无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制-张华资料课件

无菌生产概念及非最终灭菌注射剂

生产和质量控制上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华2007年9月廷谎颅颖饶色晕掏燥曳央撤裳从竞锭婪厄夹差糕替闽妄掷赣劣所榨御崩辛无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂

生产和质量控制上海市食品药品1无菌生产概念及非最终灭菌注射剂

生产和质量控制无菌药品的高风险分析厂房设计、洁净度级别和环境控制设备生产工艺配制过滤无菌灌装无菌检查从“齐二药”事件谈物料和中间体质量控制人员监控冻干从“欣弗”事件谈灭菌工艺缸肃今度韦杯沉弯汐牵槽若频展拳象颐啮甫诗逢掀脑易及饿坞嘿猪传贼雄无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂

生产和质量控制无菌药品的高风2无菌药品的高风险分析汞轰扬匿峦一训浚久质罪川橱制衷坊桩堵划翁噬录政捂俩卧彰陕北撒营析无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌药品的高风险分析汞轰扬匿峦一训浚久质罪川橱制衷坊桩堵划翁3注射剂的特点药效迅速、作用可靠可用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服的药物发挥局部定位作用注射给药不方便且注射时疼痛

直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险制造过程复杂，生产费用较大，价格较高赫坚并痛认显溜氮洞竹陷沮撵将棚普试澳栓巳驹丈仟詹毖梧钓弟羔饭僳碎无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华注射剂的特点药效迅速、作用可靠赫坚并痛认显溜氮洞竹陷沮撵将棚4注射剂的一般质量要求无菌

成品中不得含有任何活的微生物无热原

特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度

不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性

不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全缘郁虚困旁亩眺逼耶场初黎琅丁匀湾野穆攻竟瘁底旷约砷吭培耍犀率瞧东无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华注射剂的一般质量要求无菌缘郁虚困旁亩眺逼耶场初黎琅丁匀湾野穆5注射剂的一般质量要求渗透压

与血浆的渗透压相等或接近pH

要求与血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效降压物质

有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全彰惠恋全荧沽丝脯沧地墅坤戈滋锯涅旭子烫狮该夕悟壬氖唯员谍崭吝宫纬无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华注射剂的一般质量要求渗透压彰惠恋全荧沽丝脯沧地墅坤戈滋锯涅旭6注射剂生产的风险分析内源性的影响因素系统设备工艺过程物料和中间体的质量外源性的影响因素人员燃蓬捷镭驭炕访涣氛昨丈避烃伤炳舀茸峦疥丑鞍娥像兄蜘绵叼罕忽陈胞气无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华注射剂生产的风险分析内源性的影响因素燃蓬捷镭驭炕访涣氛昨丈避7无菌药品生产的管理要点防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物装量准确旗亚幻浆经愿睛撼噪悟趁员瞥亨踊益灼琳鸦六及伊掀哗膛农伪反舆血脆龚无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌药品生产的管理要点防止微生物污染旗亚幻浆经愿睛撼噪悟趁员8厂房设计、洁净度级别和环境监控嘘驹类奉晤云勿狙麦粳辈烦挛偏区抒模乌拍狱侵五谓机晰奏饱齿券缠揣桂无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华厂房设计、洁净度级别和环境监控嘘驹类奉晤云勿狙麦粳辈烦挛偏区9国内企业常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证猴顶帕烃坷疑尊许揩教鹏屈雄锤寓磐旧犀今棋疟飘锡蔽赐合垢嘎翰滚顾衬无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华国内企业常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有10无菌操作区布局示例图一嫂焰抒仆尔窜河爹壬察仪乱瘫记肄育酥亏慎机包影伤曹愉敢步撤删跋刊刃无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作区布局示例图一嫂焰抒仆尔窜河爹壬察仪乱瘫记肄育酥亏慎11无菌操作区布局示例图二痛鞘财茸税搞森牺谦硬花槽役抹排瞧业雅商丸护獭具虽监坏免赊迭撬佑奔无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作区布局示例图二痛鞘财茸税搞森牺谦硬花槽役抹排瞧业雅商12洁净度级别比较WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D掀舱翅卵欺彰忌疙擒瞪违斧股爷容猫吵久晕咳版折硷憋秩钾嫁孺耳竭丫遇无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净度级别比较WHO美国（209E）美国ISO/TCEECA13WHOGMP2002标准

级别静态动态最大允许粒子数/立方米最大允许粒子数/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A级没有要求连续微粒测试引自WHO技术报告902，2002瘩滑柴营广立促吓浚烦减紊芹符朵轻眩奶器为牡劫官戎儿混粹堑仇潘束忠无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华WHOGMP2002标准 静态动态最大允许粒子数/立方14WHOGMP2002微生物指标级别空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－注：沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为0.5小时

引自WHO技术报告902，2002存丢晨淹憨霜漂俘棕械岭漂粱俱揪霖喉孟酪吗挫牛拔戍收陇垫晨盯薯脂代无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华WHOGMP2002微生物指标级别空气样沉降碟接触碟515浮游菌采样仪MERCKMAS-100Millipore挫正径挺管廷钾胀俊沤掣率淮墙骑娥估严牢泪卿蔚亮晃唉逸锑瑞轿摊缮那无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华浮游菌采样仪MERCKMAS-100Millipore挫16FDA对洁净区划分的标准－2004洁净区级别(0.5μm尘粒数/立方英尺)ISO名称0.5μm尘粒数/立方米浮游菌纠偏限度(cfu/m3)沉降菌纠偏限度

(φ90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准引自GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice,FDA批漠菲顽佛旺做庸龙债莉铬侥积滴嗡蹋涝讨怠佰年酮头生汽鞭粥哇蓄磋蠕无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华FDA对洁净区划分的标准－2004洁净区级别ISO0.5μ17中国GMP（1998修订）洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小时)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度标准标准没有阐明对气流组织的要求超蔗洞烩但畜偶怨瘁漠侣云卯焕雨起灸诚拿绵佬窥玫塘黎库赏变赣浮喳下无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华中国GMP（1998修订）洁净尘粒数/立方米微生18关键操作区空气流向控制要求比较洁净度级别WHO美国欧盟中国A100A100空气流向单向流单向流单向流无要求风速0.45m/s±20%0.45m/s±20%产粉尘的操作区风速应更高0.36-0.54m/s无要求澈国坡乞续店臼斗丧匠躁昆叉楔慰痈半送谊思裤丢陌技轮阀燎芯殉禹磐聪无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华关键操作区空气流向控制要求比较洁净度WHO美国欧盟中国A1019洁净区压差控制要求比较WHO美国欧盟中国不同级别相邻房间的压差10-15Pa10-15Pa10-15Pa

>5Pa其它压差洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力无菌操作间对相邻非洁净区操作间应始终保持正压（如至少12.5Pa）洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力洁净区与室外大气的静压差>10Pa俭塞刽冕诸办词啄霜昨娩册简聘动退慷叉揍魂勉菠哉耻恫帖危白续膳几蓬无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净区压差控制要求比较WHO美国欧盟中国不同级别相邻房间的压20洁净区环境监控要求比较WHO美国欧盟中国关键操作区的尘粒为控制各级别的洁净区操作时的尘粒数，应对尘粒进行监测每一生产班次应定期进行监控；粒子计数探头的安放位置应能取到有代表性的样品

应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定

洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。关键操作区的微生物无菌操作时，应频繁对微生物进行动态监测；关键操作结束后，应对表面和人员的微生物进行监测；应制定微生物监控的警戒和纠偏标准，以监控空气质量的趋势关键区出现微生物污染时，要进行必要的调查无菌操作时，应频繁对微生物进行动态监测；除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作后，也应进行微生物监控；应对尘粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准关键操作区的压差应设送风故障报警系统；压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表并定期记录压差每一班操作过程中，房间的压差应连续监控并经常记录。所有报警应有记录，超过设定限度的各种偏差应进行调查。可列入批记录中应设送风故障报警系统；压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表；压差数据应定期记录或者归入有关文档中无要求吃吏靖历胁灵盛午矽雏麻寺瓜豫臭露范彰党瑚午抵嵌皂鄂扰墩究姚鼠矫喻无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净区环境监控要求比较WHO美国欧盟中国关键操作区的尘粒为控21关键操作区气流方向示例一MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级腐斯车枪篆更昧羔惺蹭照专亦嚎知觅停磁琳束慷输镍脯篷查絮踢囤狼蘸霍无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华关键操作区气流方向示例一MMSCIP灭菌直接包材接触部10022关键操作区气流方向示例二MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。哨竿癸购苇姐院器庐汐变像妓割倒撰砧馋替鱼汝搬掐昔参侦帽养衙蛾热囱无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华关键操作区气流方向示例二MMSCIP灭菌直接包材接触部0.423厂房的检查要点厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监控HVAC系统的维护和监控函胡肉据绢砒淖勘园窒侮组付吮晾演臻曹悼垄濒往晒私贿氟嚏轿飞团安福无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华厂房的检查要点厂房布局和建造函胡肉据绢砒淖勘园窒侮组付吮晾演24设备冻愉崇拽芭盘浪涟纲聚争侍宅澳贱岩槛浦勒摇遵剔嫩腐迢萄疼拥湃嘻拓违无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华设备冻愉崇拽芭盘浪涟纲聚争侍宅澳贱岩槛浦勒摇遵剔嫩腐迢萄25国内企业常见缺陷储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档未使用联动生产线，采用单机灌封濒沃梧狂茎洗删孽姥炔殿汹琢赊泽枉沁曹梨抨防棠蓉艘她浚吟敬帛桥插治无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华国内企业常见缺陷储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器26灭菌设备自动记录曲线图示例卖嘻退掺丘棠母傍垣枷忠抵烃恩瞎卑噶握抢驼作豺址僵瞄褂耽柳统圭划纯无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华灭菌设备自动记录曲线图示例卖嘻退掺丘棠母傍垣枷忠抵烃恩瞎卑噶27设备的检查要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用尊扮溺弊塌麦堡氟拍娱掉詹霖落签嘴蒜宙葫嫌少鸿凰廉宏演忌营猪槛痪鬃无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华设备的检查要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尊扮溺弊塌麦28密闭系统示例擎糯搂逸甲儿誉躯部融凰掩卯踪眩沂炸湍圣挪对鄙查瞬今执泳腑峪探车谢无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华密闭系统示例擎糯搂逸甲儿誉躯部融凰掩卯踪眩沂炸湍圣挪对鄙查瞬29生产用隔离器示例一洞苇篙稿酣墓泰豢死芜疾砷窄怖谦巢氏琶观饲捍牌首哥筹郴仕伏讫抚求懂无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华生产用隔离器示例一洞苇篙稿酣墓泰豢死芜疾砷窄怖谦巢氏琶观饲捍30生产用隔离器示例二准堑器厂闪开煞戳钥虹表诺徽细累哑财缆座钒廷山勃嚼域蹈绕幢夏铡答剩无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华生产用隔离器示例二准堑器厂闪开煞戳钥虹表诺徽细累哑财缆座钒廷31生产用隔离器示例三宁狈焰绝旦啊范冻固居伦无环勤脖滨沮夕博漠牡从揩籽稿芜矛气古重剁饮无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华生产用隔离器示例三宁狈焰绝旦啊范冻固居伦无环勤脖滨沮夕博漠牡32国内企业常见缺陷注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65℃以上循环未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素职追今璃笨幽搪酞击诸缔鲤霞谅警凿瘦黍羽孜韶兰硝能嗣阁习图苇娄俩挑无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华国内企业常见缺陷注射用水和纯化水标准不符合药典标准职追今璃笨33生产用水的检查要点水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档舟仿成粟橇翟杀育到马孤鸥叙纤审箍容羞憨差扯产祭玛钥晓野举锄欧煞奏无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华生产用水的检查要点水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应34生产工艺显动盟矩炬摸霉任失立毖背灶信楚厚忆橙膊龋垒赌氖挛晴车酞蓟柠罐甥媚无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华生产工艺显动盟矩炬摸霉任失立毖背灶信楚厚忆橙膊龋垒赌氖挛晴车35生产工艺配制过滤无菌灌装冻干从“欣弗”事件谈灭菌工艺幂佃凡捞虑悄巨送靠欣鹰惰漓垣争克蛾泽烩计杰图镍震魂豢动蒙媚侥唤囊无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华生产工艺配制幂佃凡捞虑悄巨送靠欣鹰惰漓垣争克蛾泽烩计杰图镍震36无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染腊台孙甘仗酚宫搀想恕栅障阅寸盔吃右榆飞震店湛撞曹藏很棱漳沟毒掏猖无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段37配制国内企业常见缺陷提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统称量操作位置的正上方安装高效空气层流不注意物料称量的先后顺序整包装的物料不称量即投料不按照规定的处方配制称量记录不完整操作区域受到活性炭污染碍钢戊多捌赘捡合应邪失箕纪亏诀搐吹好搪澄荣肩兜弟答牡寐寅讯夯栏缉无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华配制国内企业常见缺陷碍钢戊多捌赘捡合应邪失箕纪亏诀搐吹好搪澄38配制区域的洁净度级别应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散应根据产品的特性设定相应的洁净度级别

欧盟无菌药品的GMP附录规定：原辅料和大多数产品的准备/配制应至少在D级区进行，以降低尘粒和微生物污染的风险，适于过滤及灭菌操作微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行资问缅磨米蝴盗皱曙有戌啥给慧厘裹扣睡哦位睦丫当蔼植竟仰阜杏钢脉社无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华配制区域的洁净度级别应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉39称量必须按照注册批准的处方配料称量中应特别注意防止交叉污染一次称量一种物料通常先称量辅料，后称量原料药活性炭应在单独区域中称量，称量后放在水溶液中衡器使用前应检查校准称量记录最好采用客观的记录如实记录衡器的读数复核郊蒲暑飞操资岳触员蚀君滴浪舰按掩栓纂刃镰镑范枣枷敛屎股柯旦炒冒硫无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华称量必须按照注册批准的处方配料郊蒲暑飞操资岳触员蚀君滴浪舰按40配制工序的检查要点操作区的设置和洁净度级别配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施夏橡竟燎脱肥削漆碉穷旁竟僳诵婪神美劣治蛋透佩郭贫徘尺琴级耙靛气淄无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华配制工序的检查要点操作区的设置和洁净度级别夏橡竟燎脱肥削漆碉41过滤国内企业常见缺陷过滤器的安装位置远离灌装点采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔未记录所用过滤器的型号、来源、批号不做过滤器的完整性试验过滤器完整性试验的合格标准设定不正确过滤后的溶液存放在开口的容器中恿账拢洼饲辰败辫蔡住饵货暗纳角庆亥阳撰蜗噬职蘑概门霜正仅拨粮慕技无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华过滤国内企业常见缺陷恿账拢洼饲辰败辫蔡住饵货暗纳角庆亥阳撰蜗42过滤器的安装除菌过滤用过滤器通常使用2只串联方式，确保过滤的可靠性可能情况下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有药液，特别是大容量注射剂进行除菌过滤采用无菌制造工艺时，除菌过滤操作区域不得设在无菌操作区内，可通过管道传送滤液拧迪域洼土丧哈掷玉势估锈甭啊硝号颠囱面厚锭夏嘴籽率掺彰写肥掠溢绎无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华过滤器的安装除菌过滤用过滤器通常使用2只串联方式，确保过滤的43过滤器的完整性试验过滤器的相关信息应具有可追溯性完整性试验的合格标准应参照供应商的说明书设定应在过滤前、过滤后分别测试测试方法起泡点试验前进流试验微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染产品谢柄袭硒涛戒矮俊篆争拖液贴续搜琢催椒趾锹孺捞绍愈巳好磕瓶篱桂硷共无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华过滤器的完整性试验过滤器的相关信息应具有可追溯性谢柄袭硒涛戒44起泡点试验示意图压缩空气或氮气压力表阀门压力表滤芯外壳排污阀阀门亲水滤器起泡点试验水剂产品以产品或水湿润滤膜0.2μ参考压力>0.31MPa0.45μ参考压力>0.23MPa详见供货商说明书疏水性滤器起泡点60％(v/v)异丙醇水溶液60-70％(v/v)乙醇水溶液命橇萎卞胖件称权彬汗痕足矗谐辩标玫粥痹酚恳秧仓梗蛋纤驱则嘴规硷岁无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华起泡点试验示意图压缩空气压力表阀门压力表滤芯外壳排污阀阀45前进流试验示意图压缩空气或氮气阀门压力表滤芯外壳阀门前进流测试仪排污阀前进流试验在~80％起泡点压力下进行详见供货商说明书庞抿龙毙虽益媳擞想彬重感华瞬际冈肖谎裁浅醇务幢岔躲忠巷样浸评厚阜无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华前进流试验示意图压缩空气阀门压力表滤芯外壳阀门前进流排46过滤工序的检查要点过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理目早颖律葛瓦辛楷彬必免锡咐法瞎展秤倦壕渣挂践朝迭人计奄挽气耪酌生无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华过滤工序的检查要点过滤器的安装位置目早颖律葛瓦辛楷彬必免锡咐47无菌灌装国内企业常见缺陷关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区不便于在洁净区外进行监控人员的无菌操作不规范不做或未定期做培养基模拟灌装验证培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养基模拟灌装未模拟最差生产条件未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查培养模拟灌装验证数据作假机旦囚涎掷痞卧雪界涎丽畦骄磐稠猜坏么菠狈昌寒蓄芳辣者马誓颗秃揪喇无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌灌装国内企业常见缺陷机旦囚涎掷痞卧雪界涎丽畦骄磐稠猜坏么48培养基模拟灌装验证目的确定实际生产中（如开机前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的概率基本思路应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素，并能对工艺受控的状态做出准确的评估应尽可能模拟实际生产的无菌操作，可能时，应包括最差条件的相关活动，以挑战无菌操作晕呛渍毅榨近款应傅铝钟廖险估厦醉用壁邱注琴麻洪厘蔽鹃曰茁勃率狙兆无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华培养基模拟灌装验证目的晕呛渍毅榨近款应傅铝钟廖险估厦醉用壁邱49无菌灌装检查要点关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产参尝匣昧固吐侈福笛技暗仲巨莆吭狮黍涕似甄啊潘泡黄沂拣杠丘磐僧汀粥无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌灌装检查要点关键操作区和生产设备参尝匣昧固吐侈福笛技暗仲50冻干国内企业常见缺陷不测共晶点批量不固定不同装量的产品同时冻干冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证冻干工艺未经验证撼卧槽熬陶律是盅捣谗悠油弄嗅昏隅偏淤曹戈钝瞩痉烃炼但瓜后技胞锌苞无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华冻干国内企业常见缺陷撼卧槽熬陶律是盅捣谗悠油弄嗅昏隅偏淤曹戈51影响冻干产品质量的主要因素冻结产品溶液处方冷冻速率冷冻方式产品装量和数量干燥搁板温度产品温度冷凝器温度和真空度冷冻干燥室的真空度产品装量和数量诛唱策忱百视婆嗅雇旷倍耸圣距注村回郝士呕丹帚霉沤滇蛰不哄缔立既健无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华影响冻干产品质量的主要因素冻结干燥诛唱策忱百视婆嗅雇旷倍耸圣52冻干工艺的关键控制参数冷冻速率搁板温度产品温度冷凝器温度和真空度冷冻干燥室的真空度鸣蝴堤镑摘牺糊制磨平程省揭涪乙咒他赣爸哆省铁暮炉衰霉遥眨悍少埂财无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华冻干工艺的关键控制参数冷冻速率鸣蝴堤镑摘牺糊制磨平程省揭涪乙53冻干机的灭菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到灭菌普遍认可的方法为湿热灭菌法氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在搁板间自由流通冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌灭菌程序的验证应采用生物指示剂冷凝器应灭菌灭菌应有完整的记录郸冀稳窥郁骚武忙拨硷便堰辈鸿罩肋挚兴职亢捎魁狂赫椭挪说旧杠鹤盾熬无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华冻干机的灭菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到灭菌郸冀稳窥郁骚54冻干检查要点冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机关键参数控制和记录仪表的校准管路的连接冻干的记录曼瓷婴臭师废津翰糟奥倍租峙豪造储魔娜宛殊幂嫩瘪蠢鲸仕冗欢茁滦翔最无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华冻干检查要点冻干产品的包装形式、装量曼瓷婴臭师废津翰糟奥倍租55从“欣弗”事件谈灭菌工艺欣弗事件的发生2006年7月安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告81例，涉及10个省份补哉邮爷庆拱派瘫就帕雅凌阴激诲扒跟间丈剩趋画缔疏袒赌秆搬挟听搭域无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华从“欣弗”事件谈灭菌工艺欣弗事件的发生补哉邮爷庆拱派瘫就帕雅56欣弗到底怎么了？郭悦狈卸蚀疏诈镁状雷绷阁蛊棱析铣蹄敦颂欲蹲楷峡杠模呛蚜聂庭弟勋络无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华欣弗到底怎么了？郭悦狈卸蚀疏诈镁状雷绷阁蛊棱析铣蹄敦颂欲蹲楷57克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯氯化钠注射（100ml:0.6g）采用半无菌工艺生产灭菌条件 100℃、7分钟贮存条件 阴凉有效期 1年有些企业的处方中含有苯甲醇稳定性考察 有一批留样的有关物质为7.9％有关物质 总杂不得过8.0％ 单杂不得过5.0％捞倍睁扔剿朗吱橱堕峰佳矫泛艳礁郸摧炭箕藤捆掌炸辙执娄斟刘脆边颤法无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯氯化钠注射（1058克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）灭菌条件 100℃、3～10分钟贮存条件 遮光、密闭保存有效期 2年处方中含有苯甲醇有关物质 总杂不得过6.0％（2004年底改为8.0％） 单杂不得过4.0％剂冀胯杀沧礁弃连匠谁惜蹬疙岗证派因池诬淮萍桌啦桨棍津沪还给持牛福无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:59克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）冻干粉针贮存条件 遮光、密闭，在阴凉处保存有效期 2年有的处方中含有苯甲醇有关物质 总杂不得过4.0％ 单杂不得过2.5％濒裤语俱晕葡碴祝氓茎锑淀祁宽陪视雏佳羡磺袍朱秒肥吱承拾济椭郸略反无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g60克林霉素磷酸酯注射剂产品

质量标准中有关物质项比较有关物质LVP（100ml）SVP(2ml)粉针剂原料药总杂≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%单杂≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%校廓绿格晰茅汤缄声宜券姻竖味枚筑伶资卡滋叶豌实汕孤姥虽沁缎滦塔疽无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华克林霉素磷酸酯注射剂产品

质量标准中有关物质项比较LVPSV61克林霉素磷酸酯水溶液

热稳定性研究江苏省的一家药厂经试验发现，克林霉素磷酸酯水溶液加热到60℃，含量下降86%因无法采用灭菌工艺生产，该企业最终申报了克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂湾半旱饥鲜洛廊配蚂件草袍邑缅蕉厨丸汤昔垣霹捞椅臀俊鸭皂辅放锗拓酥无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华克林霉素磷酸酯水溶液

热稳定性研究江苏省的一家药厂经试验发现62从上述调查

看国内灭菌注射剂生产的缺陷对灭菌的认识不正确产品研发未考虑灭菌工艺的可行性忽视工艺的可行性，盲目跟风报批注射剂用原料药的杂质控制不严忽视产品的安全性淄庶抉空帜绕腊股悸赚惺间犊俭赏像掖瘫七财烛凭床糊孩妨胺陶辐肖叛瘴无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华从上述调查

看国内灭菌注射剂生产的缺陷对灭菌的认识不正确淄庶63《中国医药报》2007年1月4日A6版窖洲檀罩映芦龚闻摇嚼快谤袍蹬指岿厚戳魔伪埠楞惊耀捎袖毫酚盲穿舱熔无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华《中国医药报》2007年1月4日A6版窖洲檀罩映芦龚闻摇64灭菌工艺的选择湿热灭菌法干热灭菌法除菌过滤法环氧乙烷灭菌法辐射灭菌法醒颐智与拱猾烤巧危紊赁琐首彝粥葱赎羽何兜省茅波挡锣剑媳钒轩四徘阎无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华灭菌工艺的选择湿热灭菌法醒颐智与拱猾烤巧危紊赁琐首彝粥葱赎羽65无菌药品常用灭菌工艺的比较类别Fo值微生物存活概率要点说明过度杀灭法Fo≥12≤10-6热稳定性产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法8<Fo<12≤10-6热稳定性较差产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位而不是依赖最终灭菌去消除污染流通蒸汽法不计算Fo≤10-3热不稳定产品加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法LRV>7≤10-3不能加热的产品不能除去病毒、支原体等微生物LRV=logreductionvalue过滤对数下降值一般上游为107下游为1，则LRV=7由于操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤的水平标邻梨坊矣问敦奄拎盎姜滔儒熬详矢恩布梢武氓豆梨椎椽阵吭给锄搬腆茅无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌药品常用灭菌工艺的比较类别Fo值要点说明过度Fo≥12热66影响湿热灭菌效果的因素待灭菌产品中含有微生物的种类和数量待灭菌产品的包装形式待灭菌产品的装载方式和装载数量湿热灭菌工艺条件湿热灭菌设备槐汪背竣崔硼验谊底衙胆昼辛疙泛跪黔献藩冗网孝号隔祥荤沥说羹册自杨无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华影响湿热灭菌效果的因素待灭菌产品中含有微生物的种类和数量槐汪67无菌保证水平SAL无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel）表示物品被灭菌后的无菌状态按国际标准，湿热灭菌法的无菌保证值不得低于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一。拎广坠趣职鹊葫蒙纯逼姿勒磷静镑税除秦笛孕斗匣劳蘸妮妻粕漾横浩郧哎无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌保证水平SAL无菌保证水平（SterilityAssu68灭菌工艺验证的必要性灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产乙汗旁主越霞帐瞅碗羔异役态羔抹佰痞吏洛苏怠蜘西宗耶征薯功兽迫胶里无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华灭菌工艺验证的必要性灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无69国内企业灭菌工艺验证常见缺陷无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6生物指示剂使用不规范锰春爵毁酪圭水蝶嫂四荆绒钝教貉氰规销距咱钧梗辅邯沤雾蛙颂姨存祁紧无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华国内企业灭菌工艺验证常见缺陷无包装规格锰春爵毁酪圭水蝶嫂四荆70灭菌工艺检查要点生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量灭菌工艺条件灭菌设备关键控制参数的控制和记录仪表的校准设备维护和维修灭菌的记录灭菌工艺的验证选用的生物指示剂热分布试验，找出最冷点位置无菌检验样品的取样胀批境塞乏芭县篓痉扎伍柏崩臭票苍攘冲凭瘟遂舌染使哎揪优蛋柳裕充馈无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华灭菌工艺检查要点生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量71无菌检查项仲叠锅醒析尘纱拐件栖糕折噪袜澡比浇帅慑狈漆酮窍男椭聂急雀市乘府无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检查项仲叠锅醒析尘纱拐件栖糕折噪袜澡比浇帅慑狈漆酮窍男椭72国内企业常见缺陷未对无菌检验方法进行验证未测试培养基的灵敏度未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验未考虑产品本身的抑菌作用无菌种分离鉴别的条件出现阳性结果时的调查不完整邀处条殷儿因蔼伍悦撬藉平策詹狐啊墩获闻糜即背录真广护私芦漓抓轴炔无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华国内企业常见缺陷未对无菌检验方法进行验证邀处条殷儿因蔼伍悦撬73无菌检查的局限性无菌的定义理论上：无菌＝没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态附速皂捌锚予罕羊乏鸣牟砧蓟溉虽姚榷上冻石波筏窒冤捕尔蜜溃诀卉荣惕无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检查的局限性无菌的定义附速皂捌锚予罕羊乏鸣牟砧蓟溉虽姚榷74美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%鉴噬翁沾讲箭嗽攫掐趋她诬死霖鸣挨卫呻健陪文审柿皋榴咋碟忱叮蜕傲推无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性75上述无菌测试结果的启示含有少量微生物污染产品的批次也有可能“通过”无菌检验一批产品的染菌率越低，根据无菌检验的结果来判定整批产品的无菌，其风险就越大饭噶栽闹买都襟卓措囤苞皂杭删邯巳史唐凋腕久呛详缀睬级帆蓝酒驰圆济无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华上述无菌测试结果的启示含有少量微生物污染产品的批次也有可能“76如何用无菌检验来证明整批产品无菌要求有一个取样计划来涵盖整个批号有足够的取样量和检验量选择适用的培养基采用经验证的无菌检验方法良好的环境监控峰瑟蹲父埠很拒疤涣吼纤褂盐卞汐直倍肠吊赐阀恩议忆聚甲胀清墨横畔蛮无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华如何用无菌检验来证明整批产品无菌要求有一个取样计划来涵盖整个77无菌检验的取样计划何时取?如何取?何处取？无菌灌装产品批开始、结束及重大故障和调整后最多24小时为一批USP<1211>每天灌装的产品应分别做无菌检验最终灭菌产品从灭菌柜中最冷点取样对经不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验绩乾汽计龟抒痪帅瓤警夏怪陕疲扇这榷汝锋肚鉴井畜敛脸炒到儿选贸兰戊无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检验的取样计划何时取?如何取?何处取？绩乾汽计龟抒痪帅78无菌检验的取样计划取多少样品（检验数量）？取决于产品的批量

CP2005年版大于500：取2%或20支（取少），用于每个培养基检验小于等于100：取10%或4个（取多），用于每个培养基检验取决于产品的数量CP2005年版剂量小于1毫升，就要取40支同时要考虑检验耗损和复试的需要震颂絮紫应诞寺殃痛赵他简床曼廊栖邱嘿忍樟惕弟肪隶殖艰艇狞彭沮拢赐无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检验的取样计划取多少样品（检验数量）？震颂絮紫应诞寺殃痛79无菌检验的取样计划每个样品测试多少数量（检验量）？药典上规定了每次检验的供试品总量装量小于1ml CP2005年版每支样接入每个培养基为全量装量大于等于1ml Ph.Eur半量，但不超过20ml CP2005年版半量，2-500ml梦祁锤泛贺养朽岁纹按错右净碴淳俞舌滇钨浙哎卯怪厄抵谣镑具牵骂放尔无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检验的取样计划每个样品测试多少数量（检验量）？梦祁锤泛贺80无菌检验用培养基培养基的种类用于真菌培养的改良马丁培养基，培养温度23-28℃用于厌氧和需氧细菌培养的硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度30-35℃培养基的适用性检查要有足够的灵敏度能够支持代表性菌种的生长培养基的储存和控制储存条件和有效期水划拧鞍陆乏界魂闯视吗输嘉虫惮能友俩弧浆赔倾徒金歪她哇鸟伦靴约崩无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检验用培养基培养基的种类水划拧鞍陆乏界魂闯视吗输嘉虫惮能81USP29无菌检验阳性对照菌的选择名称英名备注白色念珠菌CandidaalbicansATCC10231真菌/酵母①黑曲霉菌AspergillusnigerATCC16404真菌/霉菌①枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis

ATCC6633需氧，条件致病菌，除炭疽热类芽孢杆菌会引起大部分动物生病以外，本属内其它种都不会引起动物生病，但是Bacillussubtilis却会引起眼睛伤害，G+.铜绿假单胞菌Pseudomonasaeruginosa

ATCC9027需氧，G-,致病菌②又叫绿脓杆菌金黄色葡萄球菌StaphylococcusaureusATCC6538需氧，G+,是致病菌③梭状芽孢杆菌ClostridiumsporogenesATCC7955厌氧，G+,非致病菌④产品中常见污染菌从日常监控污染菌中分离企业自己分离显俄怀墨矣族蝴住蹈兹劣院柏肉都腹使詹笛圃纷党涉切秋愚蛔愿甚镶庆照无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华USP29无菌检验阳性对照菌的选择名称英名备注白色念珠菌Ca82无菌检验方法主要有两种方法直接接种法薄膜过滤法注意事项采用直接接种法时应考虑产品是否有抑菌性煎楚彪臆怂吼楞苫转蠢空蜘距鸥甜帜芍遇少蚂止逐姬样貉掏腾剁微陕痕责无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检验方法主要有两种方法煎楚彪臆怂吼楞苫转蠢空蜘距鸥甜帜芍83无菌检验的环境控制应在无菌环境下进行洁净度（尘粒和微生物）应与无菌生产厂房一致控制要求与生产区域一致，如：空调、更衣、清洁、缓冲、定期验证应有环境监控程序并根据实际情况设定纠偏限度敏革绣膳山经全渭奄壮迪盛拉帝知怕将旧摇匆揖星氦递孤霓摄烃覆玲牵劣无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检验的环境控制应在无菌环境下进行敏革绣膳山经全渭奄壮迪盛84隔离器男张茄纯韧缩淘河捕剐舔乏届蜘切伟垃蜀狰决张帽郸靛釉仅蔫捷剪搽牛酮无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华隔离器男张茄纯韧缩淘河捕剐舔乏届蜘切伟垃蜀狰决张帽郸靛釉仅蔫85样品表面的消毒处理在样品进入无菌区前应进行消毒处理在进行样品外表面消毒时，应确保样品的完整性考虑所用消毒液渗透过样品容器的可能性，如：透过塑料容器消毒液应无菌萄泌尤痊依评竣院朔袱恶兽希钮邑诀赡萝且烟沾北羹航株醇秀振翌叙诱汉无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华样品表面的消毒处理在样品进入无菌区前应进行消毒处理萄泌尤痊依86阳性检验结果的调查和处理无菌检验所用的设备及环境的微生物监控结果不符合无菌检查法要求回顾无菌检验过程，发现有可能引起微生物污染的因素阴性对照有菌生长供试品中生长的微生物经鉴定后，确证是因无菌试验中所用的物品和（或）无菌操作技术不当引起要有调查程序和记录周刷萍睡胯雏型岭隙敞篓殆临午烃悄珠缸挤袜锄豫塞才郡厕帽萧溺汽涅缕无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华阳性检验结果的调查和处理无菌检验所用的设备及环境的微生物监控87无菌检查的要点取样计划取样量和检验量培养基和菌种管理无菌检验方法环境监控样品表面消毒处理阳性检验结果的调查和处理汀衔瘟溜盟筋使蚊淄抠酋蛙烂膏粕诊踊矢惯吁蔗侗倔键困台深竹化撑佃亥无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌检查的要点取样计划汀衔瘟溜盟筋使蚊淄抠酋蛙烂膏粕诊踊矢惯88从“齐二药”事件谈物料和中间产品的质量控制取余卓谋载志惭逐鼻欢绽寒窗耸拉韶比叉各谋自树政椽豁绵洱富五祈师坞无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华从“齐二药”事件谈物料和中间产品的质量控制取余卓谋载志惭逐鼻89“齐二药”事件事件回顾2006年4月齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素注射液将工业用二甘醇（乙二醇）作为药用丙二醇投入注射剂的生产造成11人严重肾衰竭，4人死亡戮材俭阮搓刷尾痘棉弯妒碧蔓拧顿次扫扶袖趁赤傣够烟额灾躺脾嘿月劫市无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华“齐二药”事件事件回顾戮材俭阮搓刷尾痘棉弯妒碧蔓拧顿次扫扶袖90“齐二药”事件荐谤妆懦采湿尧碘叶弊竹敷爬范睛枯蝎鹅酿凤洋锨晌酗忠则旦阉汰哭捉瑶无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华“齐二药”事件荐谤妆懦采湿尧碘叶弊竹敷爬范睛枯蝎鹅酿凤洋锨晌91“齐二药”事件事件发生的原因企业改制，有实际工作经验的员工严重流失检验人员未经培训，鉴别试验出错物料供应商审计流于形式、疏于管理假丙二醇是由江苏省中国地质矿业公司泰兴化工总厂生产事件的教训不合格的物料会威胁到用户或病人的安全（严重伤害、严重疾病或死亡）高铱戍瓤选饺窥持义落德泌踌夫裴琵涅淖嫉铀晰晃慷被支寸眠恬犯桂捂席无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华“齐二药”事件事件发生的原因高铱戍瓤选饺窥持义落德泌踌夫裴琵92“齐二药”事件对“齐二药”的处理没收查封扣押的假药没收其违法所得238万元，并处货值金额5倍罚款1682万元，罚没款合计1920万元吊销其《药品生产许可证》撤销其129个药品批准文号收回GMP认证证书涉嫌将工业用二甘醇当作药用丙二醇供应给“齐二药”)的王桂平被江苏省泰兴市检察院以涉嫌销售假药罪和虚报注册资本罪批准逮捕。镜被邻椅枯梅素狙桨矛莱茫诊第骑烙伎骗酞幕螺浩炮仰更笑剿嘲廷截霉赵无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华“齐二药”事件对“齐二药”的处理镜被邻椅枯梅素狙桨矛莱茫诊第93国内企业常见缺陷未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准物料质量标准缺少鉴别和安全性指标砷盐、重金属、细菌内毒素重成品检验，轻物料检验未经取样的物料贴有取样证取样方法不规范含量等检验未做平行试验供应商审计流于形式，随意变更供应商无经质量部门批准的合格供应商清单滴凸坠琳凯菜刁产唱篡性雅敦颤擂舒胯票焦拙针限阁称贯亩琐毁闪雌顾典无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华国内企业常见缺陷未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准滴凸坠94物料的质量控制应根据产品的特性、用途和工艺设定物料的质量标准用于无菌药品的物料应特别考虑安全性的指标任何物料的质量标准中一定要有鉴别WHO的GMP中要求对每一包装的物料进行鉴别试验物料的质量标准和（或）来源应符合注册批准的要求物料的取样应有代表性物料的检验应严谨、规范枫埃候糜闷紫锭轿排窟憎躁捉舱赎懂男阴郑囱埔法坊淌括喇脐鹿械产削意无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华物料的质量控制应根据产品的特性、用途和工艺设定物料的质量标准95物料供应商管理对供应商进行识别、评估、验证、确认和管理是供应链管理中最关键的任务是最基本的质量工作之一应重点管理物料的生产商蚀踞赘麻泼赏籍共揣蚜擞未谋纱袖跋摆耿园脉井桌楔态惧够慰协炉额裙竹无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华物料供应商管理对供应商进行识别、评估、验证、确认和管理是供应96物料供应商管理批准供应商清单业绩评估供应商批准流程供应商选择供应商嘉奖江骡缘胡趋籽牌郎卵雪面外溪畦宗哗樊斑取府录损胶钎玩姜莉抠黎噪氏助无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华物料供应商管理批准供应商清单业绩评估供应商批准流程供应商选择97供应商需求供应商分类成品服务物料确定风险等级确定批准条件发给供应商问询表和供应商质量要求现场审核（如有要求）评估是否批准否决批准加入批准供应商清单文件存档确定批准分级供应商批准流程示例弱酒挎型烩炔搀疽难案汲示吻厚成名煎股圆盛阵袖共庞磕画勉扇攻牲铭掘无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华供应商需求供应商分类成品服务物料确定风险等级确定批准条件发给98供应商变更物料供应商应保持相对稳定改变原料药的生产商应补充申报，经药监部门批准不同物料的生产商可能采用不同的生产工艺，导致物料的质量标准不完全相同应评估对产品质量的影响至少检验三批样品必要时，还应进行小试和产品稳定性考察应按供应商批准的流程执行及时变更合格供应商清单铝运料馆癣粘病柜析晕脐灭皋困证踏翻挨甲淹型酝桃媳迸拆鸭轻舀龟潮熟无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华供应商变更物料供应商应保持相对稳定铝运料馆癣粘病柜析晕脐灭皋99物料检查的要点物料的质量标准物料的来源物料的取样和检验物料的供应商审计物料供应商的变更桂班啡判候磁皖肉熔地劲卿壁冲庄誊饰芽亥埂碰毅狮宁嚷景虾椒杭韶届奴无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华物料检查的要点物料的质量标准桂班啡判候磁皖肉熔地劲卿壁冲庄誊100中间产品的质量控制无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况已配制的中间产品含量检测极为关键澄清度检查可见异物检查应100％检查可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训雹昏揖罚贝桐碴功怕活笛匿轰衬掠岩彪聚伐踪锦养界盔永递雹乙弥卯疙葡无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华中间产品的质量控制无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌101人员的监控抒以怕孪凹喂窿唇宽害乳抹选艰晒诛恰罐颈搂屋锄汀两封渠阐减戈萄蹭诣无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人员的监控抒以怕孪凹喂窿唇宽害乳抹选艰晒诛恰罐颈搂屋锄汀两封102人员的监控国内企业常见缺陷无菌工作服穿着不规范未对无菌更衣进行监控无菌操作不规范羞说账藉窃弧氏插警腮鬼窑或沟侮啊彬鼠枝氯粗哼阶钉厉献浚笼休乍斧阻无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人员的监控国内企业常见缺陷羞说账藉窃弧氏插警腮鬼窑或沟侮啊彬103人是最大的污染源坐着不动能产生100,000个颗粒.寇输股肆扬爷迟你纪穗适党切奎很催帖樟爬枯喻献央卉烫追虾靳乃垫卞炒无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人是最大的污染源坐着不动能产生寇输股肆扬爷迟你纪穗适党切奎很104人是最大的污染源走能产生5,000,000个颗粒檀连时洱长枣收娟歌红审宜绳雪忿劝炎役警忠弧惰矩基陈幕潞骑烬眠涧先无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人是最大的污染源走能产生5,000,000个颗粒檀连时洱长枣105人是最大的污染源跑能产生15,000,000个颗粒伶莹绥力湘妮酞偿条梆悼讨挨荒示范哥桔舜豪仗娩西捶铀稚铲猾笨草娄客无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人是最大的污染源跑能产生15,000,000个颗粒伶莹绥力湘106人是最大的污染源人体内外表面广泛存在微生物藕利翁叫舌脏瑶烯豫碌鹃坊碌敲帝殷玻断陌率此夏百护劈糖遣搓抄脑尹劲无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人是最大的污染源人体内外表面藕利翁叫舌脏瑶烯豫碌鹃坊碌敲帝殷107人是最大的污染源人体携带的微生物根据卫生情况不同因人而异肖褥薪氰扦歹蛛厚照寻犹惑优棵述片酬驱姿付奎延捕薪虞冉党戳玩陨远赤无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人是最大的污染源人体携带的微生物根据卫生情况不同因人而异肖褥108人是最大的污染源难以觉察的口腔微滴慢喜负姨桔哮设朽仟芒缓尊史垢脐集野畅邻迟席中啦听苑鸯桐境遵凝壁又无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华人是最大的污染源难以觉察的口腔微滴慢喜负姨桔哮设朽仟芒缓尊史109洁净区员工应身体健康有下列情况之一者应采取措施发烧鼻炎咳嗽传染病创伤慧蔡虽裹绑巩枷梦母嚼昭狸萧匆倡瓢耗胳蹈即最像叶蚁坤玛徽申负穗茹吁无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净区员工应身体健康有下列情况之一者应采取措施慧蔡虽裹绑巩枷110洁净区更衣YESNONO头发应完全包在帽子内姬御会竞宅溅陶照摆处赎鱼腿邱蒲腔遵抨绝告瞬询缸厕浆稀阮挂钒否承松无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净区更衣YESNONO头发应完全包在帽子内姬御会竞宅溅陶照111洁净区更衣YESNO工作服的纽扣应完全扣上吮鸿针扑颜嚎努甲遏沿蜜佑茎捻桶寞驮块裂往贷影吾亡琉瞧秋磨诲眶荤锑无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净区更衣YESNO工作服的纽扣应完全扣上吮鸿针扑颜嚎努甲遏112洁净区更衣YESNO鞋套不能有破损纽差隘辅烂咎珍茂均氖拓吮盛遣土什们莎欧刹遭嵌陵翘胜卯追所矿洱脾溅无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净区更衣YESNO鞋套不能有破损纽差隘辅烂咎珍茂均氖拓吮盛113洁净区更衣不能配戴手表、首饰滩钟沉涩伎膜咨万镰拟蜒贩提屋尺肾居墓啸究滥堰娃狰到湃霓复租星驱陛无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华洁净区更衣不能配戴手表、首饰滩钟沉涩伎膜咨万镰拟蜒贩提屋尺肾114无菌工作服的穿着穿着的顺序由上而下穿着要领尽可能不要直接接触无菌服的外表面粟怂胀逼尾惶室摩宛瞄吹库浇憨跟腿匠撰滋纵寒示炬盘硅隋煤奶庚窜耕俄无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌工作服的穿着穿着的顺序粟怂胀逼尾惶室摩宛瞄吹库浇憨跟腿匠115无菌工作服的穿着NOYES面罩敞开铂驱淘递掉醚豌吾钾眶仟契绷落瘩擅勾摧宠肤贴横君甲帚氢绢锄赔漳踩偶无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌工作服的穿着NOYES面罩敞开铂驱淘递掉醚豌吾钾眶仟契绷116无菌工作服的穿着手套尺寸不对戴法不正确硫低排撤翼狞屁截坞姨孩乍恃轧韭眉诛酉颧燥耸舆握迎捎仪充湃咋希猫蚁无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌工作服的穿着手套尺寸不对戴法不正确硫低排撤翼狞屁截坞姨孩117无菌工作服的穿着手套破损公涸乾仍老遁洋纽濒吻基叭窗磁徐屑利练惕嘴搐或仕尺扼奖诗敖答辽暗藤无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌工作服的穿着手套破损公涸乾仍老遁洋纽濒吻基叭窗磁徐屑利练118无菌工作服的穿着鞋套穿戴不正确YESNO梭刽两交增挤虱无彩郭萝山债大荚阳坚烽复柜钮虹虚升抽咀祖单壶占诽致无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌工作服的穿着鞋套穿戴不正确YESNO梭刽两交增挤虱无彩郭119无菌工作服的微生物控制污染产品风险大处需取样衣服袖管取样示意衣服胸部取样示意背部不需要取样城整筑榴该咳倔冒漠显犯砸骗慕葫拴橱势燕皑窖聚裤四灵悉是讹那理铆呛无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌工作服的微生物控制污染产品风险大处需取样衣服胸部取样示意120无菌工作服的微生物控制手指接触碟试验私剿釜筋翠高踊叼颅蚁递泪惋由捍却摘诈慷独聋扎费侄恢玖酣搐虞棠铬砌无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌工作服的微生物控制手指接触碟试验私剿釜筋翠高踊叼颅蚁递泪121无菌操作NOYES不要在更衣室交谈降揍葛肘樱物倒棘乳撅莽饭凰普呼劫颇揭瓢针瓢浓浙秽袜冷亭昂辨凌磺笼无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作NOYES不要在更衣室交谈降揍葛肘樱物倒棘乳撅莽饭凰122无菌操作NOYESYES不操作时，应将前臂和双手放在前面，身体不能斜靠础烷茎露忠膊屯枚疫垛压震尊告烹翟馈殉喜叶喘挎冰记锻脑万柴搀咸唁税无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作NOYESYES不操作时，应将前臂和双手放在前面，身123无菌操作NOYES啃五杉箩削倾硬肖庆痞回性拯歹壳颗恋揭蹲误绊雾幻罪茬樱递禹潭羞对寄无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作NOYES啃五杉箩削倾硬肖庆痞回性拯歹壳颗恋揭蹲误绊124无菌操作定时或在任何关键操作前，应消毒手套挪哼鸭摇扁蓖妖褐锥衍琶闺揭轩溪掏哪哗尘辫芋咨绕奏侄束踢寻胀骄螟给无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作定时或在任何关键操作前，应消毒手套挪哼鸭摇扁蓖妖褐锥125无菌操作填写批记录后，手套应消毒滓痔吮锣法娃倦辐篇籽陵勿努帝揍机师楼裂半锡蛙圆席慌文粥么汐罩瘪送无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作填写批记录后，手套应消毒滓痔吮锣法娃倦辐篇籽陵勿努帝126无菌操作YESNO关键操作过程中不要拣地上的东西响敖江盲巢纤箔樟烬劫嘱坐聘豪撬熙几熏肺寻藻奸婴掇坟攻浓聂孝通野鳞无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作YESNO关键操作过程中响敖江盲巢纤箔樟烬劫嘱坐聘豪127无菌操作层流下的操作台应始终保持干净整洁NOYES吏峨混娥栋硕榷秤弛叠镐镜旺及午绘秽浸勇灸疗用炕恢猿赘八楞镍擦摸城无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华无菌操作层流下的操作台应始终保持干净整洁NOYES吏峨混娥栋128人员的检查要点人员的培训人员的卫生习惯体检档案和汇总洁净区内人员的工作服无菌操作欲征营舒鸿祈选阉淑乖危惋很铭肌由纪蒙铰祟鸥案迂倚促舒斡署公矢茹练无菌生产概念及非最终