医院获得性肺炎病原学及治疗策略-课件

医院获得性肺炎病原学及抗生素选用1医院获得性肺炎病原学1

HAP：无气管插管患者在入住医院病房≥48h

后发生的肺炎。

VAP：气管插管48h后发生的肺炎。某些HAP

病情加重而需要插管其处理与VAP相似。

HCAP（healthcareassociatedpneumonia）:①最近90d在急性护理医院住过2～3d； ②居住在护理之家或长期护理机构； ③在医院或门诊部接受透析治疗。

一、HAP定义——ATS2005年HAP涵盖范围扩大和界定更明确2HAP：无气管插管患者在入住医院病房≥48h一、H需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌和不动杆菌属。革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为MRSA）。厌氧菌引起的HAP不常见。免疫低下宿主、长期广普抗生素使用患者易合并真菌感染。二、HAP常见病原体及抗生素选用3需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌二、HAP常见1920197019602000链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRScoNMRSAVRE念珠菌属ESBLAmpC1990耐药菌株的变迁41920197019602000链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRS

1.铜绿假单胞菌（1）2410株占19.14%2.鲍曼不动杆菌（5）1963株占15.59%3.肺炎克雷伯菌（4）1146株占9.10%4.大肠埃希菌（3）1003株占7.97%5.金黄色葡萄球菌（2）952株占7.56%6.表皮葡萄球菌（6）805株占6.39%7.粪肠球菌（9）433株占3.44%8.嗜麦芽假单胞菌（7）419株占3.33%9.屎肠球菌（8）371株占2.95%10.洋葱假单胞菌（12）156株占3.3%11.阴沟肠杆菌（10）291株占2.31%2005年浙医二院细菌检出率排名（12592珠，除真菌外）5

1.铜绿假单胞菌（1）住院时间与HAP致病菌的关系早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数6住院时间与HAP致病菌的关系早期中期晚期1金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]1.MRSA、MRScoN[2002]7金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillinMRSA、MRScoN抗生素选用

首选：万古霉素或替考拉丁磷霉素或利福平替换:磺胺甲恶唑-甲氧苄啶氟喹诺酮（可使耐药株增多）阿米卡星咪诺环素奎奴普丁－达福普丁利奈唑烷夫西地酸

8MRSA、MRScoN抗2.肠球菌

长期住院

ICU老年、严重基础疾病长期使用万古霉素、第三代头孢菌素与VRE感染病人接触史VRE感染或定植的危险因素92.肠球菌VRE感染或定植的危险因素930-50%耐青霉素

20%以上耐广谱青霉素

20%以上耐氨基甙类抗生素耐万古霉素肠球菌（VRE）1986年英国第一例；1988年美国报道；1996年德国第一次医院内爆发流行报道；世界耐药监测1989-1993年VRE为0.4%~10.8%

主要发生于ICU、血液、肿瘤病区

屎肠球菌较粪肠球菌多见肠球菌耐药状况10肠球菌耐药状况10肠球菌的治疗

首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类（庆大）氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦耐药肠球菌株予以万古霉素±

利福平

VREVanA型：利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁VanB型：替考拉宁±氨基糖苷类或环丙沙星11肠球菌的治疗首选氨苄西林或青霉素，VanA型：利奈唑胺、奎3.G-杆菌耐药现状及治疗

产ESBL（超广谱-内酰胺酶，Ⅱbe）菌肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等产AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等123.G-杆菌耐药现状及治疗产ESBL

（1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）（Ⅱbe）

BushⅠ

头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌

BushⅡa

青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠

Ⅱb

广谱酶质粒TEM-1、2

大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌

Ⅱbe

超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）

CTX-M

染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45

Ⅱf碳青霉烯酶染色体IMI-1、NMC-A肠杆菌属假单胞菌

Sme-1粘质沙雷菌

BushⅢ

金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌

IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌

CcrA脆弱拟杆菌

BushⅣ

青霉素酶染色体Zinc-Lam

洋葱假单胞菌

分类名称来源代表酶主要产酶菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）

CTX-M

染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌13（1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%~70%

、阴沟肠杆菌约20%产ESBLs；水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南，CTX-M型主要水解头孢塞肟、头孢三嗪，TEM和SHV型主要水解头孢他啶，我国以CTX-M型为主；碳青酶烯类和β-内酰胺酶抑制剂有效，4代头孢基本有效、头霉素类在我国部分有效；最近实验与临床研究表明，在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的感染与哌拉西林/他唑巴坦比较疗效无显著性差异。14我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%~72004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL-152004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较152004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL+162004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较162004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL-172004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较172004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL+182004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较18抗生素选择要点

•碳青酶烯类（美罗培南等）

•BL/BLI（根据药敏，中敏时可加大剂量）

•头霉素类（美国70%有效、我国30%有效）氨基苷类（丁卡）

氟喹诺酮类（根据药敏，不主张作为经验治疗）

•敏感的头孢他啶和4代头孢（有争议）

•

必要时联合19抗生素选择要点•必要时联合19

BushⅠ

头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌

BushⅡa

青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠

Ⅱb

广谱酶质粒TEM-1、2

大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌

Ⅱbe

超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45

BushⅢ

金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌

IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌

CcrA脆弱拟杆菌

BushⅣ

青霉素酶染色体分子分型不明洋葱假单胞菌

分类名称来源代表酶主要产酶菌BushⅠ

头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌（2）头孢菌素酶（AmpC）（BushⅠ）

20BushⅠ头孢菌素酶染

多数由染色体介导，近来发现有质粒介导最常见于阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌及铜绿假单胞菌属等，我国产

AmpC菌占临床分离菌的12%、占院内感染GNB的1/3；染色体AmpD、AmpR基因（通常处于被抑制状态）控制

AmpC酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的

AmpC酶21多数由染色体介导，近来发现有质粒介导21基因阻遏子（AmpD）AmpCAmpC酶诱导抗生素诱导细菌产AmpC酶机制

在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生β内酰胺类抗生素低水平表达（结构酶）敏感菌株暂时失活的基因阻遏子（AmpR、E、G）高水平表达（诱导酶）可逆22基因阻遏子AmpCAmpC酶诱导抗生素诱导细菌产AmpC酶机23232424发生突变的基因阻遏子AmpC去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株持续高产AmpC酶，临床检测意义大持续高产AmpC酶突变稳定突变后持续高产AmpC酶在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生AmpD25发生突变的基因阻遏子AmpC去组遏突变株（野生株、固有突变株2626固有突变株的选择敏感菌耐药菌27固有突变株的选择敏感菌耐药菌27

浙江大学医学院附属第二医院阴沟肠杆菌32株——

高产AmpC酶突变株9株（28.0%）枸橼酸杆菌12株——

高产AmpC酶突变株3株（25.0%）

2株高耐菌株ampD基因测序显示突变28浙江大学医学院附属第二医药敏表型特点：

1、2、3代头孢-R

头霉素-R、

BL/BLI-R4代头孢-S

碳青酶烯类-S29药敏表型特点：293代头孢氨曲南酰脲类青霉素等

氨基类青霉素头孢西丁等

为AmpC的弱诱导-弱稳定剂

为AmpC的强诱导-弱稳定剂

为AmpC的强诱导-高稳定剂诱导型AmpC：不足以耐药筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株：治疗失败筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株但治疗仍有效碳青霉烯类303代头孢为AmpC的为AmpC的为Am

产AmpC酶菌抗生素选择要点

碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹罗氟喹诺酮类：环丙沙星等（部分有效）氨基糖苷类：阿米卡星等（部分有效）避免使用3代头孢或酶抑制剂复合制剂31产AmpC酶菌抗生素选择要点全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性敏感率(%)菌株数=270 病例数=261NPRS-200432全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性敏感率(%)菌株数=

（3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs）ESBLs+质粒介导的AmpC酶

Super

Spectrum

Beta

LactamasesBIL-1（AmpC）SHV-5（ESBL）质粒33（3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs）ESBLSSBLs主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌耐药性极其严重，

SSBLs的耐药表型——

头霉素、3代头孢、氨曲南R

霉抑制剂R4代头孢R/S

碳青霉烯类S

增加了传播力，可象ESBLs一样泛滥质粒介导的AmpC酶往往处于持续高水平表达碳青霉烯类有效，4代头孢不确切34SSBLs主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、3细菌总菌株数同时高产AmpC酶和ESBLs的菌株数%E.coli79181.01K.pneumoniae8644.65E.cloacae1061413.21三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC酶和ESBLs菌株的检出率佘丹阳,刘又宁.中华医学杂志.2002；82：1355//管希周，刘又宁.中华医学杂志.2004；84：187235细菌总菌株数同时高产AmpC酶和ESBLs的菌株数%E.coSSBLs的治疗碳青霉烯类新氟喹诺酮类可能有效第四代头孢菌素+酶抑制剂36SSBLs的治疗碳青霉烯类36

（4）耐酶抑制剂广谱酶（

Ⅱbr）

BushⅠ

头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌

BushⅡa

青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠

Ⅱb

广谱酶质粒TEM-1、2

大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌

Ⅱbe

超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）

CTX-M

染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌

Ⅱbr耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶质粒

TEM-44、45

Ⅱf碳青霉烯酶染色体IMI-1、NMC-A肠杆菌属假单胞菌

Sme-1粘质沙雷菌

BushⅢ

金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌

IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌

CcrA脆弱拟杆菌

BushⅣ

青霉素酶染色体Zinc-Lam

洋葱假单胞菌

分类名称来源代表酶主要产酶菌37（4）耐酶抑制剂广谱酶（Ⅱbr）Bu90年代初发现耐克拉维酸的β-内酰胺酶分子分类：A类，功能分类：Ⅱbr组目前至少已发现17种耐酶抑制剂的TEM型β-内酰胺酶多见于大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸菌中本类产酶株多见于法国3890年代初发现耐克拉维酸的β-内酰胺酶38此类酶不被克拉维酸、舒巴坦抑制，故该类产酶株对阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等复方制剂耐药。耐酶抑制剂的TEM型酶结构基因的突变位点与ESBLs不同，但最近发现了TEM-50同时具有ESBLs和耐酶抑制剂的变异位点，因而对克拉维酸和广谱头孢菌素类均耐药。碳青霉烯类有效。39此类酶不被克拉维酸、舒巴坦抑制，故该类产酶株对阿莫西林/克拉

临床上常见的非发酵菌有——铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌鲍曼不动杆菌

洋葱伯克霍尔德菌黄杆菌属（脑膜炎黄杆菌）

（5）目前临床上最耐药的GNB为非发酵菌40临床上常见的非发酵菌有——（5）目前临床上最耐铜绿假单胞菌产ESBL：3代无效,带酶抑制剂有效产AmpC低产：3代有效高产：3代及酶抑制剂无效膜通透性低（porinD2）

：仅碳青霉烯类耐药，不影响其它抗生素生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效主动外排系统（MexAB-OprM）：美罗培南无效且多重耐药，亚胺培南有效产β-内酰胺酶41铜绿假产ESBL：3代无效,带酶抑制剂有效产Amp我国铜绿假单孢菌的耐药性22%头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南15%16%14%19%15%头孢他啶头孢吡肟阿米卡星王辉陈民钧中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期第385-390页42我国铜绿假单孢菌的耐药性22%头孢哌酮哌拉西林亚胺培南15不动杆菌属（AcinetobacterSpp.）对青霉素类和窄谱头孢菌素耐药，是由于TEM-1（广谱酶）；对广谱头孢菌素耐药是由于高产AmpC；对碳青霉烯类耐药，是由于质粒介导的ARI-1（金属酶）；PBP改变及通透性改变：多重耐药。大多数菌株对酶抑制剂尤其是舒巴坦敏感。43不动杆菌属（AcinetobacterSpp.）对青霉素类

耐药最严重的是鲍曼不动杆菌（ABA）鲍曼不动杆菌感染有上升趋势，特别容易引起医院感染。鲍曼不动杆菌耐药问题严重，全世界和我国许多地区报告出现MDR/PDR-ABA。鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，目前研究资料不需要深入研究。急需制定针对PDR–ABA的临床预防和治疗措施需要加强针对PDR–ABA的监测、流行病学分析和感染控制工作44耐药最严重的是鲍曼不动杆菌（A出现了PDR-鲍曼不动杆菌阿米卡星 R庆大霉素 R氨苄西林+舒巴坦 R哌拉西林+他唑巴坦 R头孢吡肟 R头孢他啶 R亚胺培南 R环丙沙星 RTMPco R45出现了PDR-鲍曼不动杆菌阿米卡星 R45我国不动杆菌属的耐药性3%头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南16%44%44%35%42%头孢他啶头孢吡肟阿米卡星头孢噻肟头孢曲松46%48%王辉陈民钧中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期第385-390页46我国不动杆菌属的耐药性3%头孢哌酮哌拉西林亚胺培南16%4全国17家医院革兰阴性菌总体敏感性敏感率(%)菌株数=2013 病例数=1749NPRS-200447全国17家医院革兰阴性菌总体敏感性敏感率(%)菌株数=201目前中国已上市的碳青霉烯类抗生素Painon48目前中国已上市的碳青霉烯类抗生素Painon48

肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22)

微生物学资料49肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志201g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小时

1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P<0.05）比美罗培南高出36.6%

药代动力学学资料501g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线0246811010010亚胺培南vs美罗培南1g30分钟静滴

mg/L0100ImipenemMeropenem96.1mg/L·h70.5mg/L·h+36.3%ImipenemP<.05AUCReference:AntimicrobialAgents&ChemotherapyJan.1996Vol40,No1p.105-10951亚胺培南vs美罗培南1g30分钟静滴mg/L0给药3h后清除率

亚胺培南=38.8%*美罗培南=51.9%*给药后3h体内存留更多的亚胺培南。亚胺培南vs美罗培南AntimicrobialAgents&ChemotherapyJan.1996Vol40,No.1pages105-10952给药3h后清除率亚胺培南=38.8%*亚胺培南v

药效学资料药效学比较:

亚胺培南与美罗培南

计算亚胺培南和美罗培南高于MIC(4g/mL和1g/mL)的时间百分比*MoutonJWetal.ClinPharmacokinet2000;39:185-201.用药方案T>MIC(%)MIC>4μg/lMIC>1μg/lIMP500mgq6h4578MEP1gq8h4671美罗培南

1g/q8h相当于3g/d亚胺培南

0.5g/q6h,相当于2g/d53药效学资料药效学比较:

亚胺培南与美罗培南 计算亚胺培南推荐剂量与价格泰能197元/0.5g0.5gq8h0.5gq6h788元美平248元/0.5g0.5gq8h1gq8h1488元克倍宁220元/0.5g0.5gq12h1gq12h880元

价格中度重度

每日费用

药物经济学资料54推荐剂量与价格泰能197元/0.5g0.5g

对细胞因子释放的影响内毒素炎性因子如TNF-α，IL-6

尤其高水平的内毒素与炎性因子释放相关高水平的炎性因子

败血症患者的发热、低血压 密切相关抗生素诱导的内毒素释放，炎性因子增加，是治疗中的危险因素。Infection26(1998)No2pages77-84

其它有关资料55对细胞因子释放的影响内毒素亚胺培南：内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低3－4倍内毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF对照IPM04

81000750500250050xMIC048MEROCEF对照IPMIPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis1998;177:1302-1307.56亚胺培南：内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如TNF和白介素-6有关。在人类中细胞因子升高和临床副作用有关。57抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据动物数据亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。JIDMay1998;177pages1302-1307亚胺培南58亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力与美罗培南、头孢他美罗培南在0.25～2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在

10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。JIDMay1998;177pages1302-1307美罗培南亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力59美罗培南在0.25～2MIC值时，与PBP3亲和力内毒素释放和抗生素治疗：临床证实在30个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL-6下降。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素。60内毒素释放和抗生素治疗：临床证实在30个尿脓毒症患者中，亚胺培南:疗效结果亚胺培南(n=101)美罗培南(n=100)P值平均退热时间1.83天2.46天0.046平均疗程6.7天7.2天0.019临床治愈率98%95%ns细菌学清除率96%98%ns

这是亚胺培南(1.5g/日)与美罗培南(3g/day)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。BasoliAetal.ScandJInfectDis1997;29:503-508.61亚胺培南:疗效结果亚胺培南(n=101)美罗培南(n=10铜绿假单胞菌对碳青霉烯抗生素耐药的主要机制

LossofporinD2EffluxpumpsMexAB-OprM

蛋白孔道的丢失仅碳青霉烯类耐药，不影响其它抗生素外排泵的建立美罗培南无效且多重耐药，亚胺培南有效62铜绿假单胞菌对碳青霉烯抗生素耐药的主要机制

蛋白孔道的丢失

AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统

(MexB)膜孔蛋白美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响63Adaptedwithpermissionfrom交叉耐药的机制：假单胞菌属喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头孢菌素可以导致耐药性KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.64交叉耐药的机制：假单胞菌属喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类美国医生处方手册

亚胺培南和美罗培南癫痫发生率比较65美国医生处方手册65亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。66亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异，但美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南药物经济学评价亚胺培南优于美罗培南67亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低67

谢谢！68谢谢！68医院获得性肺炎病原学及抗生素选用69医院获得性肺炎病原学1

HAP：无气管插管患者在入住医院病房≥48h

后发生的肺炎。

VAP：气管插管48h后发生的肺炎。某些HAP

病情加重而需要插管其处理与VAP相似。

HCAP（healthcareassociatedpneumonia）:①最近90d在急性护理医院住过2～3d； ②居住在护理之家或长期护理机构； ③在医院或门诊部接受透析治疗。

一、HAP定义——ATS2005年HAP涵盖范围扩大和界定更明确70HAP：无气管插管患者在入住医院病房≥48h一、H需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌和不动杆菌属。革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为MRSA）。厌氧菌引起的HAP不常见。免疫低下宿主、长期广普抗生素使用患者易合并真菌感染。二、HAP常见病原体及抗生素选用71需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌二、HAP常见1920197019602000链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRScoNMRSAVRE念珠菌属ESBLAmpC1990耐药菌株的变迁721920197019602000链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRS

1.铜绿假单胞菌（1）2410株占19.14%2.鲍曼不动杆菌（5）1963株占15.59%3.肺炎克雷伯菌（4）1146株占9.10%4.大肠埃希菌（3）1003株占7.97%5.金黄色葡萄球菌（2）952株占7.56%6.表皮葡萄球菌（6）805株占6.39%7.粪肠球菌（9）433株占3.44%8.嗜麦芽假单胞菌（7）419株占3.33%9.屎肠球菌（8）371株占2.95%10.洋葱假单胞菌（12）156株占3.3%11.阴沟肠杆菌（10）291株占2.31%2005年浙医二院细菌检出率排名（12592珠，除真菌外）73

1.铜绿假单胞菌（1）住院时间与HAP致病菌的关系早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数74住院时间与HAP致病菌的关系早期中期晚期1金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]1.MRSA、MRScoN[2002]75金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillinMRSA、MRScoN抗生素选用

首选：万古霉素或替考拉丁磷霉素或利福平替换:磺胺甲恶唑-甲氧苄啶氟喹诺酮（可使耐药株增多）阿米卡星咪诺环素奎奴普丁－达福普丁利奈唑烷夫西地酸

76MRSA、MRScoN抗2.肠球菌

长期住院

ICU老年、严重基础疾病长期使用万古霉素、第三代头孢菌素与VRE感染病人接触史VRE感染或定植的危险因素772.肠球菌VRE感染或定植的危险因素930-50%耐青霉素

20%以上耐广谱青霉素

20%以上耐氨基甙类抗生素耐万古霉素肠球菌（VRE）1986年英国第一例；1988年美国报道；1996年德国第一次医院内爆发流行报道；世界耐药监测1989-1993年VRE为0.4%~10.8%

主要发生于ICU、血液、肿瘤病区

屎肠球菌较粪肠球菌多见肠球菌耐药状况78肠球菌耐药状况10肠球菌的治疗

首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类（庆大）氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦耐药肠球菌株予以万古霉素±

利福平

VREVanA型：利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁VanB型：替考拉宁±氨基糖苷类或环丙沙星79肠球菌的治疗首选氨苄西林或青霉素，VanA型：利奈唑胺、奎3.G-杆菌耐药现状及治疗

产ESBL（超广谱-内酰胺酶，Ⅱbe）菌肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等产AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等803.G-杆菌耐药现状及治疗产ESBL

（1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）（Ⅱbe）

BushⅠ

头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌

BushⅡa

青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠

Ⅱb

广谱酶质粒TEM-1、2

大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌

Ⅱbe

超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）

CTX-M

染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45

Ⅱf碳青霉烯酶染色体IMI-1、NMC-A肠杆菌属假单胞菌

Sme-1粘质沙雷菌

BushⅢ

金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌

IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌

CcrA脆弱拟杆菌

BushⅣ

青霉素酶染色体Zinc-Lam

洋葱假单胞菌

分类名称来源代表酶主要产酶菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）

CTX-M

染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌81（1）超广谱-内酰胺酶（ESBLs我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%~70%

、阴沟肠杆菌约20%产ESBLs；水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素和氨曲南，CTX-M型主要水解头孢塞肟、头孢三嗪，TEM和SHV型主要水解头孢他啶，我国以CTX-M型为主；碳青酶烯类和β-内酰胺酶抑制剂有效，4代头孢基本有效、头霉素类在我国部分有效；最近实验与临床研究表明，在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的感染与哌拉西林/他唑巴坦比较疗效无显著性差异。82我国肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌约13%~72004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL-832004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较152004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL+842004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较162004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL-852004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较172004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较

ESBL+862004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较18抗生素选择要点

•碳青酶烯类（美罗培南等）

•BL/BLI（根据药敏，中敏时可加大剂量）

•头霉素类（美国70%有效、我国30%有效）氨基苷类（丁卡）

氟喹诺酮类（根据药敏，不主张作为经验治疗）

•敏感的头孢他啶和4代头孢（有争议）

•

必要时联合87抗生素选择要点•必要时联合19

BushⅠ

头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌

BushⅡa

青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠

Ⅱb

广谱酶质粒TEM-1、2

大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）

SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌

Ⅱbe

超广谱酶质粒TEM-3~29

大肠杆菌克雷白菌

（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌

Ⅱbr

耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45

BushⅢ

金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌

IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌

CcrA脆弱拟杆菌

BushⅣ

青霉素酶染色体分子分型不明洋葱假单胞菌

分类名称来源代表酶主要产酶菌BushⅠ

头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌（2）头孢菌素酶（AmpC）（BushⅠ）

88BushⅠ头孢菌素酶染

多数由染色体介导，近来发现有质粒介导最常见于阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌及铜绿假单胞菌属等，我国产

AmpC菌占临床分离菌的12%、占院内感染GNB的1/3；染色体AmpD、AmpR基因（通常处于被抑制状态）控制

AmpC酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的

AmpC酶89多数由染色体介导，近来发现有质粒介导21基因阻遏子（AmpD）AmpCAmpC酶诱导抗生素诱导细菌产AmpC酶机制

在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生β内酰胺类抗生素低水平表达（结构酶）敏感菌株暂时失活的基因阻遏子（AmpR、E、G）高水平表达（诱导酶）可逆90基因阻遏子AmpCAmpC酶诱导抗生素诱导细菌产AmpC酶机91239224发生突变的基因阻遏子AmpC去组遏突变株（野生株、固有突变株）或高诱导型菌株持续高产AmpC酶，临床检测意义大持续高产AmpC酶突变稳定突变后持续高产AmpC酶在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生AmpD93发生突变的基因阻遏子AmpC去组遏突变株（野生株、固有突变株9426固有突变株的选择敏感菌耐药菌95固有突变株的选择敏感菌耐药菌27

浙江大学医学院附属第二医院阴沟肠杆菌32株——

高产AmpC酶突变株9株（28.0%）枸橼酸杆菌12株——

高产AmpC酶突变株3株（25.0%）

2株高耐菌株ampD基因测序显示突变96浙江大学医学院附属第二医药敏表型特点：

1、2、3代头孢-R

头霉素-R、

BL/BLI-R4代头孢-S

碳青酶烯类-S97药敏表型特点：293代头孢氨曲南酰脲类青霉素等

氨基类青霉素头孢西丁等

为AmpC的弱诱导-弱稳定剂

为AmpC的强诱导-弱稳定剂

为AmpC的强诱导-高稳定剂诱导型AmpC：不足以耐药筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株：治疗失败筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株但治疗仍有效碳青霉烯类983代头孢为AmpC的为AmpC的为Am

产AmpC酶菌抗生素选择要点

碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢匹罗氟喹诺酮类：环丙沙星等（部分有效）氨基糖苷类：阿米卡星等（部分有效）避免使用3代头孢或酶抑制剂复合制剂99产AmpC酶菌抗生素选择要点全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性敏感率(%)菌株数=270 病例数=261NPRS-2004100全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性敏感率(%)菌株数=

（3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs）ESBLs+质粒介导的AmpC酶

Super

Spectrum

Beta

LactamasesBIL-1（AmpC）SHV-5（ESBL）质粒101（3）超超广谱-内酰胺酶（SSBLs）ESBLSSBLs主要产酶菌：肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白杆菌、