细胞信息转导

第十五章细胞信息转导CellCommunicationandSignalTransduction细胞通讯（cellcommunication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（targetcell）接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signaltransduction）。细胞信号转导概述Introductionofcellsignaling

年度

重要发现

诺贝尔奖获得者1923年胰岛素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神经冲动的化学传递HenryHallettDaleOttoLoewi1950年肾上腺皮质激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使机制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质SuneK.BergströmBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生长因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini发展史年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，FeridMurad2000年神经系统有关信号转导ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年细胞周期的关键调节分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003年细胞膜离子通道作用机制PeterAgreRoderickMacKinnon2004年嗅受体及其作用机制RichardAxel，LindaB.Buck2004年泛素介导的蛋白质降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose细胞信息转导的产生外界环境变化时：单细胞生物

——直接作出反应；多细胞生物

——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。化学信号通讯（chemicalsignaling）的建立是生物为适应环境而不断变异、进化的结果。细胞通讯和信号转导的基本路线细胞外信号受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞应答反应第一节细胞外信号及受体Extracellularsignal&Receptor一、细胞外化学信号细胞外化学信号是在细胞产生的，能调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。基于不同的标准，可将细胞外化学信号进行分类。

（一）按化学本质分类：蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）；氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）；类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）；脂酸衍生物（如前列腺素）；气体（如一氧化氮、一氧化碳）等。（二）按进入细胞的方式分类：常见的可溶性和膜结合型化学信号可溶性化学信号：类固醇类激素、甲状腺素、维生素D3、气体及脂类衍生物。膜结合型化学信号：大部分的蛋白质、肽类及氨基酸衍生物类激素（甲状腺素除外）。（三）按作用距离分类：内分泌（endocrine）信号；旁分泌（paracrine）信号；神经递质（neurotransmitter）；有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身，称为自分泌（autocrine）。接触通讯（contactcommunication）。1.内分泌信号例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。2.旁分泌信号例如：生长因子、前列腺素等特点：由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。3.神经递质例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等特点：由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。4.细胞间的接触通讯细胞表面分子作为细胞的“触角”，与相邻细胞的膜表面分子特异性的识别和相互作用，到达功能上的相互协调，称为膜表面分子接触通讯例如：T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等二、受体受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂也具有受体作用。能够与受体特异性结合的分子称为配体（ligand）。受体与配体结合的特点高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性特定的作用模式（一）细胞内受体位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。胞内受体通常为转录因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。细胞内受体结构高度可变区:位于N端，具有转录激活功能DNA结合区:位于中部，含有锌指结构铰链区:含有核定位信号激素结合区:位于C端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录（二）离子通道型膜受体（三）七跨膜受体该型受体由七个跨膜α-螺旋组成又称蛇型受体。G蛋白与受体的胞内第2、3个环结合，可以感受膜外的信号，传递细胞外信息，因此又称G蛋白偶联型受体（GPCR）。七跨膜受体结构的特点受体的N端可有不同的糖基化。胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。受体内有一些高度保守的半胱氨酸（Cys）残基，对维持受体的结构起到关键作用。受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白——β-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。（四）单跨膜受体第二节细胞内信号转导相关分子intracellularsignalmolecules

细胞内信号转导相关分子第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。是一些蛋白质分子和小分子活性物质，其中蛋白质分子称为信号转导分子（signaltransducer），小分子物质亦被称为第二信使。包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。细胞转导信号的基本方式：改变细胞内各种信号转导分子的构象；改变信号转导分子的细胞内定位；促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚；改变小分子信使的细胞内浓度或分布等。一、G蛋白G蛋白是鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein,Gprotein）的简称。与GTP结合是其活化型，而与GDP结合是其非活化型。。MartinRodbellAlfredGGilmanGilman和Rodbell因G蛋白的发现而获得1994的诺贝尔奖1.异源三聚体G蛋白由、、三个亚基组成三聚体。（45kD）为主要的催化亚基，具有GTP/GDP结合位点，并具有GTP酶活性。此外，还具有ADP核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。（35kD）和（7kD）是调节亚基，在细胞内形成紧密结合的二聚体。G蛋白有两种构象

GDP非活性型GTP活性型G蛋白亚基种类及效应种类效应相关第二信使第二信使的靶分子s激活ACcAMP↑PKA↑i抑制ACcAMP↓PKA↓q激活PI-PLCCa2+、IP3、DAG↑PKC↑t激活cGMP-PDEcGMP↓Na＋通道关闭G蛋白的活化过程2.低分子量G蛋白分子量为21kD，因分子量小于G蛋白故又称之为小分子G蛋白。癌基因ras编码的蛋白质Ras是第一个被发现的低分子量G蛋白。其活性受特异的调节因子控制。鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）可增强其活性。GTP酶活化蛋白（GAP）可降低其活性。二、第二信使第二信使(secondarymessenger)：在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。常见的第二信使第二信使催化产生第二信使的酶相关的蛋白激酶cAMPACPLAcGMPGCPKGDAGPI-PLCPKCIP3PI-PLCPKCCa2+PI-PLCCaMK第二信使必须具备以下几个特点①在完整细胞中，该分子的浓度或分布，在细胞外信号的作用下发生迅速改变；②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；③阻断该分子的变化可阻断细胞对细胞外信号的反应；④在细胞内有确定的靶蛋白分子；⑤可作为别位效应剂作用于靶蛋白分子；⑥不应位于能量代谢途径的中心。第二信使的化学本质环核苷酸，包括：cAMP&cGMP脂类及其衍生物，包括：DAG、IP3&Cer无机离子，包括：Ca2＋气体分子，包括：NO、CO&H2S（一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶（PDE）分别催化cAMP的产生和水解。鸟苷酸环化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分别催化cGMP的产生和水解。GC有膜结合型和可溶性两种。（二）脂类也可作为胞内第二信使很多脂类及其衍生物可以作为第二信使，其中主要的有肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）。由磷脂酰肌醇依赖性磷脂酶C（PI-PLC）催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解生成。DAG，IP3的功能IP3

：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内Ca2+释放。DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。（三）钙离子在细胞内分分布具有明显的区域特征Ca2＋是人体内一种重要的第二信使。细胞外液中[Ca2＋]远高于细胞内液；而细胞内的Ca2＋约90％储存与内质网和线粒体内。①细胞质膜钙离子通道开放，引起钙内流；或②内质网膜上的钙离子通道开放，引起钙释放。可使胞液内液局部Ca2＋浓度发生急剧变化，而引发一系列连锁反应和生理效应。（四）NOS催化NO的生成NO合酶（nitricoxidesynthase

，NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO。

NO合酶(NOS)

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋存在三种形式的NOS组成型/固有型NOS(cNOS)可诱导型/诱生型NOS（iNOS）神经型NOS（nNOS）内皮型NOS（eNOS）NOSⅠNOSⅡNOSⅢNOSⅠ主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神经末梢。NOSⅡ分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。NOSⅢ的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。NO信使功能与cGMP相关NO的生理调节作用主要通过激活GC、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应GTP三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子蛋白激酶（proteinkinase）是催化ATP的γ-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类酶。其受第二信使的作用而发生构象和活性的改变。蛋白激酶可使靶蛋白磷酸化，磷酸化后的靶蛋白表现为活性的增高或降低，进而产生相应的生物学效应。蛋白激酶的分类名称磷酸化部位蛋白丝/苏氨酸激酶丝/苏氨酸的羟基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羟基蛋白组/赖/精氨酸激酶咪唑环、胍基、ε-氨基蛋白半胱氨酸激酶巯基蛋白天冬/谷氨酸激酶酰基1.cAMP可以活化PKAcAMP依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶A（PKA）是丝/苏氨酸蛋白激酶。肾上腺素使血糖增高的机制PKA对基因表达的调节受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。2.Ca2＋可以激活CaMK和PKC钙调蛋白（CaM）依赖的蛋白激酶（CaMK）和蛋白激酶C（PKC）都是丝/苏氨酸蛋白激酶。钙调蛋白(calmodulin,CaM)为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个Ca2+结合位点。与Ca2+结合后可激活CaM依赖的蛋白激酶（CaMK）。CaMKCaMK有专一功能的和多功能的两种类型。前者如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶和延长因子2激酶等，分别调节肌肉收缩、糖原分解和蛋白质生物合成。后者包括CaM-KI和CaM-KII两种，底物包括AC、PDE、NOS等。PKC蛋白激酶C（PKC），N端为调节区域，C端为催化区域。它们的氨基酸序列中有4个保守区，C1～C4。C1、C2属调节域，C3、C4属催化域。PKC活化调节区域在结合Ca2＋、DAG和磷脂酰丝氨酸各1分子后而使PKC活化。PKC的生理功能①调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。②调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。AP-1PKC对基因的活化3.cGMP可以活化PKG蛋白激酶G（PKG）属于丝/苏氨酸蛋白激酶，是由相同亚基构成的蛋白二聚体，可能与神经系统的信号转导过程有关。PKG的二聚体含有一个自身抑制的模体，当于cGMP结合后，抑制模体与催化部位分开，PKG被激活。PKG的功能使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。生物学效应：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。四、衔接蛋白衔接蛋白（adaptorprotein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。大部分衔接蛋白由2个或2个以上的蛋白质相互作用结构域组成。蛋白质相互作用的结构域细胞信息的顺利转导，有赖于蛋白质的相互作用。蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用结构域（proteininteractiondomain）。结构特点一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时与两种以上的其他信号分子结合；同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因此对所结合的信号分子具有选择性；这些结构域均为非催化结构域。常见的蛋白质相互作用结构域TPK受体的下游分子常含有：SH2结构域（Scrhomology2domain）与原癌基因scr编码的2结构域同源的结构域。此结构域能与磷酸化的酪氨酸残基多肽链结合。SH3结构域（Scrhomology3domain）能与富含脯氨酸的肽段结合。PH结构域(pleckstrinhomologydomain)

能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合；能与G蛋白的βγ复合物结合；还能与带电的磷脂结合。五、支架蛋白支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合多个位于同一信号转导通路中的转导分子。支架蛋白的意义保证相关信号转导分子容纳于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；增加了调控复杂性和多样性。第三节各种受体介导的细胞内基本信号转导通路Receptormediatedintra-cellularsignaltransductionpathway一、胞内受体介导的信号转导途径胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素胞内受体调节生理过程二、膜受体介导的信息转导cAMP-AC-PKA途径Ca2+-依赖性蛋白激酶途径cGMP-蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径核因子B途径TGF-β途径

激素

受体Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化

生物学效应

G蛋白偶联受体的信息传递途径G蛋白偶联受体信息传递的基本步骤①配体与受体结合；②受体-配体复合物活化G蛋白；③G蛋白使催化生成的第二信使的酶激活或抑制；④第二信使的含量或胞内分布发生改变；⑤第二信使作用于相应的靶分子蛋白激酶，从而引起较快速的生物学效应，或者是迟发而持久的基因表达。细胞外化学信号受体G蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化生物学效应cAMP-AC-PKA途径RＲHACγαβGDPαGTPβγACATPcAMP（二）Ca2+－依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+－磷脂依赖性蛋白激酶途径配体受体PLCPIP2IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白内质网酶或功能蛋白磷酸化生物学效应2.Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径（三）cGMP-蛋白激酶G途径

（四）酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶分类受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fms等）编码的受体非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK1.受体型TPK-Ras-MAPK途径相关因子GRB2(growthf