心血管免疫学生课件

LiningZhang,M.D,Ph.DDepartmentofImmunologyShandongUniversitySchoolofMedicine

心血管免疫LiningZha心血管系统心血管系统心血管系统异常与疾病①动脉粥样硬化：常累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉、周围动脉等。冠状动脉粥样硬化引起心肌血供障碍时，称冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）或缺血性心脏病。脑血管动脉粥样硬化引起脑中风（缺血或出血）②原发性高血压：显著而持久的动脉血压增高可影响心脏，导致高血压性心脏病（高心病)。③风湿性心脏病（风心病）：急性期引起心内膜、心肌和心包炎症，称为风湿性心脏炎；慢性期主要形成瓣膜狭窄和（或）关闭不全，称为风湿性心瓣膜病。④肺源性心脏病（肺心病）：为肺、肺血管或胸腔疾病引起肺循环阻力增高而导致的心脏病。⑤感染性心脏病：为病毒、细菌、真菌、立克次体、寄生虫等感染侵犯心脏而导致的心脏病。⑥内分泌病性心脏病：如甲状腺功能亢进性、甲状腺功能减退性心脏病等。⑦血液病性心脏病：如贫血性心脏病等。⑧营养代谢性心脏病：如维生素B↓1缺乏性心脏病等。⑨心脏神经症：为自主（植物）神经功能失调引起的心血管功能紊乱心血管系统异常与疾病①动脉粥样硬化：常累及主动脉、冠状动脉、心血管系统疾病的危害心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理!全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位心血管系统疾病的危害心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是5心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高并发症多”即“四高一多”的特点.国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人！我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残！我国脑中风病人出院后第一年的复发率是30%，第五年的复发率高达59%，而二级预防做得较好的美国仅为10%。心血管系统疾病的危害心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高并发动脉粥样硬化是心脑血管疾病的常见病理基础

AtherosclerosisispathologicalbasisofCardiovasculardiseasesCoronaryarterydisease(CAD)

UnstableanginaMyocardialInfarctionCardiovasculardiseases

Cerebrovasculardisease

Themostcommonforms

AtherosclerosisBraininfarction

16.7milliondeaths动脉粥样硬化是心脑血管疾病的常见病理基础

Atheroscl动脉粥样硬化是大中血管慢性进展性病变Aslowlyprogressingchronicdisorderoflargeandmedium-sizedarteriesWhenitcausesthrombosis,itbecomesclinicallymanifest---acutecoronarysyndrome：unstableangina

pectorisandacutemyocardialinfarction急性冠脉综合征动脉粥样硬化是大中血管慢性进展性病变血管的结构内膜：内皮、内皮下层

内弹力膜中膜：平滑肌、外弹力膜外膜：血管的结构内膜：内皮、内皮下层动脉粥样硬化是脂质代谢异常诱发的大中血管壁的慢性炎症

Atherosclerosisisanchronicinflammatorydiseaseofarterialwallanaccumulationoflipidsinfiltrationofimmunocytes,macrophages,Tcellsandmastcellsvascularsmoothmusclecellscollagen.

动脉粥样硬化是脂质代谢异常诱发的大中血管壁的慢性炎症

Ath固有免疫和适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:innateresponseactivatorBcell固有免疫和适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABc一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR2/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL），摄入脂蛋白转变成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡或死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬单核细胞向巨噬细胞的分化单核细胞向巨噬细胞的分化一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡或死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬ModifiedLDL

uptakeLDLuptakeLipideffluxKathrynJ.Moore,FrederickJ.SheedyandEdwardA.FisherNATUREREVIEWSIMMUNOLOGY,

2013Lipoprotein

uptake

and

efflux

in

macrophagefoamcellformationPART3ModifiedLDLuptakeLDLLipidKat一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬ModifiedLDL

uptakeLDLuptakeLipideffluxKathrynJ.Moore,FrederickJ.SheedyandEdwardA.FisherNATUREREVIEWSIMMUNOLOGY,

2013Lipoprotein

uptake

and

efflux

in

macrophagefoamcellformationPART3ModifiedLDLuptakeLDLLipidKat

ThemacrophageapoptosisplaysacriticalroleinEarlylesionandadvancedlesionThemacrophageapoptosisplay一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬CD36,ascavengerreceptorimplicatedinatherosclerosis.ParkYM，ExpMolMed.2014Jun6;46:e99CD36,ascavengerreceptorimp巨噬细胞分泌多种细胞因子和趋化因子巨噬细胞分泌多种细胞因子和趋化因子炎症小体与动脉粥样硬化炎症小体与动脉粥样硬化一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬巨噬细胞递呈抗原，启动适应性T细胞免疫CytokinesoxLDL巨噬细胞递呈抗原，启动适应性T细胞免疫Cyto一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬

ThemacrophageapoptosisplaysacriticalroleinEarlylesionandadvancedlesionThemacrophageapoptosisplay二、DC与动脉粥样硬化二、DC与动脉粥样硬化Complement

system

三、体和动脉粥样硬化ComplementsystemComplement

system

in

health

and

disease

Complementsysteminhealthan

1.Lytic2.Sub-lyticComplement

activation

cascade

补体的活化和调节蛋白的调节作用1.Classical

pathway2.

MBL

pathway3.

Alternative

pathway1.LyticComplementactivationCrryisregardedasafunctionalhomologofhuman

MCP

and

DAFinthemouse,and

appearstobefunctionallythemostimportantregulatorofcomplementactivationinmouse.

H.Molina.

Cell.Mol.LifeSci.2002CrryCrryC3b/C4bC3

convertaseCrry:

membraneinhibitor

ofC3convertaseCrry抑制C3转化酶CrryisregardedasafunctionIschemia/reperfusioninjuryAtkinsonC,

et

al.

JClinInvest.2005

Circulation.2013HeS,

et

al.

JClinInvest.2009

SpinalcordinjuryQiaoF,

et

al.

AmJPathol.2006Collagen-inducedarthritisSong

H,

et

al.

JImmunol.2007Murine

lupusAtkinsonC,

et

al.

JImmunol.2008ColitisSchepp-BerglindJ,et

al.

JImmunol.2012

Therapeutic

effect

ofsolubleCrryin

disease

modelTagMembrane

CrrySoluble

CrryIschemia/reperfusioninjuryAtkCD59

restricts

membrane

attack

complex(MAC)

formation

CD59CD59restrictsmembraneattackDysregulation

of

Complement

System

involving

in

human

disease

DysregulationofComplementSyComplementsystemandatherosclerosis补体和动脉粥样硬化ComplementsystemandatheroscAtherosclerosisHyperlipidemiaHyperglycemiaCD59Wuetal.CircRes.

2009?(1)(2)

Soluble

complementinhibitorCrryQuestion:

Role

of

Complement

regulator

inatherosclerosis

?

Therapeuticeffect

on

atherosclerosis

?AtherosclerosisHyperlipidemiaHPart

1:

Role

of

CD59

in

diabetes-induced

atherosclerosisPart

2:

Effect

of

solubleCrryin

treatment

of

atherosclerosis

Part

3:

Mechanismofacceleratedatherosclerosis

developmentinducedbycomplement

activationOBJECTIVEPart1:RoleofCD59indiabetSTZ

treatment

in

2

weeks

to

induce

diabetesPBS

treatment

in

2

weeks

as

non-diabetes

control

Normal

diet

for

16

weeksMeasure

blood

glucose

every

weekAtherosclerosis

plaqueMAC

depositionImmune

cell

infiltration

CD59与糖尿病相关动脉粥样硬化mCd59ab-/-

mice

x

Apoe-/-

micemCd59ab-/-/Apoe-/-

miceApoe-/-

miceSTZtreatmentin2weekstoinABEstablishmentofSTZinduceddiabeticatherosclerosismice

model糖尿病相关动脉粥样硬化模型建立

STZ-mCd59ab-/-Apoe-/-STZ-mCd59ab+/+/Apoe-/-

PBS-mCd59ab-/-Apoe-/-PBS-mCd59ab+/+/Apoe-/-ABEstablishmentofSTZinduced2.CD59Deficiencypromoteddiabeticatherosclerosis

development-12.CD59DeficiencypromoteddiH&E

stainingOil-red

O

staining2.CD59Deficiencypromoteddiabeticatherosclerosis

development-2

H&EstainingOil-redOstainingmCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-

mCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-mCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-

mCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-STZ-DiabeticPBS-Non-DiabeticSTZ-DiabeticPBS-Non-Diabeticnsns3.

CD59Deficiencyhave

no

effect

on

lipid

profilensnsmCd59ab-/-/Apoe-/-ApomCd59ab-/-/Apoe-/-C9deposition4xmCd59ab+/+/Apoe-/-Macrophagedeposition4xmCd59ab-/-/Apoe-/-mCd59ab+/+/Apoe-/-4.Increased

MAC

deposition

and

macrophage

infiltration

in

aortic

root

of

mCd59-/-/Apoe-/-

micemCd59ab-/-/Apoe-/-C9depositiCONCLUSIONComplement

activationClassicalMBLAlternativeC3

convertaseC5

convertaseMACCR2-CrryCD59AtherosclerosisDiabeticAtherosclerosismacrophagefoamcell

formationandinduceinflammatorycytokineandgrowthfactor

expressionCONCLUSIONComplementactivatio适应性免疫参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:innateresponseactivatorBcell适应性免疫参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:i四、体液免疫与动脉粥样硬化B1细胞抑制动脉粥样硬化的形成B2和IRAB细胞促进动脉粥样硬化的形成IRABcell:innateresponseactivatorBcellIgM中和oxLDL四、体液免疫与动脉粥样硬化B1细胞抑制动脉粥样硬化的形成B2心血管免疫学生课件适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:innateresponseactivatorBcell适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:T细胞与动脉粥样硬化T细胞与动脉粥样硬化不同T细胞与动脉粥样硬化不同T细胞与动脉粥样硬化Atherosclerosis＋－?－Th17ThedifferentCD4+subsetshavevariousrolesinAtherosclerosis?Atherosclerosis＋－?－Th17TheTheroleofTh17anditsmajoreffectormoleculeIL-17inthedevelopmentofatheroscleroticplaqueThemechanismbywhichIL-17isinvolvedinatherosclerosis

Th17andIL-17

inatherosclerosisTheroleofTh17anditsmajoAACS

NCBCCD4IL-17SA﹡﹡﹡﹡﹡﹡

﹡﹡1.ThecirculatingTh17cellsandIL-17significantlyincreaseinpatientswithACScomparedwithnormalcontrolandstableangina

NC：NormalcontrolSA：stableanginapectorisACS：Acutecoronarysyndrome-----unstableanginaacutemyocardialinfarction

Th17IL-17Th17andIL-17maybeinvolvedinatherosclerosis.AACSNCBCCD4IL-17SA﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡2.EstablishmentoftwoatheroscleroticmicemodelsHighfatdietto16weeksor24weeks

ApoE-/-mice8weeksRapidcarotidmodel

StandardmodelHighfatdietFor6weeksor14weeks

Aorticroot

carotidApoE-/-mice8weeks2.Establishmentoftwoathero3.ThedynamicchangeofTh17subsetinspleenduringthedevelopmentofatherosclerosis(1)0.5%C57ApoE-/-C57ApoE-/-8weeksIL-17IFN-gC57ApoE-/-3.ThedynamicchangeofTh173.ThedynamicchangeofTh17subsetinspleenduringthedevelopmentofatherosclerosis(2)CarotidC57ApoE-/-C57ApoE-/-16weeks24weeks3.0%IL-17IFN-gIL-17IFN-g4.4%Advancedplaque

3.ThedynamicchangeofTh174.ThepercentageofTh17inspleenhasapositivecorrelationtosizeofplaque8weeks16weeks24weeksCD4+IL-17+(%)Plaquearea(m2)Th174.ThepercentageofTh17ins5.ExpressionofIL-17anditstranscriptionalfactorROR-tinarterialwallsduringformationofplaqueEstablishedplaqueadvancedplaque

ROR-tIL-17b-actinNoplaqueIL-175.ExpressionofIL-17anditmacrophageCD4+Tcells5.IL-17isexpressedinbothCD4+TcellsandMacrophageTh17andIL-17areinvolvedintheatherosclerosismacrophageCD4+Tcells5.IL-17Neutrolizinganti-IL-17antibodyorexogenousIL-17wasinjectedintoApoE-/-micetoconfirmcausativerole

Highfatdiet+Neutrolizing

anti-IL-17antibodyorExogenousIL-17for5weeks

ApoE-/-mice

Rapidcarotidmodel

Standardmodel

Highfatdiet+NeutrolizingAnti-IL-17antibodytreatmentfor5weeksplaqueinaorticroot

plaqueincarotidApoE-/-miceNeutrolizinganti-IL-17antibo6.BlockageofendogenousIL-17markedlysuppressesthe

developmentofplaqueincarotidModel1CarotidN=10/groupGao,etal,J.Immuno,2010Anti-IL-17IsotypeLesionsarea(um2)Anti-IL-17IsotypeHELesionsarea(um2)Anti-IL-17IsotypeUltrosoundimaging

6.BlockageofendogenousIL-17.BlockageofIL-17markedlysuppressesthe

developmentofplaqueinstandardmodel

Aorticroot

N=5/groupGao,etal,J.Immuno,2010Anti-IL-17IsotypeOROLesionsarea(um2)Anti-IL-17IsotypeModel27.BlockageofIL-17markedlysOROSMCMacrophageControlIL-17

Gao,etal,J..Immuno2010

8.TreatmentofExogenousIL-17

acceleratesplaque

formation

inApoE-/-miceOROSMCMacrophageControlIL-17GIL-17promotesthedevelopmentofatherosclerosisBlockadeofendogenousIL-17byneutrolizingantibodyattenuatesformationofplaque

ConclusionIL-17promotesthedevelopmentI.TheroleofTh17andIL-17inthedevelopmentofatheroscleroticplaqueII.ThemechanismsbywhichIL-17acceleratesatherosclerosis

Th17andIL-17

inatherosclerosisI.TheroleofTh17andIL-17

ThemacrophageapoptosisplaysacriticalroleinEarlylesionandadvancedlesionHypothesis:IL-17promotesatherosclerosisvia

inducingmacrophageapoptosisThemacrophageapoptosisplay

1.TheimpactofIL-17onmacrophageapoptosiswasdetectedbyHocheststaining

IL-17Culturedmacrophage1.TheimpactofIL-17on2.TheIL-17-inducedapoptosisisinconcentration–dependentmanner

byFlowCytometryIL-170ng/ml25ng/ml50ng/ml100ng/mlPIAnnexinVAnnexinV+PI+(%)02550100ng/ml****2.TheIL-17-inducedapoptControl10ng/ml50ng/ml0246Caspase-9(Foldchange)control10ng/ml50ng/ml0.80.91.01.11.21.3Bcl-2(Foldchange)Caspase3-actin-actinABEDCFCaspase9-actin-actinBcl-2-actinBaxCaspase8﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡

3.IL-17mainlyactivatesmitochondrialapoptoticpathwayZhuFetalClinImmuno2011IL-17ng/mlControl10ng/ml50ng/ml0246Caspa固有免疫和适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:innateresponseactivatorBcell固有免疫和适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcThankYou!ThankYou!

LiningZhang,M.D,Ph.DDepartmentofImmunologyShandongUniversitySchoolofMedicine

心血管免疫LiningZha心血管系统心血管系统心血管系统异常与疾病①动脉粥样硬化：常累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉、周围动脉等。冠状动脉粥样硬化引起心肌血供障碍时，称冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）或缺血性心脏病。脑血管动脉粥样硬化引起脑中风（缺血或出血）②原发性高血压：显著而持久的动脉血压增高可影响心脏，导致高血压性心脏病（高心病)。③风湿性心脏病（风心病）：急性期引起心内膜、心肌和心包炎症，称为风湿性心脏炎；慢性期主要形成瓣膜狭窄和（或）关闭不全，称为风湿性心瓣膜病。④肺源性心脏病（肺心病）：为肺、肺血管或胸腔疾病引起肺循环阻力增高而导致的心脏病。⑤感染性心脏病：为病毒、细菌、真菌、立克次体、寄生虫等感染侵犯心脏而导致的心脏病。⑥内分泌病性心脏病：如甲状腺功能亢进性、甲状腺功能减退性心脏病等。⑦血液病性心脏病：如贫血性心脏病等。⑧营养代谢性心脏病：如维生素B↓1缺乏性心脏病等。⑨心脏神经症：为自主（植物）神经功能失调引起的心血管功能紊乱心血管系统异常与疾病①动脉粥样硬化：常累及主动脉、冠状动脉、心血管系统疾病的危害心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理!全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位心血管系统疾病的危害心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是5心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高并发症多”即“四高一多”的特点.国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人！我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残！我国脑中风病人出院后第一年的复发率是30%，第五年的复发率高达59%，而二级预防做得较好的美国仅为10%。心血管系统疾病的危害心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高并发动脉粥样硬化是心脑血管疾病的常见病理基础

AtherosclerosisispathologicalbasisofCardiovasculardiseasesCoronaryarterydisease(CAD)

UnstableanginaMyocardialInfarctionCardiovasculardiseases

Cerebrovasculardisease

Themostcommonforms

AtherosclerosisBraininfarction

16.7milliondeaths动脉粥样硬化是心脑血管疾病的常见病理基础

Atheroscl动脉粥样硬化是大中血管慢性进展性病变Aslowlyprogressingchronicdisorderoflargeandmedium-sizedarteriesWhenitcausesthrombosis,itbecomesclinicallymanifest---acutecoronarysyndrome：unstableangina

pectorisandacutemyocardialinfarction急性冠脉综合征动脉粥样硬化是大中血管慢性进展性病变血管的结构内膜：内皮、内皮下层

内弹力膜中膜：平滑肌、外弹力膜外膜：血管的结构内膜：内皮、内皮下层动脉粥样硬化是脂质代谢异常诱发的大中血管壁的慢性炎症

Atherosclerosisisanchronicinflammatorydiseaseofarterialwallanaccumulationoflipidsinfiltrationofimmunocytes,macrophages,Tcellsandmastcellsvascularsmoothmusclecellscollagen.

动脉粥样硬化是脂质代谢异常诱发的大中血管壁的慢性炎症

Ath固有免疫和适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:innateresponseactivatorBcell固有免疫和适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABc一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR2/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL），摄入脂蛋白转变成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡或死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬单核细胞向巨噬细胞的分化单核细胞向巨噬细胞的分化一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡或死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬ModifiedLDL

uptakeLDLuptakeLipideffluxKathrynJ.Moore,FrederickJ.SheedyandEdwardA.FisherNATUREREVIEWSIMMUNOLOGY,

2013Lipoprotein

uptake

and

efflux

in

macrophagefoamcellformationPART3ModifiedLDLuptakeLDLLipidKat一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬ModifiedLDL

uptakeLDLuptakeLipideffluxKathrynJ.Moore,FrederickJ.SheedyandEdwardA.FisherNATUREREVIEWSIMMUNOLOGY,

2013Lipoprotein

uptake

and

efflux

in

macrophagefoamcellformationPART3ModifiedLDLuptakeLDLLipidKat

ThemacrophageapoptosisplaysacriticalroleinEarlylesionandadvancedlesionThemacrophageapoptosisplay一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬CD36,ascavengerreceptorimplicatedinatherosclerosis.ParkYM，ExpMolMed.2014Jun6;46:e99CD36,ascavengerreceptorimp巨噬细胞分泌多种细胞因子和趋化因子巨噬细胞分泌多种细胞因子和趋化因子炎症小体与动脉粥样硬化炎症小体与动脉粥样硬化一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬巨噬细胞递呈抗原，启动适应性T细胞免疫CytokinesoxLDL巨噬细胞递呈抗原，启动适应性T细胞免疫Cyto一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬细胞，斑块中的巨噬细胞主要是M1巨噬细胞转化成泡沫细胞（foam

cell）巨噬细胞吞噬LDL巨噬细胞通过清道夫受体（SR-A）、TLR4、CD36或CD36依赖的TLR4/6异源二聚体的识别氧化性LDL（oxLDL巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用抑制斑块形成斑块的不稳定性：吞噬脂质和转运脂质清理凋亡的细胞（efferocytosis）促进斑块或促进斑块的不稳定性：

分泌多种细胞因子：IL-1beta，IL-6，TNF、IL-12趋化因子：MCP-1，,IL-8,andMIP-3𝛼递呈抗原，启动适应性T细胞免疫（Th1、Th17）凋亡—二次死亡一、巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用单核细胞在内膜中转化成巨噬

ThemacrophageapoptosisplaysacriticalroleinEarlylesionandadvancedlesionThemacrophageapoptosisplay二、DC与动脉粥样硬化二、DC与动脉粥样硬化Complement

system

三、体和动脉粥样硬化ComplementsystemComplement

system

in

health

and

disease

Complementsysteminhealthan

1.Lytic2.Sub-lyticComplement

activation

cascade

补体的活化和调节蛋白的调节作用1.Classical

pathway2.

MBL

pathway3.

Alternative

pathway1.LyticComplementactivationCrryisregardedasafunctionalhomologofhuman

MCP

and

DAFinthemouse,and

appearstobefunctionallythemostimportantregulatorofcomplementactivationinmouse.

H.Molina.

Cell.Mol.LifeSci.2002CrryCrryC3b/C4bC3

convertaseCrry:

membraneinhibitor

ofC3convertaseCrry抑制C3转化酶CrryisregardedasafunctionIschemia/reperfusioninjuryAtkinsonC,

et

al.

JClinInvest.2005

Circulation.2013HeS,

et

al.

JClinInvest.2009

SpinalcordinjuryQiaoF,

et

al.

AmJPathol.2006Collagen-inducedarthritisSong

H,

et

al.

JImmunol.2007Murine

lupusAtkinsonC,

et

al.

JImmunol.2008ColitisSchepp-BerglindJ,et

al.

JImmunol.2012

Therapeutic

effect

ofsolubleCrryin

disease

modelTagMembrane

CrrySoluble

CrryIschemia/reperfusioninjuryAtkCD59

restricts

membrane

attack

complex(MAC)

formation

CD59CD59restrictsmembraneattackDysregulation

of

Complement

System

involving

in

human

disease

DysregulationofComplementSyComplementsystemandatherosclerosis补体和动脉粥样硬化ComplementsystemandatheroscAtherosclerosisHyperlipidemiaHyperglycemiaCD59Wuetal.CircRes.

2009?(1)(2)

Soluble

complementinhibitorCrryQuestion:

Role

of

Complement

regulator

inatherosclerosis

?

Therapeuticeffect

on

atherosclerosis

?AtherosclerosisHyperlipidemiaHPart

1:

Role

of

CD59

in

diabetes-induced

atherosclerosisPart

2:

Effect

of

solubleCrryin

treatment

of

atherosclerosis

Part

3:

Mechanismofacceleratedatherosclerosis

developmentinducedbycomplement

activationOBJECTIVEPart1:RoleofCD59indiabetSTZ

treatment

in

2

weeks

to

induce

diabetesPBS

treatment

in

2

weeks

as

non-diabetes

control

Normal

diet

for

16

weeksMeasure

blood

glucose

every

weekAtherosclerosis

plaqueMAC

depositionImmune

cell

infiltration

CD59与糖尿病相关动脉粥样硬化mCd59ab-/-

mice

x

Apoe-/-

micemCd59ab-/-/Apoe-/-

miceApoe-/-

miceSTZtreatmentin2weekstoinABEstablishmentofSTZinduceddiabeticatherosclerosismice

model糖尿病相关动脉粥样硬化模型建立

STZ-mCd59ab-/-Apoe-/-STZ-mCd59ab+/+/Apoe-/-

PBS-mCd59ab-/-Apoe-/-PBS-mCd59ab+/+/Apoe-/-ABEstablishmentofSTZinduced2.CD59Deficiencypromoteddiabeticatherosclerosis

development-12.CD59DeficiencypromoteddiH&E

stainingOil-red

O

staining2.CD59Deficiencypromoteddiabeticatherosclerosis

development-2

H&EstainingOil-redOstainingmCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-

mCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-mCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-

mCd59ab-/-/Apoe-/-

Apoe-/-STZ-DiabeticPBS-Non-DiabeticSTZ-DiabeticPBS-Non-Diabeticnsns3.

CD59Deficiencyhave

no

effect

on

lipid

profilensnsmCd59ab-/-/Apoe-/-ApomCd59ab-/-/Apoe-/-C9deposition4xmCd59ab+/+/Apoe-/-Macrophagedeposition4xmCd59ab-/-/Apoe-/-mCd59ab+/+/Apoe-/-4.Increased

MAC

deposition

and

macrophage

infiltration

in

aortic

root

of

mCd59-/-/Apoe-/-

micemCd59ab-/-/Apoe-/-C9depositiCONCLUSIONComplement

activationClassicalMBLAlternativeC3

convertaseC5

convertaseMACCR2-CrryCD59AtherosclerosisDiabeticAtherosclerosismacrophagefoamcell

formationandinduceinflammatorycytokineandgrowthfactor

expressionCONCLUSIONComplementactivatio适应性免疫参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:innateresponseactivatorBcell适应性免疫参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:i四、体液免疫与动脉粥样硬化B1细胞抑制动脉粥样硬化的形成B2和IRAB细胞促进动脉粥样硬化的形成IRABcell:innateresponseactivatorBcellIgM中和oxLDL四、体液免疫与动脉粥样硬化B1细胞抑制动脉粥样硬化的形成B2心血管免疫学生课件适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:innateresponseactivatorBcell适应性免疫均参入动脉粥样硬化的的发生IRABcell:T细胞与动脉粥样硬化T细胞与动脉粥样硬化不同T细胞与动脉粥样硬化不同T细胞与动脉粥样硬化Atherosclerosis＋－?－Th17ThedifferentCD4+subsetshavevariousrolesinAtherosclerosis?Atherosclerosis＋－?－Th17TheTheroleofTh17anditsmajoreffectormoleculeIL-17inthedevelopmentofatheroscleroticplaqueThemechanismbywhichIL-17isinvolvedinatherosclerosis

Th17andIL-17

inatherosclerosisTheroleofTh17anditsmajoAACS

NCBCCD4IL-17SA﹡﹡﹡﹡﹡﹡

﹡﹡1.Th