触后神经元超极化产生抑制作用锰硫醇短链脂肪酸酚吲哚(五)其它神经毒质血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶
活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸123氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高氮负荷增加高蛋白饮食、消化道
、氮质血症、碱
、
等血脑屏障通透性增强细胞因子(IL-6、TNF-)饮酒、高碳酸血症、脂肪酸脑敏感性增加止痛药、
药、
;电解质紊乱、
、缺氧三、肝性脑病的影响因素曲张的食管下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加组织蛋白分解内源性氮负荷氨产生增多四、HE防治基础防止诱因降氨治疗乳果糖→分解成乳酸+醋酸→酸透析纠正碱应用谷氨酸或精氨酸、鸟氨酸抗生素(新霉素)提高正常神经递质
L-dopa纠正氨基酸失衡氨基酸混悬液(BCAA占总氨基酸量25%,AAA占2%)肝移植NH3+NH4肠道pHH++
NH3经肠道排出酸透析第三节 肝肾综合征(Hepatorenal
syndrome,
HRS)是指肝硬化
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