胰岛素的临床应用课件

糖尿病治疗中

胰岛素剂型的选择及应用郑州大学第二附属医院内分泌科张苏河1糖尿病治疗中

胰岛素剂型的选择及应用郑州大学第二附属主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案2主要内容胰岛素的一般知识2

胰岛素的结构代谢及作用

1、胰岛素的结构3胰岛素的结构代谢及作用

1、胰岛素的结构3

胰岛素的结构代谢及作用

2、人、猪、牛胰岛素结构区别B30

A8A10

人苏氨酸苏氨酸异亮氨酸

猪

丙氨酸苏氨酸异亮氨酸

牛

丙氨酸丙氨酸

颉氨酸4

胰岛素的结构代谢及作用

2、人、猪、牛胰岛素结构区别

胰岛素的结构代谢及作用

3、胰岛素代谢

胰岛素进入肝脏后，约半数被肝摄取并分解。余一半进入体循环。半衰期5—8分钟，胰岛素与其受体结合发挥作用，其受体广泛公布于各组织中，主要在肝脏、肌肉及脂肪组织。5

胰岛素的结构代谢及作用

3、胰岛素代谢5胰岛素的结构代谢及作用4、胰岛素生理作用在肝脏：促进肝糖原合成，阻止肝糖原分解，抑制糖异生。在脂肪细胞：促进葡萄糖摄取，增进脂肪合成，抑制脂肪降解及酮体生成。在肌细胞：促进蛋白合成，抑制蛋白分解。6胰岛素的结构代谢及作用4、胰岛素生理作用6

胰岛素治疗适应症

1、1型糖尿病

2、糖尿病急性并发症:糖尿病酮症酸中毒；糖尿病非酮症高渗昏迷；乳酸性酸中毒。

7

胰岛素治疗适应症

1、1型糖尿病7

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病口服降糖药疗效不好或过敏者严重感染，外伤，大手术前后心梗、脑血管意外等应激情况严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病8

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病8

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病

伴有严重并发症如：肾脏病变、神经病变、视网膜病变等。合并妊娠或妊娠糖尿病。初发糖尿病早期应用强化治疗，胰岛B细胞休息9

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病胰岛素治疗适应症

4、继发性糖尿病·胰腺炎·胰腺切除·库兴综合征·肢端肥大症等

10胰岛素治疗适应症4、继发性糖尿病10胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案12主要内容胰岛素的一般知识12胰岛素应用的理念糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活应用13胰岛素应用的理念糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识正常人胰岛素的双时相分泌03060μg/ml100755025时间(分)注射葡萄糖第一时相3～5分钟第二时相30～60分钟14正常人胰岛素的双时相分泌03060μg/ml100755PolonskyKSetal,NEnglJMed1996.7550250Time4:008:0012:0016:0020:0024:0028:0032:00BreakfastLunchDinner正常胰腺的胰岛素分泌曲线PlasmaInsulin(U/mL)15PolonskyKSetal,NEnglJMe1型糖尿病的发病机制正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病161型糖尿病的发病机制正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞1

1型糖尿病——胰岛炎171型糖尿病——

1型糖尿病的发病机制—环境因素

目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索181型糖尿病的发病机制—环境因素目前认为病毒感染、1型糖尿病的自然病程细胞(TCELL)自身免疫第一时相胰岛素分泌消失(IVGTT)糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)触发因素临床糖尿病时间-细胞数量糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎--细胞损伤100%0%191型糖尿病的自然病程1型糖尿病胰岛功能环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应胰岛组织炎症—胰岛细胞破坏残存少量B细胞,分泌少量胰岛素多数患者胰岛细胞完全破坏,胰岛素水平极低201型糖尿病胰岛功能环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应202型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素脉冲式分泌的异常高频脉冲幅度减低，规律性减退次昼夜脉冲规律性减退InternationalTextbookofDiabetesMellitus

JohnWiley&Sons,Inc212型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷International2型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变选择性丧失对葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失为特征胰岛素原不能有效转换为胰岛素β细胞数量减少InternationalTextbookofDiabetesMellitus

JohnWiley&Sons,Inc222型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷International2型糖尿病B细胞缺陷细胞功能进行性丢失

英国前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，无论采取何种治疗手段糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失，其原因可能有糖毒性作用，线粒体功能障碍和糖脂共同毒性作用。糖尿病时胰岛β细胞数量明显减少，232型糖尿病B细胞缺陷细胞功能进行性丢失232型糖尿病胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–678242型糖尿病胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间胰岛素原增多正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例<2%2型糖尿病患者分泌的胰岛素原比例高达5%~8%KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-3225胰岛素原增多正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例<2%Kah2型糖尿病:

胰岛细胞功能渐进性衰退年数020406080100-细胞功能(%)109876543210123456细胞功能衰退可作为一种程序成为DM演变过程的一部分。由基因决定。在发病前约10年细胞功能已经开始下降262型糖尿病:

胰岛细胞功能渐进性衰退年数020406080细胞功能衰退是DM演变过程的一部分。细胞功能越差，血糖易波动，不稳定。用人为的因素干预细胞功能衰退的进程

—生活方式的干预

—避免促泌剂滥用

—适时应用胰岛素27细胞功能衰退是DM演变过程的一部分。272-型糖尿病：

病程演变中胰岛素应用的意义初诊时应用—恢复胰岛细胞功能促泌剂前应用—延缓残存胰岛细胞功能衰退促泌剂后应用—激素替代疗法282-型糖尿病：

病程演变中胰岛素应用的意义初诊时应用—恢复胰伴严重高血糖的新诊2-DM患者经短期胰岛素强化治疗能使血糖长期理想控制。B细胞功能改善，尤其是第一时相恢复可能得益于血糖的下降。DiabetesCare27:2597-2602,200429伴严重高血糖的新诊2-DM患者经短期胰岛素强化治疗能使血糖长可能机制当B细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生可逆性功能缺陷—“葡萄糖失敏感性”。

FBG>5.6mmol/L，胰岛素一相分泌减少

FBG>6.4mmol/L，胰岛素一相分泌消失一旦高血糖状态缓解，葡萄糖刺激的胰岛素分泌在数量和质量上得到改善。30可能机制当B细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生可逆性功能缺糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活应用31糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识31生理性胰岛素分泌与血糖关系150100500789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay32生理性胰岛素分泌与血糖关系15010050078910111主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案33主要内容胰岛素的一般知识33

药用胰岛素种类来源

动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素

半生物合成人胰岛素

基因重组人胰島素胰岛素类似物

34药用胰岛素种类来源34四、药用胰岛素种类超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin35四、药用胰岛素种类超短效35胰岛素制剂的作用时间作用类别胰岛素类型注射途径胰岛素作用时间(h)注射时间起效高峰持续超短效Aspart皮下注射5min1h2～4h餐前即刻短效普通胰岛素诺和灵R皮下注射0.5h2～4h4～8h餐前15～30min中效中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)诺和灵N皮下1h4～10h10～16h早餐或晚餐前30min～1h长效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)皮下6～10h16～18h30～36h早餐或晚餐前1h预混效诺和灵30R诺和灵50R诺和灵70R皮下早餐或晚餐前15～30min36胰岛素制剂的作用时间作用类别胰岛素类型注射途径胰岛素作用时间胰岛素制剂的作用时间

短效 诺和灵R注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)起效0.5h 高峰2～4h持续4～8h注射时间餐前15～30min37胰岛素制剂的作用时间

短效 诺和灵R373838胰岛素制剂的作用时间

超短效 Aspart注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)起效5min-15min高峰1h持续2～4h注射时间餐前即刻39胰岛素制剂的作用时间

超短效 Aspart39速效胰岛素类似物Aspart：诺和锐将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成门冬氨酸而成

与锌离子亲和力较低，吸收快，代谢快，作用时间短40速效胰岛素类似物Aspart：诺和锐40ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐（门冬胰岛素）41ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGly诺和锐与人胰岛素作用时间对比02 4681012141618202224 血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素时间（小时）

起效时间：5-15min

达峰时间：40-50min

最大作用时间：1-3h

持续时间：3-5h42诺和锐与人胰岛素作用时间对比02 4胰岛素制剂的作用时间

中效 注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)

起效1h高峰4～10h持续10～16h注射时间早餐或晚餐前30min～1h43胰岛素制剂的作用时间

中效 43型糖尿病胰岛素补充治疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵®N)必要时早晚各一次中效诺和灵®

N(中效)(特充、瓶装,笔芯)型糖尿病诺和灵®N(中效)(特充、瓶装,笔芯)NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌45NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌45胰岛素制剂的作用时间

长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)

起效6～10h高峰16～18h持续24h注射时间早餐前1h或睡前46胰岛素制剂的作用时间

长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)46超长效胰岛素类似物Detemir：在B链29位上增加C14脂肪酸的侧链去掉B链30位苏氨酸与血液或靶组织中的白蛋白结合，延长半衰期47超长效胰岛素类似物Detemir：47甘精胰岛素的结构1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A链B链115105101520Asn30GlyArgArg5101519251A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”真正的24小时基础胰岛素类似物48甘精胰岛素的结构1.Lantus®(insulingl胰岛素制剂的作用时间

预混效 诺和灵３０R诺和灵５０R注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)起效0.5h 高峰４～１２h持续１０－１６h注射时间餐前15～30min49胰岛素制剂的作用时间

预混效 诺和灵３０R诺和灵５０R4预混型人胰岛素(诺和灵

30R或诺和灵50R每日注射两次诺和灵®

30R或50R(瓶装或笔芯)诺和灵®

30R或50R=2/3日剂量早餐前30分诺和灵®

30R或50R=1/3日剂量晚餐前30分50预混型人胰岛素(诺和灵30R或诺和灵50R每日注射两次诺和预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌51预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌51预混型胰岛素类似物超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰岛素类似物预先按照一定的比例混合：诺和锐30诺和锐50诺和锐70很好地模拟了生理性胰岛素分泌！52预混型胰岛素类似物超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰组成

预混胰岛素类似物--诺和锐30

30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:53组成预混胰岛素类似物--诺和锐30

30%诺和锐30精蛋诺和锐30与人30R胰岛素对比生理性胰岛素分泌谱:基础分泌餐时分泌生理性胰岛素分泌精蛋白结晶的门冬胰岛素速效胰岛素类似物与基础胰岛素统统提供生理性胰岛素替代方案速效门冬胰岛素预混胰岛素，如诺和锐30同时提供基础及餐后胰岛素水平双相门冬胰岛素®3054诺和锐30与人30R胰岛素对比生理性胰岛素分泌谱:生理性胰岛主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案55主要内容胰岛素的一般知识551型糖尿病胰岛素治疗高度个体化开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制561型糖尿病胰岛素治疗高度个体化561型糖尿病胰岛素治疗注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.

注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.

运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.

感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6.进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖7.应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素571型糖尿病胰岛素治疗注意:571型糖尿病胰岛素治疗方案(1)基础—餐前加強疗法,每日注射4次诺和灵®

R(瓶装,笔芯)诺和灵®

N(瓶装,笔芯)诺和灵®

R20-45%早餐前30分钟诺和灵®

R20-30%午餐前30分钟诺和灵®

R20-30%晚餐前30分钟诺和灵®

N20-30%睡前注射581型糖尿病胰岛素治疗方案(1)诺和灵®R(瓶装,笔芯)诺和预混型人胰岛素(诺和灵®

30R或诺和灵®

50R每日注射两次1型糖尿病胰岛素治疗方案(2)诺和灵®

30R或50R(瓶装或笔芯)诺和灵®

30R或50R=2/3日剂量早餐前30分诺和灵®

30R或50R=1/3日剂量晚餐前30分59预混型人胰岛素(诺和灵®30R或诺和灵®50R每日注射两三次注射法：R，R，R+N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜间RRR

NPH60三次注射法：早餐午餐三次注射法：R，R，R，长效胰岛素类似物早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间

R

RR

Glargine61三次注射法：早餐午餐四次注射法：

R，R，R，N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间RRRNPH62四次注射法：早餐午餐2型糖尿病的治疗

胰岛素与口服制剂的联合应用

补充治疗632型糖尿病的治疗

胰岛素与口起始治疗 优点 缺点预混胰岛素类似物预混人胰岛素基础胰岛素速效胰岛素符合基础及进餐需要，血糖控制好，餐时胰岛素吸收快,一天只注射两次，低血糖发生率低可以满足基础及进餐时胰岛素需要，大多数时间血糖可以控制可以控制餐间及夜间血糖，低血糖发生率低快速吸收，良好的餐后血糖控制午餐血糖没有基础-餐时治疗方案控制得好可溶性成份吸收慢，餐后血糖不理想，常有低血糖发生没有短效成份，餐后血糖控制不佳空腹血糖水平高，需要每天注射三次目前没有统一的起始治疗方案2型糖尿病:起始治疗64起始治疗 优点 缺点预混胰岛素类似物符合基础及进餐胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前中效或长效

空腹血糖↓满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖(每日>2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂)65胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素65口服药失效后胰岛素的起始方案加用每日1次NPH或长效胰岛素类似物优点：方便，易于接受缺点：血糖控制不如２次注射预混胰岛素类似物；每日2次预混胰岛素类似物满足以上所有要求66口服药失效后胰岛素的起始方案加用每日1次NPH或长效胰岛素类随着病情的进展，大多数患者将需要通过胰岛素治疗来适时启用基础胰岛素可以简便地模拟生理胰岛素分泌，减少低血糖事件达到血糖控制目标并保持A1C达标中国糖尿病防治指南2004版DiabetesCare2006,29(8):1963-72PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-123967随着病情的进展，大多数患者将需要适时启用基础胰岛素可以简便地型糖尿病胰岛素补充治疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵®N)必要时早晚各一次中效诺和灵®

N(中效)(特充、瓶装,笔芯)型糖尿病诺和灵®N(中效)(特充、瓶装,笔芯)2型糖尿病胰岛素补充治疗-继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变-从早餐前或晚餐前0.1-0.2u/公斤体重预混胰岛素(如诺和灵®30R、50R或诺和锐30)开始

692型糖尿病-继续口服降糖药物治2型糖尿病胰岛素补充治疗

如果必要，每3-4天增加剂量2-4u血糖控制空腹血糖小于6.1mmol/L，餐后2小时血糖小于8.0mmol/L

日胰岛素需要量>30-36u，停止口服降糖药，采用胰岛素替代。2型糖尿病2型糖尿病的胰岛素替代治疗理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症712型糖尿病的胰岛素替代治疗理由71

替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代:两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素三次注射法R，R，R+N或诺和锐，诺和锐，诺和锐＋长效类似物四次注射法R，R，R，N或长效胰岛素泵治疗72替代治疗72胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40～50单位；多数病人可从每日18～24单位开始。国外主张1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重73胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需胰岛素强化治疗一日量分配

早餐多

中餐少

晚餐中量

睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰岛素泵（CSII）40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量进食)74胰岛素强化治疗一日量分配早餐多中餐少晚胰岛素治疗方案的调整调整幅度：

每次调整2~4u，全日调整<10u增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u75胰岛素治疗方案的调整调整幅度：75胰岛素给药方法皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵输注其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）76胰岛素给药方法皮下注射76目前短效胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素依从性差临床需要起效更快的胰岛素制剂——速效胰岛素类似物77目前短效胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢临床需要起效更快的

要求餐时胰岛素制剂快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌78要求餐时胰岛素制剂快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌78促泌剂继发性失效后：

胰岛素替代疗法两次早晚餐前预混胰岛素三次注射法R，R，R+N/R，R，R

长效胰岛素类似物（早/晚）四次注射法R，R，R，N/R+N，R，R，N79促泌剂继发性失效后：

胰岛素替代疗法两次早晚餐前预混胰岛素7两次早晚餐前预混胰岛素早餐午餐晚餐睡前（10：00）午餐上午

下午

夜间

30R30R80两次早晚餐前预混胰岛素早餐午餐三次注射法：

R，R，R，早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间RRR

81三次注射法：早餐午餐三次注射法：R，R，R+N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜间RRR

NPH82三次注射法：早餐午餐三次注射法：R，R，R，长效胰岛素类似物早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间

R

RR

Glargine83三次注射法：早餐午餐四次注射法：

R，R，R，N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间RRRNPH84四次注射法：早餐午餐四次注射法：

R+N，R，R，N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间RRR

NPHNPH85四次注射法：早餐午餐胰岛素调节·每3～5天，调整一次·每次以增减2～4单位为妥·剂量调整，直至达到血糖控制目标86胰岛素调节·每3～5天，调整一次86

胰岛素调节

注意事项

·每餐主食量相对固定·注射部位、深度，运动量大小、情绪变化·病人有无低血糖症状87

胰岛素调节

注意事项87胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测

一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点监测频率：1/日~2/周~1/周~1/2周~1/月调整频率：酌情2/周~1/周~1/2周~1/月调整幅度：

每次调整2~6单位，全日调整<20单位减量幅度<增量幅度除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40单位88胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测88胰岛素治疗方案的调整（二）由动物胰岛素向人胰岛素转换时，全日血糖控制均差——剂量不变；血糖控制尚可——剂量减少15~20%不同品种胰岛素的调整R,30R,50R,N黎明现象或Somogyi效应餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时，餐前胰岛素注射时间前提分餐、两餐之间加餐住院时/出院后方案的调整89胰岛素治疗方案的调整（二）由动物胰岛素向人胰岛素转换时，89胰岛素应用的进步

1、胰岛素笔2、高压无针注射仪3、胰岛素泵4、口腔吸入给药5、口服胰岛素

90胰岛素应用的进步

1、胰岛素笔90什么是胰岛素泵……人体的胰腺平均每8至13分钟就分泌一次胰岛素，这是设计胰岛素泵的生理依据。胰岛素泵是电池驱动，大小如BB机的胰岛素输注装置，可以24小时佩戴，通过一个细细的小软管将胰岛素输注到患者腹部皮下。91什么是胰岛素泵……人体的胰腺平均每8至13分钟就分泌一次胰岛胰岛素泵技术的发展

80年代中期：体积较大，操作复杂90年代后期：体积小，操作方便，调节剂量精确21世纪：智能化，和血糖探头结合

胰岛素泵技术的发展80年代中期：体积较大，操作复杂胰岛素泵（InsulinPump）持续皮下胰岛素输注（CSII）胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素。胰岛素泵两种输注方式基础输注率（Basalrate)控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素餐前负荷量(Bolus)控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量93胰岛素泵（InsulinPump）持续皮下胰岛素输注正常胰腺正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的变化而增减。血浆胰岛素（U/mL）早餐午餐晚餐02550754:008:0012:0016:0020:0024:0028:00小时PolonskyKSetal,NEnglJMed1996.正常胰腺正常状态下，胰腺分泌胰岛素泵的基本原理模拟胰岛β细胞生理功能，24小时连续动态补充胰岛素，输注方式分为基础量和餐前量。基础量：持续微量输注，模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律，主要用于控制夜间、空腹及餐前血糖。大剂量：主要用于控制餐后血糖，模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌。95胰岛素泵的基本原理模拟胰岛β细胞生理功能，24小时连续动态补治疗的胰岛素泵基本原理基础率：预设的持续输注的短效胰岛素满足代谢需要大剂量：提供进食碳水化合物所需的胰岛素12am12amMealBolus12pm654321补充大剂量，解决高血糖运动时使用减量的基础率增加基础率，克服黎明现象96治疗的胰岛素泵基本原理基础率：预设的持续输注的短效胰岛素满足CSII可以使血糖控制水平更加平稳4008001200 1600 20002400TissueGlucose(mg/dl)1002003004000Day1:MDIDay2:MDIDay3:CSIIBehreu.a.:36.DDGTagungAachen,Abstract19-01inDiabetesundStoffw.10Suppl.1(2001),126

监测从MDI转成CSII过程中共72小时的血糖图97CSII可以使血糖控制水平更加平稳400

胰岛素泵给药特点胰岛素的输注与胰岛素的需求相配和根据胰岛素的需求设置多段基础率通过餐前大剂量功能随时补充胰岛素持续皮下胰岛素输注（CSII）是目前最符合生理状态的胰岛素输注方式98胰岛素泵给药特点胰岛素的输注与胰岛素的需求相配和98胰岛素泵治疗的基础率剂量交叉观察研究发现平均基础率的分段为4.6段76%的患者需要在黎明增加剂量预防黎明现象90%的患者在运动中基础率的需求减少*

ADAAbstractSession2002

LeeS,CaoMDiabetes51(Supplement2)1917200299胰岛素泵治疗的基础率剂量交叉观察研究发现平均基础率的分段为4禁食状态下胰岛素的应用胰岛素泵长效胰岛素类似物输液泵持续胰岛素输注持续胰岛素静点100禁食状态下胰岛素的应用胰岛素泵100肝功能异常时降糖药物的选择OHA对肝脏的毒性肝功异常时对OHA代谢的影响101肝功能异常时降糖药物的选择OHA对肝脏的毒性101对肝脏有毒性作用的OHA促泌剂：有毒性作用，与剂量相关，少见。A葡萄糖苷酶抑制剂：少见。噻唑烷二酮类：在2-DM对比试验中ALT升高发生率大于正常3倍，少见。双胍类：个案报导。102对肝脏有毒性作用的OHA促泌剂：有毒性作用，与剂量相关，少见

几种特殊情况胰岛素治疗

1、糖尿病围手术期处理

术前仃用口服降糖药，改用短效胰岛素

术中输葡萄糖时3—4克糖用1单位RI

术中2～3h测一次血糖，使血糖保持在7—12mmol/L，或尿糖+术后若不能进食，输葡萄糖方法如术中若能进食，胰岛素可改皮下注射

103

几种特殊情况胰岛素治疗

1、糖尿病围手术期处理103几种特殊情况胰岛素治疗2、糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病

·妊娠期间禁用一切口服降糖药物·最好用人胰岛素·妊娠随月份增加胰岛素量可增加·妊娠期肾糖阈低，监测以血糖为准·分娩后胰岛素用量减少104几种特殊情况胰岛素治疗2、糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病104

几种特殊情况胰岛素治疗

3、糖尿病酮症酸中毒

·必须用短效胰岛素·主张用小剂量胰岛素静脉点滴法·每1～2h测血糖、尿糖、酮体、电解质等·尿酮体转阴后，过渡到常规治疗·该方法优点：简单易行，减少低血糖、低血钾及脑水肿发生105

几种特殊情况胰岛素治疗3、糖尿病酮症酸中毒

胰岛素治疗副作用

1、低血糖反应2、过敏反应3、胰岛素水肿4、屈光不正5、皮下脂肪萎缩6、高胰岛素血症、肥胖7、胰岛素抵抗106

胰岛素治疗副作用

1、低血糖反应2、

影响胰岛素作用的因素

1、胰岛素种类2、合并感染3、病情轻重4、胰岛素抗体产生5、注射部位及途径6、精神因素、饮食、

运动107

影响胰岛素作用的因素

1、胰岛素种类107谢谢108谢谢108糖尿病治疗中

胰岛素剂型的选择及应用郑州大学第二附属医院内分泌科张苏河109糖尿病治疗中

胰岛素剂型的选择及应用郑州大学第二附属主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案110主要内容胰岛素的一般知识2

胰岛素的结构代谢及作用

1、胰岛素的结构111胰岛素的结构代谢及作用

1、胰岛素的结构3

胰岛素的结构代谢及作用

2、人、猪、牛胰岛素结构区别B30

A8A10

人苏氨酸苏氨酸异亮氨酸

猪

丙氨酸苏氨酸异亮氨酸

牛

丙氨酸丙氨酸

颉氨酸112

胰岛素的结构代谢及作用

2、人、猪、牛胰岛素结构区别

胰岛素的结构代谢及作用

3、胰岛素代谢

胰岛素进入肝脏后，约半数被肝摄取并分解。余一半进入体循环。半衰期5—8分钟，胰岛素与其受体结合发挥作用，其受体广泛公布于各组织中，主要在肝脏、肌肉及脂肪组织。113

胰岛素的结构代谢及作用

3、胰岛素代谢5胰岛素的结构代谢及作用4、胰岛素生理作用在肝脏：促进肝糖原合成，阻止肝糖原分解，抑制糖异生。在脂肪细胞：促进葡萄糖摄取，增进脂肪合成，抑制脂肪降解及酮体生成。在肌细胞：促进蛋白合成，抑制蛋白分解。114胰岛素的结构代谢及作用4、胰岛素生理作用6

胰岛素治疗适应症

1、1型糖尿病

2、糖尿病急性并发症:糖尿病酮症酸中毒；糖尿病非酮症高渗昏迷；乳酸性酸中毒。

115

胰岛素治疗适应症

1、1型糖尿病7

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病口服降糖药疗效不好或过敏者严重感染，外伤，大手术前后心梗、脑血管意外等应激情况严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病116

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病8

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病

伴有严重并发症如：肾脏病变、神经病变、视网膜病变等。合并妊娠或妊娠糖尿病。初发糖尿病早期应用强化治疗，胰岛B细胞休息117

胰岛素治疗适应症

3、2型糖尿病胰岛素治疗适应症

4、继发性糖尿病·胰腺炎·胰腺切除·库兴综合征·肢端肥大症等

118胰岛素治疗适应症4、继发性糖尿病10胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案120主要内容胰岛素的一般知识12胰岛素应用的理念糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活应用121胰岛素应用的理念糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识正常人胰岛素的双时相分泌03060μg/ml100755025时间(分)注射葡萄糖第一时相3～5分钟第二时相30～60分钟122正常人胰岛素的双时相分泌03060μg/ml100755PolonskyKSetal,NEnglJMed1996.7550250Time4:008:0012:0016:0020:0024:0028:0032:00BreakfastLunchDinner正常胰腺的胰岛素分泌曲线PlasmaInsulin(U/mL)123PolonskyKSetal,NEnglJMe1型糖尿病的发病机制正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病1241型糖尿病的发病机制正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞1

1型糖尿病——胰岛炎1251型糖尿病——

1型糖尿病的发病机制—环境因素

目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索1261型糖尿病的发病机制—环境因素目前认为病毒感染、1型糖尿病的自然病程细胞(TCELL)自身免疫第一时相胰岛素分泌消失(IVGTT)糖耐量异常(OGTT)体液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)触发因素临床糖尿病时间-细胞数量糖尿病糖尿病前期遗传易感性胰岛炎--细胞损伤100%0%1271型糖尿病的自然病程1型糖尿病胰岛功能环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应胰岛组织炎症—胰岛细胞破坏残存少量B细胞,分泌少量胰岛素多数患者胰岛细胞完全破坏,胰岛素水平极低1281型糖尿病胰岛功能环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应202型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素脉冲式分泌的异常高频脉冲幅度减低，规律性减退次昼夜脉冲规律性减退InternationalTextbookofDiabetesMellitus

JohnWiley&Sons,Inc1292型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷International2型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变选择性丧失对葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失为特征胰岛素原不能有效转换为胰岛素β细胞数量减少InternationalTextbookofDiabetesMellitus

JohnWiley&Sons,Inc1302型糖尿病B细胞缺陷胰岛素分泌缺陷International2型糖尿病B细胞缺陷细胞功能进行性丢失

英国前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，无论采取何种治疗手段糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失，其原因可能有糖毒性作用，线粒体功能障碍和糖脂共同毒性作用。糖尿病时胰岛β细胞数量明显减少，1312型糖尿病B细胞缺陷细胞功能进行性丢失232型糖尿病胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–6781322型糖尿病胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间胰岛素原增多正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例<2%2型糖尿病患者分泌的胰岛素原比例高达5%~8%KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-32133胰岛素原增多正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例<2%Kah2型糖尿病:

胰岛细胞功能渐进性衰退年数020406080100-细胞功能(%)109876543210123456细胞功能衰退可作为一种程序成为DM演变过程的一部分。由基因决定。在发病前约10年细胞功能已经开始下降1342型糖尿病:

胰岛细胞功能渐进性衰退年数020406080细胞功能衰退是DM演变过程的一部分。细胞功能越差，血糖易波动，不稳定。用人为的因素干预细胞功能衰退的进程

—生活方式的干预

—避免促泌剂滥用

—适时应用胰岛素135细胞功能衰退是DM演变过程的一部分。272-型糖尿病：

病程演变中胰岛素应用的意义初诊时应用—恢复胰岛细胞功能促泌剂前应用—延缓残存胰岛细胞功能衰退促泌剂后应用—激素替代疗法1362-型糖尿病：

病程演变中胰岛素应用的意义初诊时应用—恢复胰伴严重高血糖的新诊2-DM患者经短期胰岛素强化治疗能使血糖长期理想控制。B细胞功能改善，尤其是第一时相恢复可能得益于血糖的下降。DiabetesCare27:2597-2602,2004137伴严重高血糖的新诊2-DM患者经短期胰岛素强化治疗能使血糖长可能机制当B细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生可逆性功能缺陷—“葡萄糖失敏感性”。

FBG>5.6mmol/L，胰岛素一相分泌减少

FBG>6.4mmol/L，胰岛素一相分泌消失一旦高血糖状态缓解，葡萄糖刺激的胰岛素分泌在数量和质量上得到改善。138可能机制当B细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生可逆性功能缺糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活应用139糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识31生理性胰岛素分泌与血糖关系150100500789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay140生理性胰岛素分泌与血糖关系15010050078910111主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案141主要内容胰岛素的一般知识33

药用胰岛素种类来源

动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素

半生物合成人胰岛素

基因重组人胰島素胰岛素类似物

142药用胰岛素种类来源34四、药用胰岛素种类超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin143四、药用胰岛素种类超短效35胰岛素制剂的作用时间作用类别胰岛素类型注射途径胰岛素作用时间(h)注射时间起效高峰持续超短效Aspart皮下注射5min1h2～4h餐前即刻短效普通胰岛素诺和灵R皮下注射0.5h2～4h4～8h餐前15～30min中效中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)诺和灵N皮下1h4～10h10～16h早餐或晚餐前30min～1h长效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)皮下6～10h16～18h30～36h早餐或晚餐前1h预混效诺和灵30R诺和灵50R诺和灵70R皮下早餐或晚餐前15～30min144胰岛素制剂的作用时间作用类别胰岛素类型注射途径胰岛素作用时间胰岛素制剂的作用时间

短效 诺和灵R注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)起效0.5h 高峰2～4h持续4～8h注射时间餐前15～30min145胰岛素制剂的作用时间

短效 诺和灵R3714638胰岛素制剂的作用时间

超短效 Aspart注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)起效5min-15min高峰1h持续2～4h注射时间餐前即刻147胰岛素制剂的作用时间

超短效 Aspart39速效胰岛素类似物Aspart：诺和锐将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成门冬氨酸而成

与锌离子亲和力较低，吸收快，代谢快，作用时间短148速效胰岛素类似物Aspart：诺和锐40ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐（门冬胰岛素）149ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGly诺和锐与人胰岛素作用时间对比02 4681012141618202224 血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素时间（小时）

起效时间：5-15min

达峰时间：40-50min

最大作用时间：1-3h

持续时间：3-5h150诺和锐与人胰岛素作用时间对比02 4胰岛素制剂的作用时间

中效 注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)

起效1h高峰4～10h持续10～16h注射时间早餐或晚餐前30min～1h151胰岛素制剂的作用时间

中效 43型糖尿病胰岛素补充治疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵®N)必要时早晚各一次中效诺和灵®

N(中效)(特充、瓶装,笔芯)型糖尿病诺和灵®N(中效)(特充、瓶装,笔芯)NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌153NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌45胰岛素制剂的作用时间

长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)

起效6～10h高峰16～18h持续24h注射时间早餐前1h或睡前154胰岛素制剂的作用时间

长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)46超长效胰岛素类似物Detemir：在B链29位上增加C14脂肪酸的侧链去掉B链30位苏氨酸与血液或靶组织中的白蛋白结合，延长半衰期155超长效胰岛素类似物Detemir：47甘精胰岛素的结构1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A链B链115105101520Asn30GlyArgArg5101519251A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”真正的24小时基础胰岛素类似物156甘精胰岛素的结构1.Lantus®(insulingl胰岛素制剂的作用时间

预混效 诺和灵３０R诺和灵５０R注射途径皮下注射胰岛素作用时间(h)起效0.5h 高峰４～１２h持续１０－１６h注射时间餐前15～30min157胰岛素制剂的作用时间

预混效 诺和灵３０R诺和灵５０R4预混型人胰岛素(诺和灵

30R或诺和灵50R每日注射两次诺和灵®

30R或50R(瓶装或笔芯)诺和灵®

30R或50R=2/3日剂量早餐前30分诺和灵®

30R或50R=1/3日剂量晚餐前30分158预混型人胰岛素(诺和灵30R或诺和灵50R每日注射两次诺和预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌159预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌51预混型胰岛素类似物超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰岛素类似物预先按照一定的比例混合：诺和锐30诺和锐50诺和锐70很好地模拟了生理性胰岛素分泌！160预混型胰岛素类似物超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰组成

预混胰岛素类似物--诺和锐30

30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:161组成预混胰岛素类似物--诺和锐30

30%诺和锐30精蛋诺和锐30与人30R胰岛素对比生理性胰岛素分泌谱:基础分泌餐时分泌生理性胰岛素分泌精蛋白结晶的门冬胰岛素速效胰岛素类似物与基础胰岛素统统提供生理性胰岛素替代方案速效门冬胰岛素预混胰岛素，如诺和锐30同时提供基础及餐后胰岛素水平双相门冬胰岛素®30162诺和锐30与人30R胰岛素对比生理性胰岛素分泌谱:生理性胰岛主要内容胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案163主要内容胰岛素的一般知识551型糖尿病胰岛素治疗高度个体化开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制1641型糖尿病胰岛素治疗高度个体化561型糖尿病胰岛素治疗注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.

注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.

运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.

感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6.进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖7.应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素1651型糖尿病胰岛素治疗注意:571型糖尿病胰岛素治疗方案(1)基础—餐前加強疗法,每日注射4次诺和灵®

R(瓶装,笔芯)诺和灵®

N(瓶装,笔芯)诺和灵®

R20-45%早餐前30分钟诺和灵®

R20-30%午餐前30分钟诺和灵®

R20-30%晚餐前30分钟诺和灵®

N20-30%睡前注射1661型糖尿病胰岛素治疗方案(1)诺和灵®R(瓶装,笔芯)诺和预混型人胰岛素(诺和灵®

30R或诺和灵®

50R每日注射两次1型糖尿病胰岛素治疗方案(2)诺和灵®

30R或50R(瓶装或笔芯)诺和灵®

30R或50R=2/3日剂量早餐前30分诺和灵®

30R或50R=1/3日剂量晚餐前30分167预混型人胰岛素(诺和灵®30R或诺和灵®50R每日注射两三次注射法：R，R，R+N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜间RRR

NPH168三次注射法：早餐午餐三次注射法：R，R，R，长效胰岛素类似物早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间

R

RR

Glargine169三次注射法：早餐午餐四次注射法：

R，R，R，N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐

上午下午夜间RRRNPH170四次注射法：早餐午餐2型糖尿病的治疗

胰岛素与口服制剂的联合应用

补充治疗1712型糖尿病的治疗

胰岛素与口起始治疗 优点 缺点预混胰岛素类似物预混人胰岛素基础胰岛素速效胰岛素符合基础及进餐需要，血糖控制好，餐时胰岛素吸收快,一天只注射两次，低血糖发生率低可以满足基础及进餐时胰岛素需要，大多数时间血糖可以控制可以控制餐间及夜间血糖，低血糖发生率低快速吸收，良好的餐后血糖控制午餐血糖没有基础-餐时治疗方案控制得好可溶性成份吸收慢，餐后血糖不理想，常有低血糖发生没有短效