2022年医学专题-抗慢性心功能不全药

抗慢性(mànxìng)心功能不全药

Treatmentofchronicorcongestiveheartfailure第一页，共四十八页。慢性(mànxìng)心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）又称充血心力衰竭(congestiveheartfailure，CHF)指多种病因导致的心脏收缩和舒张功能障碍，心脏不能排出足量的血液以满足全身组织代谢(dàixiè)需要的一种临床综合征。第二页，共四十八页。引起(yǐnqǐ)心功能不全的疾病高血压心瓣膜病心肌缺血阻塞性肺气肿心肌炎严重贫血(pínxuè)甲状腺功能亢进等第三页，共四十八页。主要(zhǔyào)病理生理基础心排血量不足(bùzú)心脏(xīnzàng)收缩性收缩时的张力收缩速度心脏负荷前负荷后负荷第四页，共四十八页。心肌收缩性降低：不同原因引起的心肌病变，如急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病、心肌肥厚等。后负荷：心脏收缩时所克服的排血阻抗。后负荷增加：主动脉瓣狭窄、肺动脉瓣狭窄、高血压病、肺动脉高压。前负荷：心室舒张时所承受的容量负荷。前负荷增加：主动脉瓣或二尖瓣关闭不全所致(suǒzhì)的血液反流及全身性血容量增多。第五页，共四十八页。心脏(xīnzàng)的代偿机制在CHF早期，机体通过一系列的代偿机制使心肌收缩性增高，心率加快，和心肌肥大等使心输出量恢复正常，维持组织代谢需要，即心功能的代偿期。但心脏的代偿功能是有限的，当心输出量的减少超过(chāoguò)代偿的限度时，即为失代偿期，可表现出一系列的临床症状。第六页，共四十八页。心功能不全者↓心肌收缩力、心输出量↓↓交感神经(jiāogǎn-shénjīng)↑，迷走神经↓↓心率↑，心肌收缩力↑，外周阻力↑（代偿）↓舒张期↓，心肌肥大，后负荷↑（失代偿）↓心输出量↓交感神经(jiāogǎn-shénjīng)系统第七页，共四十八页。肾素-血管(xuèguǎn)紧张素系统肾素（Renin）:血容量降低或β受体激动时由肾脏分泌。血管紧张素II(AngiotensinII):引起血管收缩、心肌肥厚、心脏(xīnzàng)重构。醛固酮：减少尿量，增加血容量。第八页，共四十八页。临床(línchuánɡ)症状左心室负荷(fùhè)左心(zuǒxīn)衰竭、心室输出量左心淤血、回心血量肺循环淤血呼吸困难、咳嗽、肺水肿高血压、二尖瓣关闭不全右心室负荷右心衰竭、心室输出量右心淤血、回心血量体循环淤血下肢水肿、内脏淤血肿大、腹腔积液等肺动脉高压第九页，共四十八页。CHF药物(yàowù)治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合(zōnghé)调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量

第十页，共四十八页。治疗CHF药物(yàowù)的分类强心苷类地高辛等利尿药与血管扩张药

噻嗪类、硝普钠等血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等受体阻断(zǔduàn)药卡维地洛等其他治疗CHF药

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农

钙增敏剂：匹莫苯

钙通道阻滞药：氨氯地平

受体激动药：多巴酚丁胺

第十一页，共四十八页。强心苷类

cardiacglycosides

来源于玄参科和夹竹桃科植物(zhíwù)如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第十二页，共四十八页。甾核Steroid

不饱和内酯环Lactonering三分子(fēnzǐ)洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力(jīlì))OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第十三页，共四十八页。【EffectandMechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管(xuèguǎn)及肾脏的作用地高辛（digoxin）第十四页，共四十八页。

①正性肌力作用:

心肌收缩敏捷而有力治疗(zhìliáo)量下，直接作用于心肌，加强心肌收缩力，加快心肌收缩速率。心肌收缩力加强→增加每搏输出量心肌缩短速率提高→心动周期的收缩期缩短、舒张期延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。1.对心脏(xīnzàng)的作用第十五页，共四十八页。

增加(zēngjiā)心功能不全患者的心输出量，而不增加(zēngjiā)正常人的心输出量。原因：心功能不全者↓心肌收缩力、心输出量↓↑

↓交感神经(jiāogǎn-shénjīng)张力↑↓

↓外周阻力↑↓

↓心输出量↓↑正常人

↓收缩血管

↓提高外周阻力↓限制心输出(shūchū)量的增加第十六页，共四十八页。[作用机制]与增加心肌细胞内Ca2+含量(hánliàng)有关。向宁向肌球肌球蛋白第十七页，共四十八页。[作用(zuòyòng)机制]与增加心肌细胞内Ca2+含量有关。第十八页，共四十八页。1.对心脏(xīnzàng)的作用②负性频率作用：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量心输出量↑→敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走N。大量直接抑制窦房结意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于心输出量增加(zēngjiā);心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善。第十九页，共四十八页。1.对心脏(xīnzàng)的作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室内残余血量↓→心室(xīnshì)容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;（3）负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；第二十页，共四十八页。④对心肌电生理特性的影响↓窦房结自律性↓房室传导↓心房(xīnfáng)ERP↑浦肯野纤维自律性

机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）1.对心脏(xīnzàng)的作用与增加(zēngjiā)迷走神经活性有关第二十一页，共四十八页。强心苷对心电图的影响(yǐngxiǎng)PRTPQSPQRSTP治疗量早期：T波幅度变小(biànxiǎo)，甚至倒置；S-T段降低，呈鱼钩状；动作电位2相缩短治疗以后：P-R间期延长（房室(fánɡshì)传导阻滞）；Q-T间期缩短：强心甙缩短心室不应期，缩短动作电位时程；

P-P间期延长：心率减慢。

⑤对心电图的影响第二十二页，共四十八页。2.对神经系统(shénjīngxìtǒng)及神经内分泌的作用对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制(yìzhì)交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。神经内分泌作用Digoxin可抑制RAS；强心苷促进心房利尿肽（ANP）分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用第二十三页，共四十八页。3.对血管及肾脏(shènzàng)的作用血管作用：正常人：强心甙直接收缩血管平滑肌，动脉压升高，外周阻力增高；与交感神经无关；CHF患者：用药后，因交感神经活性降低，负性频率作用,其效应超过直接收缩作用，血管阻力下降，心输出量及组织(zǔzhī)灌流增加，动脉压不变或略升；②肾脏作用：心输出量↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。第二十四页，共四十八页。【临床(línchuánɡ)应用】一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加心输出量（CO）①CO↑→缓解CHF时A供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血(yūxuè)症状③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状（2）↓心肌耗氧量，改善心脏泵血功能强心苷第二十五页，共四十八页。强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好

3.继发于甲亢，严重(yánzhòng)贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。【临床(línchuánɡ)应用】强心苷第二十六页，共四十八页。二、某些心律失常①心房(xīnfáng)纤颤：心房(xīnfáng)肌发生细微而不规则的纤维性颤动。400-600次/分首选②心房扑动：快速而规则的心房异位节律，250-430次/分房扑房颤fff对室性心动过速不宜(bùyí)用强心苷，因可引起心室纤颤第二十七页，共四十八页。房颤：心房过多冲动传导(chuándǎo)至心室心室(xīnshì)率过快泵血功能(gōngnéng)↓强心苷迷走兴奋↑房室结传导↓心室率过快泵血功能↓强心苷心房ERP↓扑动变颤动房扑：心房扑动更易传导至心室第二十八页，共四十八页。不良反应与注意事项胃肠道反应(fǎnyìng)：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！快速型心律失常：室早、二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻滞。第二十九页，共四十八页。〔中毒(zhòngdú)救治〕停药！！

①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室(fánɡshì)传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。第三十页，共四十八页。

1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）

2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药；

3.注意药物相互作用：

奎尼丁：90%患者(huànzhě)血药浓度提高一倍—合用时减少地高辛用量30-50%。

排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；

钙阻滞剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；

肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。【中毒(zhòngdú)预防措施】第三十一页，共四十八页。给药方法(fāngfǎ)经典给药法：先“洋地黄化”（短期内给足量，以获得足够效应，即所谓全效量。一般也宜缓给，即于数日-1周内给足），再每日给予维持量，以补充每日的代谢消除量。较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loadingdose)的维持量法，可减少(jiǎnshǎo)中毒发生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。第三十二页，共四十八页。利尿药(Diuretics)

1.药理作用

①促进体内潴留的水、钠排出，减少血容量(róngliàng)和回心血量，减轻心脏前负荷，改善心功能，增加心排出量，因而缓解体循环充血、肺淤血。

②增加钠排出，降低血管壁中钠含量，减少Na+-Ca2+交换，降低血管收缩性，降低后负荷2.临床使用：

轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米

/螺内酯第三十三页，共四十八页。血管(xuèguǎn)扩张药

特点(tèdiǎn)：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。第三十四页，共四十八页。血管(xuèguǎn)扩张药【抗CHF机制】扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺楔压↓、左室舒张末压↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A→外周阻力(zǔlì)↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明显减少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。

硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。第三十五页，共四十八页。

血管紧张(jǐnzhāng)素转化酶Ⅰ抑制药

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用机制]抑制AngI转化酶的活性：AngII生成↓降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解(jiànɡjiě)↓醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构第三十六页，共四十八页。致心肌(xīnjī)肥厚、促生长、原癌基因表达AT1受体ACE血管(xuèguǎn)紧张素原血管(xuèguǎn)紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素醛固酮↑致心肌肥厚、纤维化、心脏重构ACEIAT1受体拮抗药缓激肽失活肽ACE血管收缩血压↑保钠排钾血容量↑血管舒张血压↓利尿糜蛋白酶第三十七页，共四十八页。ACEI逆转(nìzhuǎn)重构肥厚的机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生(zēngshēng)的调控。1、ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖

第三十八页，共四十八页。AngII受体(AT1)拮抗(jiékànɡ)药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者(huànzhě)再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第三十九页，共四十八页。-Blocker【EffectandMechanism】①拮抗CHF时过高的交感神经活性

（HR、心肌收缩力、肾素分泌、RAS）②上调受体，抗心律失常③carvedilol兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用(yìngyòng)降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）第四十页，共四十八页。ClinicalUses:

心功能分类(fēnlèi)Ⅱ-Ⅲ级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。

注意：

应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。

不能突停。-Blocker第四十一页，共四十八页。其他(qítā)抗CHF药物磷酸二酯酶抑制药

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。用于心衰短时间的支持(zhīchí)疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨立农(amrinone)、米力农(milrinone)第四十二页，共四十八页。钙通道阻滞(zǔzhì)药（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的