非小细胞肺癌脑转移治疗新视野课件

非小细胞肺癌脑转移治疗新视野乔学英河北医科大学第四医院2016.03.27邯郸肺癌脑转移发生率很高脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就诊时出现；25-40%的患者治疗过程中出现；NSCLC脑转移发生率高到低：腺癌大细胞未分化癌鳞癌

男

肺和支气管癌28%

前列腺癌11%

结直肠癌 8%

胰腺癌6%

白血病4%

女

肺和支气管癌26%

乳腺癌15%

结直肠癌 9%

胰腺癌 7%

卵巢癌 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-6219

3.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.EGFR突变NSCLC患者更易发生脑转移手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险

HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.02602040monthsCumulativeincidence00.511.52BrainmetastasesaccordingtoEGFRmutationWildEGFRmutantEGFREGFR突变患者脑转移复发风险增加349%首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移

[1]所有NSCLC患者中40-55%的患者在整个病程的某个阶段会出现脑转移[2-3]EGFR突变的肺腺癌患者更容易发生脑转移(OR=3.83,95%CI:1.72–8.55,p=0.001)[4]2.ChenAM,etal.Cancer.2007;109:1668-1675.3.CeresoliGL,etal.Cancer.2002;95:605-612.4.JThoracOncol.2014Feb;9(2):195-9..1.SorensenJB,etal.JClinOncol.1988;6:1474-1480.非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容目前NSCLC脑转移的治疗指南转移灶数目局限1、手术+WBRT（I类）或SRS2、SRS+WBRT（一个转移灶，I类证据）3、单独SRS弥漫脑转移姑息性外放疗WBRT之于NSCLC脑转移：老问题，新视野？问题一：WBRT的作用？问题二：WBRT的治疗价值？脑转移灶数据局限不适合于手术或SRS者SRS+WBRTVsSRS？OSC+WBRTVsOSC？NCCTGN0574研究QUARTZTrial*WBRT:Wholebrainradiationtherapy全脑放疗;SRS:StereotacticRadiosurgery立体定向放射治疗OSC:OptimalSupportiveCare最佳支持治疗NCCTGN0574:研究设计1-3个脑转移(不侵犯脑干和视神经交叉)病灶<3cmECOGPS0-2放疗期间无化疗无LMD(N=213)随机分组SRSSRS+WBRT分层年龄(18-59vs≥60)颅外疾病控制(≤3vs>3个月)脑转移灶数(1vs2vs3)

机构主要终点:判断SRS治疗3个月后的认知进展是否少于SRS与WBRT的联合85%的效力以检测到3个月认知进展绝对值较SRS减少25%(认知进展定义为一次认知检测时SD减少1分)中位随访7.2(0-62.6)个月A组(仅SRS):<2.0cm病灶:24Gy:2-2.9cm病灶:20GyB组(SRS+WBRT):<2.0cm病灶:22Gy:2-2.9cm病灶:18GyAsherAL,etal.2015ASCOAbstractLBA4WBRT联合SRS后认知功能恶化发生率更高SRSSRS+WBRTP值3个月的认知进展（95%CI）63.5%（50.5，75.3）91.7%（80.0，97.7）0.0007认知测验SRS（%）SRS+WBRT（%）P值HVLT总回忆8.230.40.0043HVLT延迟回忆19.751.10.0009COWA1.918.60.0098SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月77.8%Vs.97.9%P=0.032神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验COWA词汇联想测验（语言流畅能力）AsherAL,etal.2015ASCOAbstractLBA43个月认知进展（主要终点）PresentedByPaulaMulvennaat2015ASCOAnnualMeeting平均QALY（天）OSC+WBRT43.3天仅OSC治疗41.4天差异-1.9天90%CI

（自助法）（-9.1,6.6）非劣效性界值-7天86420随机分组后时间（周）平均QALY08162432404856OSC+WBRT仅OSC治疗主要结局指标：经生活质量校正的生命年（QALY）-9.1-7-206.6时间（天）OSC更佳OSC+WBRT更佳OSC与WBRT+OSC生活质量相近小结N0574研究提示，非小细胞脑转移患者在SRS基础上加用WBRT：改善脑部病灶控制，但对OS无影响认知功能恶化发生率更高生活质量更差

QUARTZ研究提示，OSC与WBRT+OSC对NSCLC脑转移患者生活质量与总生存相近非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容NCCN指南明确EGFR突变脑转移患者

应用TKI治疗TKI在脑脊液中的浓度1.日本京都大学医学院2.美国田纳西州儿童医院3.日本仙台东北大学4.美国波士顿医院5.哈佛医学院6.北京协和医院1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract7608厄洛替尼血脑屏障透过率和脑脊液浓度均

高于吉非替尼TogashiYetal.CancerChemotherPharmacol.2012,70(3):399-405同一研究结果的直接比较厄洛替尼治疗脑膜转移患者

较吉非替尼更高的脑转移治疗有效率EunyoungLee,et.al.JThoracOncol.2013;8:1069-1074主要终点：CSF肿瘤细胞阴性转化率（cytologicnegativeconversion)次要终点：OSCSF肿瘤细胞阴性转化率p=0.012PFSi=颅内PFSPFS=确认的形态学证实的颅内或颅外PFSWuY.L.AnnOncol.2013;4(24):993-999.时间(月)010203040020406080100PFS/OS率(%)组N事件中位(月)mPFSimPFSmOS48484839413610.139.6718.90厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移PFS近10m,OS达18.9mmPFS=15.2月（EGFR突变，n=8）mPFS=

4.4月（EGFR野生，n=15）mPFS=14.9月（EGFR状态未知n=25）Y-L,Wu,et.al.AnnalsofOncology.2013;24(4):993-9厄洛替尼在EGFR突变脑转移患者疗效更佳突变型vs.野生型：P=0.02突变型vs.未知：P=0.44野生型vs.未知：P=0.02非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼

ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib、

Ceritinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容克唑替尼治疗ALK+NSCLC研究PRO，1007中脑转移患者疗效数据汇总回顾性分析从PRO，1007中共纳入275名基线为无症状脑转移患者。Costa,etal.2013WCLC,MO07.02.研究结果未放疗患者,

n=109经放疗患者,n=16612周时DCR63%65%12周时ORR53%46%12周时颅内DCR56%62%12周时颅内ORR7%7%结论：不论治疗前是否接受放疗，克唑替尼治疗均可以达到12周时60%左右的脑转移控制率；前瞻性的研究可以帮助确认克唑替尼对于延迟颅内进展的效能。二代ALK抑制剂Alectinib研究:NP28673NP28673(中位随访时间：47周)Ceritinib:ASCEND-2Ouet.al,JCO.2015.63.9443既往接受过克唑替尼治疗失败的ALK+局晚期或转移性NSCLC患者N=138Alectinib600mgBId直至PD或不能耐受毒性或自动退出*主要终点：ORR（IRC）次要终点：CNS有效性（IRC）；PFS；OS；PKprofile；tolerabilityprofile；safety*：如果研究者认为患者可以获益的话，可在PD后继续接受Alectinib治疗IRC：独立评审委员会ALK+NSCLC脑转移患者接受ALK抑制剂效果显著Toyokawa.etal,CancerMetastasisRev(2015)34:797–805非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低(基于>13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据)脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.总共>13,000例各种肿瘤的患者543例患者脑转移543例患者中,只有7例(1.3%)发生脑出血;无5级事件EMA=欧洲药监局2009年3月25日:欧盟取消了说明书限制,允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗PASSPORT:贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移安全性前瞻临床研究大部分病人接受了全脑照射治疗大部分病人同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝治疗大部分病人为多发性脑转移灶主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS非鳞NSCLC

经治脑转移n=115,PS0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗由研究者决定的一线或二线治疗＋Bev15mg/kgq3w贝伐珠单抗15mg/kgd1,q3wPD放疗4周手术3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333.贝伐珠单抗应用NSCLC经治脑转移安全性良好80.0%的患者接受了WBRT多数患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗78.3%的患者为多发性脑转移灶结果：未出现1~5级脑出血事件。Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。BRAIN：一项贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者的非对照性II期研究*如果发生>3例(B+CP)或>2例(B+E)的脑出血事件(ICH)，则该研究停止B:贝伐珠单抗联15mg/kgq3w,一线≤6周期;C:卡铂AUC6q3w;P:紫杉醇200mg/m2q3w;E:厄洛替尼

150mg/d基线特征B+CP(n=67)B+E(n=24)男性,n(%)46(68.7)11(45.8)中位年龄,岁(范围)61.0(40–79)54.0(34–70)ECOGPS0,n(%)37(55.2)13(54.2)WHO组织学,腺癌n(%)59(88.1)23(95.8)非吸烟者,n(%)14(20.9)

3(12.5)BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.Besse,etal.ClinCancerRes.2015；21:1896-903IV期非鳞癌NSCLC患者未经治疗的无症状脑转移(n=91)一线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+紫杉醇+卡铂6周期二线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+厄洛替尼n=67n=24治疗直至进展贝伐珠单抗15mg/kgq3w研究始于2009年BRAIN：贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者疗效良好，安全性可接受

不良事件与既往贝伐珠单抗的研究报告一致仅发生1例≥3级出血(3级，颅外病灶，B+E组)仅发生1例ICH事件(1级，已缓解，B+CP)导致撤除贝伐珠单抗治疗的原因大多为进展临床结果(95%CI)B+CPB+E中位随访时间