受体药理陈乃宏1受体的特征受体与配体结合的特异性这是受

受体药理（陈乃宏）：受体的特征（1）受体与配体结合的特异性这是受体的最基本特点，保证了信号传导的正确性。配体和受体的结合是一种分子识别过程，它依靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合，配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外，还可以表现为在同一细胞或不同类型的细胞中，同一配体可能有两种或两种以上的不同受体；同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应，例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血管上的a受体使血管平滑肌收缩，作用于支气管平滑肌等使其舒张。（2）高度的亲和力（3）配体与受体结合的饱和性:受体的数量有限，所以配体与受体的结合具有饱和性（4）可逆性:受体与配体结合发生作用后，分离，再次受到刺激后又可重新结合.G蛋白与G蛋白偶联受体是如何相互作用的（感受器、转换器、放大器？）G蛋白偶联受体（感受器）能与到达膜表面的某些外来化学信号作特异性结合，这是受体物质。目前已用分子生物学的方法证明，它们是一些独立的蛋白质分子；已经确定的近100种这类受体，都具有类似的分子结构，也属于同一蛋白端，接着在肽链中出现7个由22~2质家族：即它们都由约300~400个氨基酸残基组成，有一个较长的细胞外N-末8个主要为疏水性氨基酸组成的a-螺旋，说明这肽链至少要反复贯穿膜7次，形成一个球形蛋白质分子，还有一段位于膜内侧的肽链C-末端。目前认为，受体分子中第7个跨膜螺旋是能够识别、即能结合某种特定外来化学信号的部位。在受体因结合了特异化学信号而激活时，将进而作用于膜中另一类蛋白质，即G-蛋白质（转换器）。G-蛋白是鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotide-bindingprotein）的简称，也是存在于膜结构中的一类蛋白质家族，根据它们分子结构中少数氨基酸残基序列上的不同，已被区分出有数十种，但结构和功能极为相似。G-蛋白通常由a-、P-、和y-3个亚单位组成；a-亚单位通常起催化亚单位的作用，当G-蛋白未被激活时，它结合了一分子的GDP（二磷酸鸟苷）；当G-蛋白与激活了的受体蛋白在膜中相遇时，a-亚单位与GDP分离而又与一分子的GTP（三磷酸鸟苷）结合，这时a-亚单位同其他两个亚单位分离，并对膜结构中（位置靠近膜的内侧面）的第三类称为膜的效应器酶的蛋白质起作用，后者的激活（或被抑制）可以引致胞浆中第二信使（放大器）物质的生成增加（或减少）。降压药的分子药理学（朱海波）一、第一线降压药的代表药物及其降压的分子机制。目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药、P受体拮抗药和肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或受体拮抗药等四大类药物。利尿药如氢氯噻嗪等（1）用药初期，排钠利尿造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而使心输出量减少和血压下降。（2）长期使用，可降低外周血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+浓度降低可通过Na+—Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽和前列腺素。（3）过量摄入NaCl能使利尿药减弱，限制NaCl摄入则是其增效，证明排钠是利尿药的主要降压机制。2、钙通道阻滞药如硝苯地平等。（1）对血管的作用钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少Ca2+内流，从而减少细胞内Ca2+含量而促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，致使外周血管阻力降低，使血压下降。（2）对心脏的作用钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少Ca2+内流，降低胞浆内Ca2+含量，故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用，另外，钙通道阻滞剂兼有负性频率作用和负性传导作用。3、P受体阻断药（1）减少心排出量（2）抑制肾素分泌（3）降低外周交感神经活性（4）中枢降压作用：阻断中枢&受体，减少交感神经纤维的神经传导。（5）改变压力感受器的敏感性或压力感受器的的再建。（6）增加心钠素或前列环素的合成4、肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素II受体拮抗药。（1）血管紧张素转化酶抑制药：阻止AngII的生成；减少缓激肽的降解；（2）血管紧张素II受体拮抗药：AT1被其阻断剂阻滞后，AngII收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用收到抑制，导致血压降低。二、抗高血压药物的发展趋势上世纪50年代前，临床上治疗高血压病的常用药物有镇静药和亚硝酸类等，降压作用短暂而不稳定。神经节阻滞剂六甲漠胺是第一个有效的降压药，后来陆续发现美加明、潘必定等，但因其不良反应多，现已少用或不用。50年代中期，从印度萝芙木中提出生物碱利血平，其降压作用温和。国内学者用中国萝芙木总碱制成降压灵，对轻度高血压疗效好；胍乙啶是与利血平作用机制相似的人工合成药，降压作用强但不良反应多且严重，现已少用；同期出现的还有血管舒张药肼屈嗪。当噻嗪类利尿药进入降压药领域，于是高血压药逐渐发展成为重要的专^章。60年代后期，甲基多巴和可乐定作为中枢性抗高血压药出现，两药均适合于中度高血压。继之&-受体阻断药普萘洛尔问世，其降压效果好，不良反应少，使高血压药进入一个崭新的阶段。随着受体学说的不断发展，a1受体阻断药哌唑嗪和a-，&-受体阻断药拉贝洛尔也如雨后春笋般地纷纷出现。70~80年代后，钙通道阻滞剂硝本地平、血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的研制成功，使高血压药获得重要而又长足的进展；钾通道开放剂米诺地尔扩大了高血压药的领域。90年代后，血管紧张素II受体阻断剂氯沙坦和第二代中枢性降压药莫索尼丁在临床上的应用极大地丰富了高血压药家族，揭示出一个广阔的药物研究前景，同时也为高血压药的发展提出了新的课题，如逆转和预防心肌肥厚和血管壁重构，在预防或消退动脉硬化方面的作用也同样得到重视。三、钙拮抗剂的作用位点用于抗高血压治疗的钙通道阻滞药主要有3类：（1）苯烷胺类结合位点：维拉帕米，加洛帕米；苯烷胺类PPA,维拉帕米）药物作用于细胞内侧，其结合位点主要在IV域S6及其胞内侧III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其外侧。（2）1，4二氢毗啶类结合位点：硝苯地平，尼卡地平，尼群地平；二氢毗啶类（DHP,硝苯地平）药物作用于细胞外侧，其结合位点主要在III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其胞外侧。（3）硫苯卓类结合位点：地尔硫卓；硫氮卓酮类（DTZ，地尔硫卓）药物作用于IV域S5-S6小祥的胞膜外侧部分。以上钙拮抗剂与钙通道结合后，引起钙通道蛋白质构象变化，从而阻滞Ca2+内流。这三类药物都选择性地作用于电压依赖性L型钙通道，但结合的部位不同，故其药理学特性、临床应用不尽相同。学习记忆的分子药理学基础（张均田）学习、记忆的一般概念，学习的类型：记忆：是指习得的行为的保持和再现，记忆的过程可分为识记或获得、贮存和巩固以及再现或再认三个阶段。根据记忆的内容，可分为形象记忆和运动记忆。根据记忆中信息贮存持续时间的长短，又可分为感觉记忆、短时记忆和长时记忆等类。学习：是指新行为（经验）的获得和发展。惯性联合学习：（1）经典性条件反射（2）操作性条件反射（3）碰试或尝试错误潜伏学习顿悟学习：（1）期待（2）完性知觉（3）学习系列语言学习或第二信号系统的学习模仿玩耍铭记学习记忆的信号传导途径cAMP/PKA信号传导途径Ca2+/CaM和受体介导的G蛋白兴奋共同激活AC产生cAMP,cAMP与PKA酶调节亚单位结合，激活PKA，引起PKA介导CREB磷酸化导致蛋白质的活化，使得基因表达，这在无脊椎动物和哺乳动物的长记忆形成中起中心作用。NO/cGMP/PKA信号传导途径NO激活GC产生cGMP,cGMP再激活PKA，引起PKA介导CREB磷酸化作用，这途径与cAMP/PKA信号传导途径协同作用，在学习记忆中起到重要作用。PLC/PKC信号途径PLC产生DAG、IP3信号，引起细胞内Ca2+浓度升高，激活相关蛋白激酶PKC。引起PKC介导CREB磷酸化作用，该途径在多次学习试验中引起中期记忆形成。如何解释神经生理生化机制？神经元机制神经元反复冲动形成回路：神经回路学说认为，学习过程是有许多神经元群参加的，神经元往往是以一定时空模式相互联结起来以形成回路。在中枢神经系统特别是大脑皮层中存在大量闭合回路，它是实现学习记忆的最简单的神经回路。当这种回路中有神经冲动反复运行时，便向四周传递兴奋信息，从而形成反响回路.该回路的形成，对学习记忆起着决定性作用。反响回路的活动可因无关信息的干扰，新信号的出现或其它原因终止回路的活动，故其持续时间是有限的。但如果反复运行的神经冲动，带来了有关突触的结构改变，这时不稳定的记忆痕迹便巩固成为结构痕迹。激活相应的突触即可再现记忆的内容。突触变化：在学习过程中，突触的效能发生了变化，或说产生了突触传递的易化作用，突触的效能和结构的改变引起突触传递功能的改善。生化机制学习记忆的生化学说主要用来解释长记忆的形成。脑内RNA被认为与长时记忆的形成有密切关系，即通过学习所获得的经验与行为，是神经元内部的RNA分子结构变化的密码使新的经验长期保存下来另一假定是某种特殊蛋白质承受记忆储存任务。神经递质、激素和肽类物质的作用：胆碱能系统与记忆过程密切相关，胆碱能突触（主要判型）可能是记忆贮存的内存系统之一。儿茶酚胺类系统（主要是a-肾上腺能激活系统和多巴胺能神经激活系统）可能不包含记忆的径路，但具有外在调节作用，这类作用很可能与动机、情绪和觉醒有关。某些神经递质如乙酰胆碱，去甲肾上腺素、多巴胺可易化记忆过程，而5-羟色胺阻抑记忆过程。已知可影响学习、记忆的神经肽包括：血管加压素，催产素，ACTH，MSH，赖氨酸垂体激素，促甲状腺激素释放激素，促黄体素释放激素和脑啡肽类等。生殖激素类药物研究进展（费仁仁）抗早孕机理:RU486的分子作用机理、抗早孕作用机理及应用。RU486口服后吸收迅速，血药峰值有明显个体差异，与血浆粘蛋白结合后在体内重新分布或释放出游离的RU486。分子作用机制：孕酮受体上存在着DNA结合区(DBD)和孕酮结合区(HBD)，RU486与孕酮受体的HBD结合，结合后产生两种效应：即孕酮受体与热休克蛋白90(HSP)作用加强，导致孕酮受体与DNA不起作用，另外，引起HSP与受体解离，但孕酮受体构型的变化阻碍转录因子的功能，使DNA的转录受阻。RU486有许多应用领域，对其研究还在不断深入中：a：用于中期妊娠引产b：用于晚期妊娠引产c：作为紧急避孕药d：抑制排卵e：另外，RU486还可用于促宫颈成熟。同时在妇科上还可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、绒毛膜癌，同时在脑膜瘤和结肠癌中也有应用前景。关于男性避孕药有哪些进展(关于药品名要说出几个)。在20世纪70年代，科学家对男性避孕药进行了系统研究，其基本原理是精子的发生高度依赖于促性腺激素(GTH)及其相关睾内旁调节产物，其中最主要的是睾酮，通过各种途径抑制GTH的合成与释放或阻断其生物学作用，消除睾内睾酮合成与分泌，可引起精子发生障碍或完全停滞。A：雄性激素单独用药：如庚酸睾酮、十一酸睾酮和19一去甲睾酮B：雄激素与孕激素联合用药：这种措施可通过其各自对下丘脑/垂体的负反馈抑制促性腺激素的分泌，进而导致精子发生停滞。此外，孕激素还可能直接于作用睾丸影响精子发生。如：雄激素+长效醋酸甲孕酮(DMPA)、雄激素+左炔诺酮(LNG)及雄激素+第三代孕激素(DSG,GSD为LNG衍生物)C：雄激素与GnRH类似物联合用药：GnRH类似物包括激动剂(GnRH-Ag)和拮抗剂(GnRH-An)两类，通过垂体促性腺细胞膜上的GnRH受体发挥作用。GnRH类似物为肽类制剂，价格昂贵，且需皮下注射，半衰期短，应用受限，因而寻找廉价长效和可能口服的GnRH类似物，并同长效睾酮酯合用，可希望成为有前途的安全高效的男性激素避孕方法。药物代谢与药酶调控（李燕）1.CYP450的组成、特性与功能。组成：CYP450由多个成分组成，包括CYP450、细胞色素b5、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5还原酶及磷脂。CYP450蛋白是低物和分子氧结合的部位，决定低物和产物的特异性。细胞色素b5、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5还原酶主要参与CYP450催化反应过程中的电子传递，磷脂的作用是加速电子传递，提高CYP450的氧化作用。特性：（1）光谱特性：CYP450在还原状态下可与CO结合，在波长450nm处出现最大吸收，可用于CYP450的含量测定。（2）膜结合特性：CYP450在生物体内以可溶性和膜结合两种形态存在，其中可溶性CYP450便于分离纯化。膜结合CYP450分为微粒体型和线粒体型两种。微粒体型具有广泛的低物结合特异性（药物、致癌物、激素、脂肪酸）；线粒体型具有明显的低物特异性，可代谢内源性甾醇，参与类固醇激素的合成，较少参与外源物的代谢。（3）多样性和底物特异性：来源于不同种属、不同组织CYP450的分子量、氨基酸顺序、分布特点、光谱特性、免疫学特性、低物特性和调控机制均有不同程度的差异。目前在哺乳动物已发现至少有16个CYP450家族和26个亚族。CYP450对某些低物具有高度的选择性，同时也具有交叉的低物特异性。（4）可诱导性：一些化合物包括药物、化学毒物等既是P450的低物又是其诱导剂，可通过不同的诱导机制提高体内P450的水平。功能：CYP450在内、外源物代谢中的作用：内源物代谢：类固醇类、激素、生理活性物质（前列腺素、白三烯）的生物合成；维生素（A，D）、脂肪酸的羟基化；内源性生物碱（可待因、吗啡）的合成和转化。外源物代谢：各种药物、化学毒物、致癌物等在体内的生物转化，包括解毒（失活）和增毒（活化）两个方面。2.CYP450的诱导和抑制。（1）诱导：

内源物代谢：干扰机体内环境，导致疾病。如苯妥英和利福平引起的甲低和骨软化。外源物代谢：①肝毒性：PB加重APAP的肝坏死，乙醇诱导NDMA的致癌性。②药物：代谢增加而失效，药物相互作用，引起毒性和不良反应。如诱导剂增加环孢素的用量，华法令的半衰期缩短，利福平使避孕药失效。（2）抑制（酶蛋白水平）：可逆性抑制：快速、可逆结合，竞争活性中心。抑制程度取决于抑制剂的浓度和亲和力，-Ki<1〃mol。准不可逆抑制：可逆但作用时间长，形成中间代谢复合物，中间代谢产物形成时间长，解离速度慢。不可逆抑制：活性丧失，不可逆的共价结合，抑制程度取决于抑制剂的总量、酶的数量和抑制剂在酶与其它生物大分子之间的分配比。CYP450与新药研究CYP450S高表达药物代谢抗病毒药物研究进展（李玉环）一、病毒特征1病毒为体积很小的可通过细菌滤器的微生物2单一遗传物质为DNA或RNA3严格寄生于活细胞4对临床应用的抗细菌抗生素不敏感二、病毒的增殖病毒增殖的方式：自我复制复制周期：一个感染性病毒颗粒从进入宿主细胞开始到最后产生许多子代病毒并释放的过程称为病毒的复制周期，可分为吸附、穿入、脱壳、生物合成、装配与释放5个阶段。药物代谢（1）吸附：感染的起始期，病毒附着于敏感细胞的表面。特异性吸附决定病毒的组织亲嗜性和感染宿主的范围。（2）穿入：病毒核酸或感染性核衣壳穿过细胞进入胞浆。病毒穿入细胞的方式主要有三种：1）融合：在细胞膜表面病毒包膜与细胞膜融合，病毒的核衣壳进入胞浆。2）胞饮：细胞膜内陷使整个病毒被吞饮入胞内3）直接进入（3）脱壳：病毒进入细胞后必须脱去衣壳，其核酸才能发挥作用。（4）生物合成：包括病毒核酸复制及蛋白质合成两个方面。蛋白合成的方式可分成早期蛋白质合成与晚期蛋白质合成两个阶段；早期蛋白是一些功能性蛋白，参与病毒DNA复制和调节宿主细胞生理过程；晚期蛋白为结构蛋白，即核衣壳蛋白和包膜蛋白等。1）双股DNA病毒的复制：病毒基因的mRNA转录与翻译（早期转录）——病毒核酸复制一一晚期mRNA转录和翻译一一晚期蛋白2）单股正链RNA病毒的复制：病毒RNA的硷基序列与mRNA完全相同者，称为正链RNA病毒；病毒RNA直接附着于宿主细胞核糖体上，翻译出大分子蛋白；以亲代RNA为模板形成一双链结构（复制型）一一互补的负链复制出多股子代正链RNA3）负链RNA病毒的复制：病毒RNA硷基序列与mRNA互补者，称为负链RNA病毒；病毒体中含有依赖RNA的RNA聚合酶，从亲代RNA转录出mRNA，翻译出病毒结构蛋白和酶，同时又可做为模板，在依赖RNA的RNA聚合酶作用下合成子代负链RNA。4）逆转录病毒复制：病毒体含有单股正链RNA、tRNA及依赖RNA的DNA多聚酶（逆转录酶）者，称为逆转录病毒（Retrovirus）；复制过程分二个阶段：①以亲代RNA为模板——在依赖RNA的DNA多聚酶和tRNA引物的作用下合成RNA:DNARNA被降解以cDNA为模板形成DNA:DNA转入细胞核内——与宿主DNA整合——前病毒。②前病毒DNA——转录出病毒mRNA——翻译出病毒蛋白质；前病毒DNA转录出病毒RNA子代病毒核酸（5）装配与释放：子代病毒核酸与结构蛋白合成卮可在宿主细胞内一定部位装配成子代病毒的核衣壳。DNA病毒——多数核内装配；RNA病毒——多数胞浆内装配释放子代病毒体的方式：包膜病毒一一出芽释放；无包膜病毒一一破胞释放。三、临床抗病毒药物的分子作用靶点作用于病毒吸附及穿入T20，36残基多肽。T-20与gp41C末端a螺旋竞争结合gp41N末端卷曲螺旋。作用于病毒酶作用于病毒复制酶：NRTI作用机制；NNRTI作用机制。核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的作用机制NRTI是临床应用种类最多的一类药物，是核酸类似物，竞争性结合病毒的逆转录酶，降低病毒DNA复制进程；NRTI是核苷酸链终止剂，缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸，通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的作用机制与核苷类似物不同，直接与逆转录酶p66疏水区结合，使酶蛋白构象改变，抑制酶活性；NNRTI不需磷酸化，在静止，活化或不同细胞系内均有活性；不直接掺入DNA链；易产生耐药及交叉耐药，与NRTI有协同作用。流感病毒神经氨酸酶的作用：扎那米韦。作用于病毒离子通道金刚烷胺对流感病毒M2蛋白离子通道的作用与其抗病毒作用有关。作用于病毒基因Tat基因编码的TAT蛋白是HIV基因组转录的反式激活蛋白，与HIVTAR结合。TARRNA含有一个六核苷酸的环状区及三核苷酸的嘧碇骨架区，高度保守。TAT识别TARRNA三核苷酸突起。转录后水平的基因沉默-RNAi。作用于细胞蛋白细胞周期素依赖激酶（cdks），热休克蛋白（Hsps），细胞转录因子，细胞受体和病毒复制过程相关。抗癌药物研究进展（陈晓光）1、从哪些角度寻找抗癌药物（抗肿瘤药物研究策略）（1）针对机制的抗肿瘤药物寻找癌基因及抑癌基因生长因子及其受体蛋白激酶及信号转导通路Ras及法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶和微管蛋白分化：使肿瘤细胞变成正常细胞转移：肿瘤要进行转移，首先要分泌蛋白水解酶，降解基质。抑制蛋白水解酶，可以抑制肿瘤的转移。血管形成：肿瘤细胞释放血管生成因子，诱导生成血管，提供营养，以使肿瘤细胞生长。细胞程序性死亡（2）抗癌药物筛选的特点及趋势：高选择性的细胞毒性药物癌化学预防药实体肿瘤的分化诱导剂细胞凋亡诱导剂信号传导阻滞剂放化疗保护剂抗癌药物研究新靶点法尼基蛋白转移酶作丁3，£)及其抑制剂(FTI)Ras癌基因生成Ras蛋白，Ras蛋白是由188-189个氨基酸组成的GTP结合蛋白，最初在胞质中合成，Ras蛋白前体，经过一系列翻译和修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸的残基上加上一个类异戊二烯基一一法尼基基团。异戊二烯基和羧基化赋予了Ras蛋白疏水特性，有得于Ras蛋白与膜结合。法尼基蛋白转移酶抑制剂(FTI)，抑制该步反应。FTI的用途：作为放射增敏剂；作为血管生成抑制剂；与其他抗癌药物有协同作用。生长因子受体表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR).胰岛素相关受体(IRR),血液细胞肿瘤中此类受体高表达；血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的重要的正性调控因子。COX-IICOX-II是花生四烯酸中存在的药物，抑制COX-II的生成，可以使Bcl-2/Akt的生成减少，从而使细胞凋亡增加。98年，nature发表文章，服用阿斯匹林能使结肠癌的发病率明显下降。PPARYPPAR，过氧化物增殖体激活受体。PPARY是PPAR三种亚型中研究最为广泛的核受体之一，激活PPARY具有调节细胞增殖和细胞分化以及细胞凋亡的作用，为此，启发人们采用PPARY激动剂用于肿瘤的治疗。（PARY与肿瘤的关系）与结肠癌的关系IPPARY在正常结肠细胞、高分化及低分化肠癌细胞中均高表达I在人自发性结肠癌中PPARY突变I体外：PPARY选择性配体可抑制人结肠癌细胞的增殖、诱导其分化；I体内：裸鼠模型中曲格列酮可使肿瘤体积缩小50%。与脂肪瘤的关系I体外：促使脂肪瘤细胞分化，使细胞停滞在G1期III期临床：匹格列酮使进展期脂肪瘤患者的脂肪细胞发生终末分化，肿瘤细胞中大量脂质堆积，Ki-67显著降低。与乳腺癌的关系I体外：抑制乳腺癌细胞的生长、细胞形态和基因表达呈现分化状态I体内：裸鼠模型：抑制MCF-7的生长；使MDA-MB-231发生不可逆的凋亡；NMU诱导大鼠乳腺癌模型：GW7845可明显缩小肿瘤体积、降低肿瘤发生率、减少平均荷瘤数。PPARY抗肿瘤作用机制I降低凋亡抑制因子NF-KB的活性；I减少凋亡抑制基因的c-myc的表达；I调控与细胞迁移有关的因子的表达：E-粘连蛋白、桥粒芯糖蛋白、p27、p-连环蛋白；I调节促血管生长因子VEGF的表达。PPARY与联合用药与COX-2抑制剂•:•抑制COX-2表达、减少PGs的生物合成♦:♦NSAIDS可作为PPARY配体发挥作用•PPARY激动剂可抑制COX-2的表达与ATRA.♦.体外：不可逆性生长抑制，促其凋亡♦:♦体内：诱导肿瘤永久性凋亡及瘤体纤维化、无毒副作用PPARY激动剂临床试验-曲格列酮已进行II期临床用于乳腺癌和前列腺癌的治疗・Lilly研制的LY293111，一种LTB4受体拮抗剂、5-脂氧酶抑制剂和PPAR激动剂，临床前研究对非小细胞肺癌和胰腺癌有较强的抑制作用，已完成I期临床试验。2、抗肿瘤药物发展趋势是什么？•肿瘤细胞凋亡诱导剂凋亡抑制基因Bcl-2:85%滤泡状、20%弥漫性B细胞淋巴瘤中高表达，乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等亦高表达，其高表达明显增加肿瘤细胞对化疗药物如氮芥、喜树碱类、VP-16、卡铂、氨甲蝶吟、阿糖胞苷、阿霉素和环磷酰胺等耐受性凋亡活化基因p53:烷化剂、蒽环类、抗代谢类、VP-16和紫杉醇等均通过此诱导凋亡•信号传导阻滞剂传导通路•酪氨酸激酶受体通路-G蛋白连接受体通路TGF-通路TNF通路Wnt通路Integrin传导通路Hedgehog传导通路信号传导异常与肿瘤发生•增殖失控•凋亡受阻•侵袭与转移例子CP-358774：EGFR酪氨酸激酶强力抑制剂，可逆性ATP竞争性抑制剂，Pfizer公司研究开发PD0169414:不可逆性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，Park-Devis医药研究所开发SU5416:VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，SUGEN公司开发SU101:PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，SUGEN公司研究开发•格列卫(Glivec,Gleevec)艾瑞萨(Iressa,Gefitinib,ZD1839)美罗华(MabThera,rituximab,Rituxan)•赫赛汀(Herceptin)•血管生成抑制剂•放化疗保护剂•生物还原剂•肿瘤组织包含乏氧细胞，后者对化疗和放疗相对不敏感，已成为影响肿瘤治疗效果的因素之一；•生物还原剂在细胞乏氧条件下，能通过生物还原反应生成具有相当细胞毒作用的还原产物;•与化疗或放疗方案合用具有相加和协同作用，属化疗、放疗增敏剂。•肿瘤药物基因组学Irresa:由阿斯利康公司开发，小分子EGFR-TK抑制剂，对Her-1neu过表达的非小细胞肺癌有效。Herceptin:美国加洲Genentech公司开发，针对Her-2的重组人源化单克隆抗体，用于乳腺癌治疗。单克隆抗体在药物研究中的应用（邵荣光）1、抗肿瘤抗体药物的特点：（1）抗体药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。抗体与药物偶联物或与毒素偶联物对表达相关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞作用弱或无作用。（2）抗体药物具有更高疗效。抗体偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。抗体或抗体偶联物在体内显示特异性分布，在靶肿瘤的浓度较高。（3）抗体药物对肿瘤相关分子靶点的特异性作用。Rituxan是以B细胞CD20分子为靶点的抗体，对B细胞性非霍奇金淋巴瘤有疗效。Herceptin是抗HER-2癌基因编码蛋白的单抗，对乳腺癌有效。表皮细胞生长因子受体（EGFr）在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。抗EGFr抗体或抗体药物偶联物经动物实验证明有良好治疗效果。实体瘤的生长与血管生成密切相关，血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成中有重要作用。（4）抗体药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用。研究显示，抗P-170糖蛋白单抗与药物或毒素构成的偶联物对具有多药抗性（MDR）的肿瘤细胞有选择性杀伤作用，可用于克服肿瘤细胞抗药性。抗体药物存在的问题与解决途径存在的问题：主要涉及免疫学与药理学两个方面，即人抗鼠抗体反应（HAMA）以及药物到达肿瘤部位的量不足。多年来用于临床研究的单克隆抗体药物多数使用小鼠单克隆抗体制备，往往导致HAMA反应。此外，肿瘤细胞群体的抗原异质性，靶细胞的抗原调变，靶抗原的特异性问题，血中游离抗原的存在等也可能影响单抗药物的疗效。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。单抗药物在体内运送过程受多种因素影响。由于它是异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药物是大分子物质，通过毛细血管内皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。解决问题的主要途径包括：（1）降低单抗药物的免疫原性。要使鼠原性单抗人源化或研制完全的人源抗体。单抗人源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体或改形抗体。（2）提高单抗药物在肿瘤组织的浓度。单抗药物在体内的运送过程受多种因素影响。使用抗体片段，制备分子量较小的偶联物，可能提高对毛细血管内皮的通透性以及对细胞外间隙的穿透性，增加到达实体瘤深部肿瘤细胞的药物量。单抗药物分子小型化是提高药物在肿瘤组织浓度的重要途径。（3）加强单抗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。单抗能特异性结合到相关的肿瘤靶细胞，但是难以直接杀伤靶细胞。单抗治疗剂一般须调动体内免疫系统，包括细胞免疫和体液免疫效应以达到治疗效果。单抗偶联物则主要依靠“弹头”药物（包括化疗药物、毒素与放射性核素）杀伤肿瘤细胞。由于单抗药物在体内实际到达肿瘤细胞的药物量有限，为取得良好效果单抗药物需要高效化，即利用高效“弹头”药物制备单抗偶联物，仅有微量的偶联物到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。（4）提高药物作用的选择性。通过寻找肿瘤增殖和转移必须的靶分子，可以提高抗体对肿瘤的杀伤作用；另外，发展一种以单抗携带特异性的酶活化前药（prodrug）为基础的两步给药体系，称为抗体导向的酶前药治疗（antibodydirectedenzymeprodrugtherapy，ADEPT），细胞毒性药物的前体药物在肿瘤部位占优势的酶的催化下可以代谢产生活性药物，活性药物在肿瘤部位的产生可以降低对正常组织的毒性。抗体药物研究的主要方向（1）新靶分子的寻找抗体对相应的抗原具有高度特异性，这是抗体药物显示靶向性作用的分子基础。确定并利用与疾病相关的分子靶点是研制抗体药物的关键。对于研制抗肿瘤的抗体药物，特定的癌基因表达蛋白、生长因子受体等均可作为分子靶点。研究表明，ErbB-2、与血管内皮细胞增殖相关的因子、endoglin、基质金属蛋白酶等都可以作为抗肿瘤药物的新靶点。（2）抗体的人源化临床治疗中使用鼠源性单克隆抗体的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（HAMA）反应。因此，对于疗程较长、需反复多次给药的抗体药物，人源化是其重要的发展趋向。人源化抗体包括嵌合抗体、改形抗体等，其特点是可降低HAMA反应，在血中半衰期也较长。与鼠源单克隆抗体相比，嵌合抗体的效应功能部分可以选择或者按需要进行改造，嵌合抗体人源的恒定区在治疗中能避免抗同种型抗体的产生。改形抗体，也称CDR移植抗体(CDRgraftingantibody)，是将鼠单克隆抗体的CDR移植到人单克隆抗体的骨架区，就有可能使人单克隆抗体获得同鼠单克隆抗体一样的抗原特异性，并可以最大限度的降低鼠单克隆抗体的异源性。与嵌合抗体相比，改形抗体进一步减少了抗体中鼠源部分的比例，降低了HAMA反应。抗体药物的高效化为了克服抗体药物到达实体性肿瘤有限数量的制约，抗体药物需要高效化，促使微量抗体药物到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。研制高效化抗体药物需要高效“弹头”药物，通常与抗体偶联的化疗药物如阿霉素、丝裂霉素、氨甲蝶吟等虽然对肿瘤细胞有相当强的杀伤作用，但作为“弹头”物质仍需用十数个或数十个药物分子去连接一个抗体分子，以求加强免疫偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性。另外，抗肿瘤抗生素calicheamicin以及我们研制的力达霉素也可以为研制高效化抗体药物提供新的“弹头”物质。采用双特异抗体(bispecificantibody)，使其一个臂针对免疫活性细胞的效应分子，活化这些细胞，另一个臂针对肿瘤细胞表面的抗原分子，活化的免疫细胞通过释放细胞毒性物质，起到对肿瘤细胞的杀伤作用。双特异性抗体是具有两种抗原结合特性的抗体，这类抗体的两个抗原结合位点可同时结合两个不同的抗原或抗原决定簇，即结构上双价、功能上单价。双特异抗体与单克隆抗体相比具有许多优越性：(1)在较低的抗体浓度下促进肿瘤细胞的溶解或杀伤；(2)相对低水平的肿瘤相关抗原表达便足以诱发双特异抗体对靶细胞的溶解和杀伤。双特异抗体与CTL结合后可诱导静止状态的T细胞增殖，增强IL-2诱导的淋巴因子释放及T细胞毒性。抗体药物的小型化抗体药物为大分子物质，抗体-药物偶联物的分子量更大。庞大的偶联物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。因此，研制小型化抗体，使抗体药物较易穿透细胞外间隙到达深部的肿瘤细胞，对提高疗效有重要意义。常见的小型化抗体有：Fab片段、重组Fab、Fv、单链抗体、diabody（双体分子）、单域抗体（single-domainantibody）以及最小识别单位（minimalrecognitionunit）等。小分子抗体具有许多优点：（1）分子量小，免疫原性低，用于人体不易产生抗异种蛋白反应；（2）容易进入实体瘤周围的微循环甚至实体瘤内部；（3）血循环和全身廓清较快，半衰期短，肾脏蓄积很少，不容易对全身正常组织产生不利影响；（4）无Fc段，不易与具有Fc受体的非靶细胞结合；（5）小分子抗体基因构建比较简单，易于操作和改造；（6）Fab可与高效“弹头”药物构成免疫偶联物，单链抗体可与毒素、前体药物转化酶、细胞因子等效应分子构成多种双功能抗体分子。（5）融合蛋白的构建利用DNA重组技术制备具有抗体功能的融合蛋白是新的发展趋向。融合蛋白一般包括抗体的Fv部分和作为“弹头”的活性蛋白部分，有低免疫原性和分子小型化的特点。重组免疫毒素是将单链抗体基因C末端与毒素基因相连，经表达后得到的单链抗体与毒素的融合蛋白，常用的毒素有假单胞菌外毒素PE、蓖麻毒素、白喉毒素等。将单链抗体与药物代谢酶相连，构建抗体导向酶-前体药物，利用抗体的导向作用，将前体药物的专一性活化酶选择性地靶向到肿瘤组织部位，这样前体药物特异性地在肿瘤组织内转化为活性分子，从而发挥抗肿瘤作用。单克隆抗体的主要特点：来源于单克隆细胞，所分泌的抗体分子在结构上具有高度均一性，甚至在氨基酸序列及空间构型上均相同；抗体识别的是抗原分子上单一抗原位区，单克隆抗体具有高度特异性。产生抗体的细胞为无性细胞系，可长期传代并保存，且可持续稳定的生产同一性质的抗体。单克隆抗体用于治疗的有效功能：单克隆抗体的有效功能是介导补体依赖的细胞毒效应和抗体依赖的细胞毒效应，也可通过结合并中和配体或封闭受体结合位点而抑制细胞信号转导。基因工程抗体具有的优点：通过基因工程改造，可以最大程度降低抗体的鼠源性，降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；基因工程抗体的分子量较小，穿透力强，更易到达病灶的核心部位；可以根据治疗的需要，制备多种用途的新型抗体；可以采用原核细胞、真核细胞或植物等多种表达系统大量生产抗体分子，成本大大降低。血管内皮细胞凋亡的机理（张建军）1、细胞凋亡和坏死的区别细胞凋亡与坏死可以从概念、形态、生化等方面进行区分。凋亡是一种受基因调节的自主控制过程，在生物个体发育和生存中起着非常重要的作用；而坏死则是细胞处于剧烈伤害性条件下发生的细胞死亡。在体内，两者最大的区别是前者不引起机体炎症反应，而后者则可引起炎症反应。特征细胞凋亡细胞坏死诱发刺激因素生理性（内源性信号和细胞内信号）和病理性病理性死亡形式单个细胞周围一片细胞细胞大小变化缩小一细胞皱缩和形成凋亡小体增大一细胞肿胀并溶解细胞膜变化保持完整出泡光滑，早期即水解消失线粒体膜通透性增加，释放CytC;Apaf1结构保持相对完整肿胀无序结构细胞器形状收缩“凋亡小体”肿胀破损细胞核染色质凝聚、裂解成碎片，着边核膜破裂DNA裂解片段化，核小体间断裂，游离3’末端，梯状DNA电泳图谱随机裂解细胞瓦解吞噬作用，无炎症反应炎症反应，巨嗜细胞2、检测方法：（1）凋亡细胞形态学特征的检测:普通光镜下（可通过HE染色），荧光显微镜（采用相应的荧光染料标记，如PI、Hochst33342）透射电镜（可鉴定出完整的细胞器、胞浆起泡、染色质浓缩和核碎裂）（2）凋亡细胞生化特征检测方法：琼脂糖凝胶电泳检测DNA片段，凋亡细胞呈现DNAladder电泳图谱。原位末端标记技术，标记断裂DNA。ELISA检测（3）流式细胞仪检测：通过检测凋亡峰或者AnnexinV-FITC/PI双染鉴别死亡和凋亡细胞。（4）激光共聚焦显微镜：荧光标记后采用激光共聚焦显微镜检测可以定性和定量分析凋亡3、凋亡在正常生理状态中的作用？答：细胞凋亡（apoptosis）是多细胞生物维持自身稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，又称为程序性细胞死亡（programmedcelldeath,PCD）。机体通过细胞凋亡消除损伤、衰老与突变的细胞，以维持生理平衡，是一种主动的、有程序的细胞死亡过程。细胞凋亡的生物学功能包括：清除无用的或多余的细胞，除去不再起作用的细胞，除去发育不正常的细胞和除去一些有害细胞细胞凋亡的研究表明,它与胚胎发育、器官的发育与退化、免疫、造血、细胞群体稳定等生理过程有着极其重要的关系，并在AIDS、肿瘤的发生和治疗中起着重要作用。4、诱导凋亡最基本的原因是什么？答：细胞凋亡是各种内外因素激活了细胞自身固有的程序。参与细胞凋亡的物质本身存在于细胞浆中，而不需要转录合成这些成分，但在凋亡过程中需要某些基因的改变，蛋白质的合成以激活或抑制此通路中的环节,从而起到调节的作用。能传递凋亡信号的蛋白，利用蛋白质上的一些结构域将信号传递至凋亡的执行者一凋亡蛋白酶（半胱氨酸蛋白水解酶家族，caspases），此酶的激活将导致一系列caspases级联效应，最终引起细胞凋亡。但抑制caspases的作用并不能完全阻断由促凋亡因子引起的细胞凋亡。诱导细胞凋亡的因素有内源性的和外源性的因素。内源性的因素包括细胞凋亡诱发机制（如Fas配体、肿瘤坏死因子等）的激活和抑制机制（生长因子、激素、受体因子等增殖性因子）的失活。外源性的因素包括放射线、热休克等物理性因素，药物、毒物等化学性因素以及病毒、细菌等生物学因素。近年来还发现活性氧以及一氧化氮在神经系统疾病、心血管疾病、免疫性疾病及老化等方面的作用都不同程度地与细胞凋亡有关。离子通道和抗心律失常药理（王晓良）Na+、K+、Ca2+离子通道的分类答：钠离子通道：钠离子通道广泛分布于可兴奋细胞中，现已克隆出至少9种类型的钠通道，其中多数对河豚毒素（TTX）敏感，心肌细胞中存在的一种主要类型的的钠通道（hl型）对TTX的敏感性较低（比其他钠通道亚型低约200倍）。神经元和骨骼肌的钠通道a亚基与61、P2亚基相连，P亚基被认为与钠通道的失活有关。心肌钠通道的a亚基却不与6亚基相连，单独的a亚基即可表达完整的通道功能。心肌钠通道的a亚基同样有四个跨膜区，每个区又包含6个跨膜肽段（S1-S6），其中S5-S6是形成亲水孔道而有选择性让离子通过的部分，称“孔道区”或P区，S4含一些带正电荷的氨基酸，在膜电位变化时可在膜内移动，认为是电压感受器°TTX是一种特异性很强的钠通道阻断剂，心肌的钠通道对TTX不敏感，其原因可能是P区的结构不同。钾离子通道分型：延迟整流钾通道（Kv）:广泛分布各种组织，尤其心肌细胞中，去极化激活的外向电流，主要特点：激活是电压和时间依赖的，基本无自动灭活，除非细胞膜复极化。主要功能：启动但不参与细胞的整个复极化过程。药用作用：抑制它可以推延复极化启动，延长动作电位的平台期和动作电位时程瞬间外向钾电流（I/通道：又称Ka，A型通道，存在心肌细胞中，在动作电位早期或细胞去极化早期出现的一外向钾电流。主要特点：电压依赖的快速激活和迅速灭活主要功能：可能是引起心肌复极化的重要电流内向整流钾通道（KjR:广泛存在各种组织细胞，其电流称背景钾电流主要特点：只允许K+内流和一定程度上的外流----内向整流即膜电位负于静息电位，表现纯钾内流，弱去极化时，钾则外流，进一步去极化，外流减少甚至消失主要功能：有利于维持细胞的静息电位和参与复极化过程药用作用：抑制它可引起动作电位延长，也容易引起膜电位的升高乙酰胆碱敏感的钾通道：主要存在于心房细胞中主要特点：具有电压依赖性和内向整流特性，并且是G蛋白调节通道，活性受受体调节。主要功能：影响心肌自律性的重要因素，具有心肌保护作用ATP敏感的钾通道：主要分布于心血管系统，是钾通道开放剂重要作用部位主要特点：对细胞内ATP浓度敏感，还对其分解产物和细胞内外酸碱度敏感主要功能：当细胞内ATP浓度明显下降，通道开放，使细胞趋于复极化或超极化，动作电位缩短，抑制钠和钙通道激活，保护心肌，血管平滑肌张力明显下降药用：最近研究的热点，钾通道开放剂成为最强的血管扩张和降压药之一钙激活的钾通道：分高电导，中电导、小电导钙通道三种，其中高电导最重要，广泛分布血管平滑肌主要特点：具有钙依赖和电压依赖性，随内钙增加而增加；内钙恒定时，随膜电位升高开放主要功能：直接参与血管张力调节钙离子通道依据激活方式不同分类：电压依赖性、受体操纵性、牵张激活性、背景钙通道。在心血管系统，钙通道主要是两大类：电压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道。电压依赖性钙通道：根据通道的电活动特性，电压依赖性钙通道又可分为L、N、T、P、Q、R6种亚型。与心血管系统相关的主要是L型和T型。L型在心肌和血管平滑肌的兴奋-收缩偶联上起着关键性的作用。T型在心肌的密度比L型低，但窦房结自动除极的4期内向电流是源于T型，此外T型还参与了心肌动作电位0相期的形成。受体操纵性钙通道:该类通道的开放与膜去极化无关，仅与膜受体被激活相关。目前，对该类通道的特性还不明了。Putney对受体操纵的Ca2+内流提出了以下假说：受体被激活后，通过兴奋性G蛋白激活磷脂酶C，后者催化胞膜上的PIP2降解成IP3和DAG。IP3激活内质网上IP3的受体，引起胞内Ca2+的释放，导致胞内Ca2+池耗竭而触发Ca2+内流，使Ca2+池重新冲盈。1993年，发现了一种新的小分子信使物质一一Ca2+内流因子（CIF），胞内Ca2+池耗竭可促使CIF的释放，后者再触发Ca2+内流。最近也有学者提出细胞色素P450可能与受体操纵的Ca2+内流有关。各类抗心律失常药的作用特点及缺点答：抗心律失常药可分为四类：钠通道阻断剂、6受体阻断药、延长动作电位时程药和Ca2+通道阻断剂。钠通道阻断剂：I类抗心律失常药1）IA类：在一定程度上抑制动作电位的0相，除了钠通道外还同时抑制钾通道，延长复极化过程的药物，如奎尼丁、普鲁卡因等。2）IB类：较少抑制动作电位的0相，几乎不影响传导速度，也不影响钾通道的药物，如利多卡因等。3）在选择性和作用上最强的钠通道阻断剂，显著抑制0相，明显减慢心肌传导速度，但对复极化影响较小，如encainide,flecainide等。不足：对心脏传导系统抑制严重6受体阻断药：II类抗心律失常药主要阻断6受体对心脏发生的影响，减慢窦房结和房室细胞自律性，减慢传导速度，如：普奈洛尔延长动作电位时程药：III类抗心律失常药阻断心肌的钾离子通道，延长动作电位时程和有效不应期，如胺碘酮、漠苄铵等。不足：可引起长QT综合征，该综合症可引起严重的心律失常，甚至出现心脏骤停和病人的突然死亡。Ca2+通道阻断剂：IV类抗心律失常药阻滞钙通道，电生理效应主要是依赖于钙动作电位降低和减慢房室结的传导速度，从而降低窦房结起搏细胞的自律性，延长慢反应动作电位的有效不应期。如：维拉帕米(结合钙通道的细胞膜内侧，易于进入细胞内并可直接抑制钙调素活性，阻止肌球蛋白轻链磷酸化，对心肌抑制作用强);硝苯地平(作用于细胞膜外侧，主要抑制灭活状态的钙通道，对心脏的自主活动、心率和心脏传导影响小)不足：有些药如维拉帕米出现窦房结抑制和房室传导阻滞，有的具有钾通道开放作用。阻断钙离子通道，抑制慢反应细胞的自律性，减慢房室传导速率，延长慢反应动作有效不应期，如维拉帕米。炎症介质与抗炎药物(王文杰)PG炎症期内源性前列腺素合成增加，除此之外，在炎症反应的整个过程中，产生的前列腺素的类型也会随时间有明显的变化。外源性前列腺素引起炎症变化。研究表明，前列腺素在炎症过程中涉及血管扩张，并能协同其他介质如组胺、缓激肽引起血管通透性的增加和水肿。另外，外源性前列腺素能够诱导痛觉过敏反应或增加对触觉的敏感性。前列腺素在调节免疫或过敏中的作用。例如：PGE诱导胸腺细胞的凋亡。白三烯对微血管的作用：主要表现在血管的舒缩和血浆外渗方面。白三烯能促进人的血管扩张，引起豚鼠血管收缩。对细胞的作用：主要表现在对细胞的趋化作用和分泌功能方面。LTB4能促进人和动物的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞亚型的运动°LTB4能够诱导人和动物的多形核白细胞发生脱颗粒、分泌溶酶体酶及产生超氧阴离子。白三烯与哮喘有关的作用。对气道平滑肌的作用：为最强的气管收缩剂之一，也可刺激平滑肌的过渡生长.对气道分泌的作用：为强效的粘液高分泌的诱导剂。血小板活化因子（1）对微血管的作用：可明显增加血管通透性。（2）对细胞的作用：趋化作用：对中性和嗜酸性粒细胞作用明显分泌作用：引起中性粒细胞脱颗粒、释放溶酶体酶，产生超氧阴离子。黏附作用：引起中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附。（3）与哮喘有关的作用：可致支气管收缩、分泌增加。细胞因子（cytokine）某些细胞因子明显促进炎症，被称为前炎症细胞因子，而另一些细胞因子抑制前炎症细胞因子的活性，被称为抗炎细胞因子1.IL-1（interleukin,IL-1）IL-1的生物学作用：（1）包括刺激B细胞的增殖和分化，促进抗体产生；（2）促进T细胞增殖，增加IL-2、IFN-和IL-2R表达；（3）刺激各种免疫细胞和炎症细胞，尤其是中性粒细胞，释放炎症介质；（4）引起单核细胞、内皮细胞合成IL-8；（5）诱导内皮细胞表达粘附分子；（6）对中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞有趋化作用；（7）大量分泌并进入血流可引起发热。2.肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）TNF的生物学作用包括：（1）介导白细胞粘附于血管内皮细胞，首先是中性粒细胞，随后是单核细胞和淋巴细胞；（2）激活炎性白细胞杀死微生物；（3）刺激单核细胞和其它细胞产生细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8等；（4）刺激T细胞和B细胞产生抗体；（5）诱导血管内皮细胞和成纤维细胞合成集落刺激因子（CSF）；（6）杀死或抑制某些肿瘤细胞；（7）大量进入血流可引起发热。氧自由基与抗氧化剂及一氧化氮（刘耕陶）1、氧自由基的生理、病理作用。（举例说明氧自由基的双重作用）氧自由基对机体的影响有两重性，既其有利的作用又有损害作用。有利的作用表现在调节花生四烯酸的代谢，刺激吞噬细胞和中性白血球的吞噬杀菌功能以及免疫过程。在花生四烯酸代谢方面，该化合物经环氧酶和脂氧酶催化分别生成pgi2,pge2,血栓素A2,及白三烯类活性物质，与炎症，过敏及血栓形成有密切关系，在花生四烯酸代谢转化为有关生物活性物质时均有活性氧自由基产生；反之少量活性自由基有刺激环氧化酶和脂氧化酶活性作用，大量则抑制；又如巨噬细胞吞噬异物，细胞膜上的许多受体和黄素蛋白，随异物或细菌被吞入细胞质内，溶酶体水解酶释放，消化异物，这一过程通过己糖磷酸旁路活化，出现呼吸爆发，形成各种氧自由基和过氧化氢等，杀死或破坏被吞噬的异物或细菌。所以，氧自由基与某些生理活性物质的调控和炎症免疫过程有重要关系。有害作用表现在可是许多生物大分子如核酸，蛋白，膜多聚未饱和脂肪酸引起超氧化反应，生物大分子出现交联或断裂，引起细胞结构和功能的破坏。2、氧自由基包括哪些？自由基系列引起生物大分子的哪些损伤？与哪些疾病的发生和治疗有关？包括超氧阴离子自由基(・。-)、氢氧自由基(・OH)及过氧化氢(HO)，单线态氧(10)。缺血性脑血2222管病又称为中风是临床常见病与自由基损伤有关。3、N0是怎样合成的？合成酶的类型、特点。概述N0的生理、生化功能。在NOS作用下，左旋精氨酸(L-Arg)在转化为左旋胍氨酸的过程中生成NO。目前已知NOS有两种亚型，一种是基础型NOS帔(c-NOS琲)，另一种是诱生型NOS(i-NOS)。c-NOS具有细胞内钙依赖性，可被Ca2+及钙调蛋白激活,通过直接刺激而产生NOoc-NOS广泛壤存在于动物的血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、肥大细胞及神经组织中，目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了c-NOS环的基因。i-NOS无钙依赖性，是在细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素-Y(IFN-Y)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的，由i-NOS作用产生的NO远多于由c-NOS作用产生的NO，因而不同浓度NO具有不同的作用。NO具有强大的松弛血管平滑肌作用，在缓激肽、乙酰胆碱介导下，NO渗入血管内皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化酶(sGC)产生环鸟苷酸(cGMP)，从而松弛血管平滑肌，引起血管舒张。4、NO的生成途径及生物学意义，Fenton反应。cNOS生成的NO可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物，到达靶细胞后NO从载体释放并直接扩散至靶细胞内，进入靶细胞的NO与sGC中的Fe结合使之激活，产生cGMP而发挥其生物学效应。巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等均可在细胞因子及内毒素的作用下，由i-NOS催化而合成NO,虽然由c-NOS合成的少量NO有舒张血管、支气管作用，有助于炎症的缓解，但由i-NOS合成的大量NO则使呼吸道毛细血管后静脉浆细胞渗出增多，上皮细胞脱落，功能变性，甚至细胞死亡，从而使炎症反应加重。在水溶液中O-可作为还原剂供给电子，又可作为氧化剂接受电子，因此易于岐2化生成H2O2铁离子可加速该反应，称为Fenton反应。5、举例说明氧自由基在信号转导中的作用以及氧自由基与神经退行性疾病的关系。帕金森病(Parkinsonsdisease，PD)与阿尔海默症(Alzheimersdisease,AD)是与衰老密切相关的神经退行性病。健康成人每10年就有约4%的多巴胺能神经元消亡,PD患者脑中这种丢失进程被加速,PD患者脑内近70%多巴胺能神经元被破坏。1992年Cohen等提出了PD致病的氧应激学说，以后许多工作表明，氧自由基在PD发病过程中起了重要作用。6、何谓抗氧化剂？抗氧化剂应具备什么特点？抗氧化剂是能干扰氧自由基连锁反应的启动和蔓延过程，从而阻断自由基反应过程的任何物质。特点：（1）适当浓度药物应准确到达目标部位；（2）时当浓度药物道道目标部位及时；（3）抗氧化剂与毒性自由反应后本身生成另一种毒性低的自由基；（4）此新生成的自由基进一步反应又可恢复为原来的形式，继续其消除自由基的作用。7、什么叫自由基？何谓氧化应激？自由基指外层轨道含有未配对的电子，原子团或特殊状态的分子。就是破坏了强氧化剂和抗氧化剂的平衡导致的潜在伤害，氧化剂、抗氧化剂平衡的破坏是细胞损伤的主要原因。氧化应激的指示剂包括损伤的DNA碱基、蛋白质氧化产物、脂质过氧化产物。缺血再灌注性损伤的分子