最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件

从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑疗效和安全性是评估药物临床获益的两个首要指标疗效安全性简便满意度……权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑疗效和安全性是评估药物临最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件临床净获益终点——

利伐沙班

vs依诺肝素/VKA：显著降低VTE复发和大出血之和利伐沙班较依诺肝素/VKA显著降低VTE复发和大出血风险之和相对风险降低33%EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.P=0.034.2%2.9%VTE复发3.0%大出血1.2%VTE复发2.1%大出血0.8%VTE复发和大出血发生率(%)临床净获益终点——

利伐沙班vs依诺肝素/VKA：显著降EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.临床净获益终点案例2：

研究研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性研究入选人群：确诊为症状性VTE，已采用利伐沙班或维生素K拮抗剂治疗6-12个月主要疗效终点主要安全性终点临床净获益终点VTE复发大出血VTE复发和大出血的总和VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降≥2g/dl，或输入压缩红细胞或全血≥2个单位，或关键部位出血：颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关:医疗干预；需要约谈医生(计划之外的医生拜访或电话联系),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响EINSTEINInvestigators.NEngl独立评价疗效和安全性终点——

利伐沙班vs安慰剂：显著降低VTE复发，大出血无显著差异EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.VTE复发率（%）P<0.001大出血发生率（%）P=0.11利伐沙班VTE复发率显著低于安慰剂利伐沙班大出血发生率高于安慰剂，但无显著性差异独立评价疗效和安全性终点——

利伐沙班vs安慰剂：显著降低V临床净获益终点——

利伐沙班

vs安慰剂：显著降低VTE复发和大出血之和利伐沙班较安慰剂显著降低VTE复发和大出血风险之和EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.P<0.0017.1%2.0%VTE复发7.1%大出血0%VTE复发1.3%大出血0.7%VTE复发和大出血发生率(%)相对风险降低72%临床净获益终点——

利伐沙班vs安慰剂：显著降低VTE复除了权衡疗效和安全性，

还应考虑抗凝药物使用的简便性和患者满意度对于总体DVT人群，抗凝疗程至少为3个月对于合并癌症的下肢DVT及首发无诱因的近端DVT等类型的患者推荐持续抗凝(3个月以上)ACCP9指南推荐DVT治疗至少3个月由于DVT抗凝疗程至少3个月，因此抗凝药物使用的简便性及患者治疗的满意度，对提高患者治疗依从性至关重要除了权衡疗效和安全性，

还应考虑抗凝药物使用的简便性和患者满NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便NOACs传统抗凝药物利伐沙班达比加群华法林普通肝素低分子肝素全程单药抗凝##无需桥接治疗##无需常规监测凝血指标无需调整剂量*长期治疗1天1次##*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量#临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便NOACs传统抗凝服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值达比加群与aPTT呈线性关系利伐沙班呈剂量依赖性延长PTNOACs的治疗窗较华法林更宽新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少.治疗窗宽较少的食物药物相互作用药代动力学和药效学可预测NOACs无需常规监测凝血指标的原因NOACs无需常规监测凝血指标EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253Europace(2013)15,625–651服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值NOACs的治疗窗较华NOACs药代动力学可预测Kubitzaetal.,EurJClinPharmacol2005;ISTH2005;Weinzetal.,ISSX2004Ⅹa因子抑制剂的血药浓度呈剂量依赖性增加Ⅹa因子抑制剂的血浆浓度μg/l在健康志愿者中单剂量给药时间(小时)1.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)2NOACs药代动力学可预测Kubitzaetal.,ENOACs药效学可预测KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–421

I期临床试验:健康志愿者40mg利伐沙班(n=8)Placebo(n=25)1.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)80mg利伐沙班(n=6)时间(小时)PT(自基线改变的倍数)0246810121416182022241.01.21.41.61.82.0凝血酶原时间aPTT(自基线改变的倍数)0246810121416182022241.01.21.41.6aPTT时间(小时)NOACs药效学可预测KubitzaDetal.Cl许俊堂，胡大一《中国医刊》2004年Vol.39;No.10与华法林相比，NOACs具有较宽的治疗窗血栓出血华法林剂量治疗窗窄华法林治疗窗窄许俊堂，胡大一《中国医刊》2004年Vol.39;No张海英等，药物不良反应杂志2007年4月，Vol9,No.2CYP酶抑制剂：大环内酯类抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、利福平等阿司匹林和磺胺类药物，及塞来昔布、罗非昔布等增强：葡萄柚、芒果、鱼油等；减弱：富含VitK的食物（如菠菜），鳄梨、豆奶等广谱抗生素，如头孢哌酮、氯霉素等与华法林相比，NOACs的药物食物相互作用较少华法林张海英等，药物不良反应杂志2007年4月，Vol9,NoNOACs无需剂量调整的原因EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253NOACs无需调整剂量年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响轻度肝肾功能损害对NOACs药效无明显影响NOACs无需剂量调整的原因EuropeanHeartJ年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响*年龄和性别1KubitzaDetal.PosterpresentedatEFORT2007KubitzaDetal.JClinPharmacol2007;47:218–22605101520251.01.21.41.61.8PT的延长(相对于基线的改变)年轻女性(n=6)年长女性(n=6)年轻男性(n=5)年长男性(n=6)安慰剂:女性(n=4)安慰剂:男性(n=5)利伐沙班血浆浓度

(μg/l)(几何平均)0510152025050100150200250300年轻女性(n=6)年长女性(n=6)年长男性(n=6)年轻男性(n=6)利伐沙班血浆浓度(µg/l)利伐沙班给药后时间(小时)体重70–80kg体重≤50kg体重>120kg

020406080100120140160180024681012141618202224体重2*该结论源自利伐沙班的临床研究结果利伐沙班10

mg利伐沙班给药后时间(小时)利伐沙班给药后时间(小时)年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响*年龄和性别1Ku轻度肝肾功能不全对NOACs药效无明显影响HalabiAetal.JThrombHaemost2007;(Suppl.2):P-M-635KubitzaDetal.BrJClinPharmacol2010;70:703–712利伐沙班给药后时间(小时)PT的延长(相对于基线的改变)481216202401.01.52.02.5健康者(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)利伐沙班给药后时间(小时)048121620241.01.21.41.6PT的延长(相对于基线的改变)健康对照者

(CrCl≥80ml/min)轻度肾功能损害

(CrCl50–79ml/min)中度肾功能损害

(CrCl30–49ml/min)重度肾功能损害

(CrCl<30ml/min)轻度肾功能不全对利伐沙班药效无明显影响轻度肝功能不全对利伐沙班药效无明显影响利伐沙班10

mg轻度肝肾功能不全对NOACs药效无明显影响HalabiANOACs患者满意度高利伐沙班患者便利满意度评分显著高于依诺肝素/VKABamberL,etal.ThrombHaemost.2013;110(4):732-41.EINSTEINDVT研究患者报告治疗满意度亚组分析：纳入1472例在随访1、3、6及12个月时进行治疗满意度问卷调查的患者，调查采用药物治疗满意度问卷（TSQM）II。TSQMII包括4个分量表：疗效（2个条目），副反应（4个条目），便利（3个条目），总体满意度（2个条目）患者便利满意度评分P<0.0001NOACs患者满意度高利伐沙班患者便利满意度评分显著高于依诺总结权衡药物的临床获益，需综合考虑疗效、安全性、简便、患者满意度等方面采用临床净获益终点可综合评估疗效和安全性之间的平衡NOACs无需常规监测凝血指标，无需调整剂量，使用更加简便NOACs患者治疗满意度高总结权衡药物的临床获益，需综合考虑疗效、安全性、简便、患者满谢谢！谢谢！

结束语谢谢大家聆听！！！26

结束语谢谢大家聆听！！！26从临床获益谈新型口服抗凝药物从临床获益谈新型口服抗凝药物权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑疗效和安全性是评估药物临床获益的两个首要指标疗效安全性简便满意度……权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑疗效和安全性是评估药物临最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件最新从临床获益谈新型口服抗凝药物课件临床净获益终点——

利伐沙班

vs依诺肝素/VKA：显著降低VTE复发和大出血之和利伐沙班较依诺肝素/VKA显著降低VTE复发和大出血风险之和相对风险降低33%EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.P=0.034.2%2.9%VTE复发3.0%大出血1.2%VTE复发2.1%大出血0.8%VTE复发和大出血发生率(%)临床净获益终点——

利伐沙班vs依诺肝素/VKA：显著降EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.临床净获益终点案例2：

研究研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性研究入选人群：确诊为症状性VTE，已采用利伐沙班或维生素K拮抗剂治疗6-12个月主要疗效终点主要安全性终点临床净获益终点VTE复发大出血VTE复发和大出血的总和VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降≥2g/dl，或输入压缩红细胞或全血≥2个单位，或关键部位出血：颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关:医疗干预；需要约谈医生(计划之外的医生拜访或电话联系),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响EINSTEINInvestigators.NEngl独立评价疗效和安全性终点——

利伐沙班vs安慰剂：显著降低VTE复发，大出血无显著差异EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.VTE复发率（%）P<0.001大出血发生率（%）P=0.11利伐沙班VTE复发率显著低于安慰剂利伐沙班大出血发生率高于安慰剂，但无显著性差异独立评价疗效和安全性终点——

利伐沙班vs安慰剂：显著降低V临床净获益终点——

利伐沙班

vs安慰剂：显著降低VTE复发和大出血之和利伐沙班较安慰剂显著降低VTE复发和大出血风险之和EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.P<0.0017.1%2.0%VTE复发7.1%大出血0%VTE复发1.3%大出血0.7%VTE复发和大出血发生率(%)相对风险降低72%临床净获益终点——

利伐沙班vs安慰剂：显著降低VTE复除了权衡疗效和安全性，

还应考虑抗凝药物使用的简便性和患者满意度对于总体DVT人群，抗凝疗程至少为3个月对于合并癌症的下肢DVT及首发无诱因的近端DVT等类型的患者推荐持续抗凝(3个月以上)ACCP9指南推荐DVT治疗至少3个月由于DVT抗凝疗程至少3个月，因此抗凝药物使用的简便性及患者治疗的满意度，对提高患者治疗依从性至关重要除了权衡疗效和安全性，

还应考虑抗凝药物使用的简便性和患者满NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便NOACs传统抗凝药物利伐沙班达比加群华法林普通肝素低分子肝素全程单药抗凝##无需桥接治疗##无需常规监测凝血指标无需调整剂量*长期治疗1天1次##*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量#临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便NOACs传统抗凝服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值达比加群与aPTT呈线性关系利伐沙班呈剂量依赖性延长PTNOACs的治疗窗较华法林更宽新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少.治疗窗宽较少的食物药物相互作用药代动力学和药效学可预测NOACs无需常规监测凝血指标的原因NOACs无需常规监测凝血指标EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253Europace(2013)15,625–651服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值NOACs的治疗窗较华NOACs药代动力学可预测Kubitzaetal.,EurJClinPharmacol2005;ISTH2005;Weinzetal.,ISSX2004Ⅹa因子抑制剂的血药浓度呈剂量依赖性增加Ⅹa因子抑制剂的血浆浓度μg/l在健康志愿者中单剂量给药时间(小时)1.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)2NOACs药代动力学可预测Kubitzaetal.,ENOACs药效学可预测KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–421

I期临床试验:健康志愿者40mg利伐沙班(n=8)Placebo(n=25)1.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)80mg利伐沙班(n=6)时间(小时)PT(自基线改变的倍数)0246810121416182022241.01.21.41.61.82.0凝血酶原时间aPTT(自基线改变的倍数)0246810121416182022241.01.21.41.6aPTT时间(小时)NOACs药效学可预测KubitzaDetal.Cl许俊堂，胡大一《中国医刊》2004年Vol.39;No.10与华法林相比，NOACs具有较宽的治疗窗血栓出血华法林剂量治疗窗窄华法林治疗窗窄许俊堂，胡大一《中国医刊》2004年Vol.39;No张海英等，药物不良反应杂志2007年4月，Vol9,No.2CYP酶抑制剂：大环内酯类抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、利福平等阿司匹林和磺胺类药物，及塞来昔布、罗非昔布等增强：葡萄柚、芒果、鱼油等；减弱：富含VitK的食物（如菠菜），鳄梨、豆奶等广谱抗生素，如头孢哌酮、氯霉素等与华法林相比，NOACs的药物食物相互作用较少华法林张海英等，药物不良反应杂志2007年4月，Vol9,NoNOACs无需剂量调整的原因EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253NOACs无需调整剂量年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响轻度肝肾功能损害对NOACs药效无明显影响NOACs无需剂量调整的原因EuropeanHeartJ年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响*年龄和性别1KubitzaDetal.PosterpresentedatEFORT2007KubitzaDetal.JClinPharmacol2007;47:218–22605101520251.01.21.41.61.8PT的延长(相对于基线的改变)年轻女性(n=6)年长女性(n=6)年轻男性(n=5)年长男性(n=6)安慰剂:女性(n=4)安慰剂:男性(n=5)利伐沙班血浆浓度

(μg/l)(几何平均)0510152025050100150200250300年轻女性(n=6)年长女性(n=6)年长男性(n=6)年轻男性(n=6)利伐沙班血浆浓度(µg/l)利伐沙班给药后时间(小时)体重70–80kg体重≤50kg体重>120kg

020406080100120140160180024681012141618202224体重2*该结论源自利伐沙班的临床研究结果利伐沙班10

mg利伐沙班给药后时间(小时)利伐沙班给药后时间(小时)年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响*年