消化系统药物课件

第五章消化系统药物

DigestiveSystemAgents第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents

发病机理：消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白酶的、低pH值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。整理课件1第五章消化系统药物

DigestiveSystemAg胃酸分泌过程与药物作用示意图

第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上相应的受体，即组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；整理课件2胃酸分泌过程与药物作用示意图第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；整理课件3第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H/K-ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。整理课件4第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融在这过程中，由组胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。H/K-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂抑制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。整理课件5整理课件5另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少cAMP分泌，减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，加强黏膜保护作用。幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发的有效途径之一。整理课件6另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少cAMP分泌，减少胃抗溃疡药物

整理课件7抗溃疡药物整理课件7一、H2受体拮抗剂

（H2-ReceptorAntagonist）Na-胍基组胺（Na-Guanylhistamine）有拮抗H2受体的作用，证实了原来的设想。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide），比最先得到的Na-胍基组胺拮抗作用强一百倍，选择性好，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。整理课件8一、H2受体拮抗剂

（H2-ReceptorAntagon

研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的[1,4]和[1,5]互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活性质点主要是[1,4]，即与组胺的相同，则拮抗作用可能增强。因此，R基团的变化，以增加[1,4]互变异构体的量是其主要研究方向。整理课件9研究者采用动态构效分析方法，发现在生理

将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5-位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。据分析，可能与Metiamide分子中存在硫脲基有关。后用硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得Cimetidine。研究终于获得成功，成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年Cimetidine在英国率先上市，到1979年就在世界一百多个国家获得上市许可。整理课件10将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的整理课件11整理课件11西咪替丁Cimetidine整理课件12西咪替丁Cimetidine整理课件12西咪替丁的化学性质酸稳定性差铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色整理课件13西咪替丁的化学性质酸稳定性差整理课件13西咪替丁的作用本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。副作用有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。是细胞色素P450酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用药需加注意。需维持治疗，停药后复发率高。整理课件14西咪替丁的作用本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因Cimetidine的合成

整理课件15Cimetidine的合成整理课件15盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride

化学名N′-甲基-N-[2[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐（N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride）

整理课件16盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochlorid雷尼替丁的性质及作用灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。为呋喃类H2受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度是西咪替丁的4～10倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。整理课件17雷尼替丁的性质及作用灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸Ranitidine的合成整理课件18Ranitidine的合成整理课件18H2受体拮抗剂的构效关系

碱性芳杂环区：咪唑环可以被其他芳杂环替代，不是活性必须结构。当用异噻唑或噁唑置换后，碱性降低活性随之下降；用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换后，活性大为提高。亲脂性苯环、噻吩环置换后，活性明显下降。脒脲基团：在生理pH条件下，可部分离子化的极性基团作为“脒脲基团”，能保持其活性。四原子链：应保持长度不变，且无取代基。整理课件19H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环区：咪唑环可以被其他芳杂二、质子泵抑制剂早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。整理课件20二、质子泵抑制剂早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具有

后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H2受体，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，抑制H+-K+/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。整理课件21后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具奥美拉唑Omeprazole

化学名（R，S）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基）-1H-苯并咪唑（5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]

-1H-benzimidazole）整理课件22奥美拉唑Omeprazole化学名整理课件22奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基整理课件23奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基整理课件2亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性整理课件24亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性整理课件24奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2000年上市整理课件25奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2

奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体（Spiroderivate）、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H/K-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而在本药物的作用部位，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件。整理课件26奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效整理课件27临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位整理课件28特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少整Omeprazole的合成整理课件29Omeprazole的合成整理课件29奥美拉唑结构改造吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的确立。兰索拉唑等开发：吡啶环4－位引入氟烷氧基得到兰索拉唑稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环5－位引入二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高7倍。可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。整理课件30奥美拉唑结构改造吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构整理课件31整理课件31质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价键的结合整理课件32质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用整理课件32类癌的图片整理课件33类癌的图片整理课件33研究中的可逆的质子泵抑制剂整理课件34研究中的可逆的质子泵抑制剂整理课件34小结目前临床上抗溃疡药物主要是H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。H2受体拮抗剂代表药物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁，其化学结构一般分成三部分：碱性芳杂环部分、脒脲基团、连接两药效基团的柔性四原子链或芳环系统。质子泵抑制剂是阻断胃酸分泌的最后一环节，因此抑制能力更强而且具有抗幽门螺杆菌的作用。奥美拉唑是质子泵抑制剂的代表药物，属不可逆抑制剂。该药进入胃壁细胞后，转化为活性代谢产物次磺酰胺后发挥作用。整理课件35小结目前临床上抗溃疡药物主要是H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂思考题抗溃疡药有哪几类？西咪替丁的合成。雷尼替丁的作用机理？H2受体拮抗剂的结构特点？奥美拉唑抑制H＋／K＋－ATP酶活性的机理。整理课件36思考题抗溃疡药有哪几类？整理课件36第二节止吐药Antiemtic分类1、抗组胺受体止吐药硫乙拉嗪2、抗乙酰胆碱受体止吐药地芬尼多3、5-羟色胺受体亚型5-HT3拮抗剂昂丹司琼整理课件37第二节止吐药Antiemtic分类整理课件37常用止吐药整理课件38常用止吐药整理课件385-羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会导致小肠和延髓的5-羟色胺释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，5-HT3受体拮抗即可止吐。整理课件395-羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物活性，主要分为三该发现使5-HT3受体拮抗剂止吐药得以开发。结构类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。发现致吐机制和5-HT3受体拮抗剂止吐机制后，开发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。整理课件40该发现使5-HT3受体拮抗剂止吐药得以开发。结构类型包括吲哚整理课件41整理课件41一、5-HT3拮抗剂昂丹司琼Ondansetron整理课件42一、5-HT3拮抗剂昂丹司琼Ondansetron整理课件4昂丹司琼的作用本品是强效、高选择性5-HT3受体拮抗剂，用于对癌症放化疗引起的呕吐，以及术后呕吐。整理课件43昂丹司琼的作用本品是强效、高选择性5-HT3受体拮抗剂，用于昂丹司琼的合成整理课件44昂丹司琼的合成整理课件44二、其他止吐药盐酸地芬尼多叔胺特征反应

本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红作用

本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。整理课件45二、其他止吐药盐酸地芬尼多整理课件45盐酸地芬尼多的合成整理课件46盐酸地芬尼多的合成整理课件46马来酸硫乙拉嗪鉴别

与硫酸甲醛反应呈淡红色-淡绿色，与钼酸铵反应呈（蓝）绿色。整理课件47马来酸硫乙拉嗪整理课件47马来酸硫乙拉嗪的作用本品为抗H1受体止吐药，能抑制化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用。用于全麻或眩晕致恶心呕吐。整理课件48马来酸硫乙拉嗪的作用本品为抗H1受体止吐药，能抑制化学敏感区第三节促动力药

Prokinetics促动力药促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。分类多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮西沙必利、红霉素整理课件49第三节促动力药

Prokinetics促动力药整理课件4促动力药整理课件50促动力药整理课件50西沙必利Cisapride整理课件51西沙必利Cisapride整理课件51研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性物质含有乙醇胺片断，选择了3-位氧代哌嗪衍生物进行其侧链替换，得到新合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4,4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后，合成了大量哌嗪1-位取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺衍生物。药理试验发现，包括西沙必利在内的几个化合物有较好的抗吐和促胃动力作用，选择西沙必利和另一化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）进行开发，最终西沙必利上市整理课件52研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性物质含有乙西沙必利的作用可选择性的刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进胃、食管、肠道的运动，选择性高，几乎无椎体外系副作用。可能是激活新发现的5-羟色胺受体（5-HT4）而起作用。哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性，有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体严重的心血管系统副作用，2000年英美取消上市许可。整理课件53西沙必利的作用可选择性的刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过后来，伊托必利、莫沙必利等上市，伊托必利不会导致QT延长和室性心律失常，其代谢不依赖细胞色素P450，莫沙必利无类似的导致尖端扭转室性心动过速的电生理特征。整理课件54后来，伊托必利、莫沙必利等上市，伊托必利不会导致QT延长和室甲氧氯普胺Metoclopramide与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失。本品系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，有促动力作用和止吐作用。整理课件55甲氧氯普胺Metoclopramide与硫酸共热，显紫黑甲氧氯普胺的合成整理课件56甲氧氯普胺的合成整理课件56多潘立酮Domperidone为较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩，用于促进胃动力及止吐。整理课件57多潘立酮Domperidone为较强的外周性多巴胺D2受第四节肝胆疾病辅助治疗药物

AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases整理课件58第四节肝胆疾病辅助治疗药物

AdjuvantforH一、肝病辅助治疗药20世纪70年代，临床发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者症状。经进一步研究发现果仁酒精提取物具有降低谷丙转氨酶的作用并以“五仁醇”片剂上市，治疗慢性肝炎。对酒精提取物进行分离得到7种单体，发现除五味子甲素外，均具有活性。五味子乙素含量高，作为试验品进行了7例慢性肝炎试验，疗效较好，为开发新的抗肝炎药提供了先导化合物。整理课件59一、肝病辅助治疗药20世纪70年代，临床发现五味子蜜丸和粉含量稀少的五味子丙素进行全合成研究，发现结构是五味子丙素体而不是五味子丙素体，由于合成困难，最后选用联苯双酯和二苯乙烯作进一步研究，最终选择结构简单、合成容易、几乎无毒的联苯双酯于20世纪80年代在我国上市。整理课件60含量稀少的五味子丙素进行全合成研究，发现结构是五味子丙素体联苯双酯异羟肟酸铁盐试验

显紫色浓硫酸共热

放出甲醛，甲醛与变色酸形成紫色产物本品能使谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用，远期疗效不巩固。用于迁延性肝炎和长期谷丙转氨酶异常患者。整理课件61联苯双酯整理课件61联苯双酯的合成整理课件62联苯双酯的合成整理课件62水飞蓟宾Silibinin从菊科水飞蓟属植物水飞蓟草果实中提取分离得到的为改善水溶性，与葡甲胺结合成盐本品具有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用，适用于急、慢性肝炎，早期肝硬化，肝中毒等症。整理课件63水飞蓟宾Silibinin从菊科水飞蓟属植物水飞蓟草果实二、胆病辅助治疗药整理课件64二、胆病辅助治疗药整理课件64鉴别反应

遇硫酸甲醛试液，生成蓝绿色悬浮物药理作用

本品有利胆作用，用于治疗胆固醇结石，预防药物性结石形成。熊去氧胆酸UrsodeoxycholicAcid整理课件65鉴别反应熊去氧胆酸UrsodeoxycholicAci第五章消化系统药物

DigestiveSystemAgents第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents

发病机理：消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白酶的、低pH值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。整理课件66第五章消化系统药物

DigestiveSystemAg胃酸分泌过程与药物作用示意图

第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上相应的受体，即组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；整理课件67胃酸分泌过程与药物作用示意图第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；整理课件68第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H/K-ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。整理课件69第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融在这过程中，由组胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。H/K-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂抑制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。整理课件70整理课件5另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少cAMP分泌，减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，加强黏膜保护作用。幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发的有效途径之一。整理课件71另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少cAMP分泌，减少胃抗溃疡药物

整理课件72抗溃疡药物整理课件7一、H2受体拮抗剂

（H2-ReceptorAntagonist）Na-胍基组胺（Na-Guanylhistamine）有拮抗H2受体的作用，证实了原来的设想。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide），比最先得到的Na-胍基组胺拮抗作用强一百倍，选择性好，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。整理课件73一、H2受体拮抗剂

（H2-ReceptorAntagon

研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的[1,4]和[1,5]互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活性质点主要是[1,4]，即与组胺的相同，则拮抗作用可能增强。因此，R基团的变化，以增加[1,4]互变异构体的量是其主要研究方向。整理课件74研究者采用动态构效分析方法，发现在生理

将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5-位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。据分析，可能与Metiamide分子中存在硫脲基有关。后用硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得Cimetidine。研究终于获得成功，成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年Cimetidine在英国率先上市，到1979年就在世界一百多个国家获得上市许可。整理课件75将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的整理课件76整理课件11西咪替丁Cimetidine整理课件77西咪替丁Cimetidine整理课件12西咪替丁的化学性质酸稳定性差铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色整理课件78西咪替丁的化学性质酸稳定性差整理课件13西咪替丁的作用本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。副作用有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。是细胞色素P450酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用药需加注意。需维持治疗，停药后复发率高。整理课件79西咪替丁的作用本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因Cimetidine的合成

整理课件80Cimetidine的合成整理课件15盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride

化学名N′-甲基-N-[2[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐（N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride）

整理课件81盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochlorid雷尼替丁的性质及作用灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。为呋喃类H2受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度是西咪替丁的4～10倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。整理课件82雷尼替丁的性质及作用灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸Ranitidine的合成整理课件83Ranitidine的合成整理课件18H2受体拮抗剂的构效关系

碱性芳杂环区：咪唑环可以被其他芳杂环替代，不是活性必须结构。当用异噻唑或噁唑置换后，碱性降低活性随之下降；用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换后，活性大为提高。亲脂性苯环、噻吩环置换后，活性明显下降。脒脲基团：在生理pH条件下，可部分离子化的极性基团作为“脒脲基团”，能保持其活性。四原子链：应保持长度不变，且无取代基。整理课件84H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环区：咪唑环可以被其他芳杂二、质子泵抑制剂早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。整理课件85二、质子泵抑制剂早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具有

后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H2受体，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，抑制H+-K+/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。整理课件86后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具奥美拉唑Omeprazole

化学名（R，S）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基）-1H-苯并咪唑（5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]

-1H-benzimidazole）整理课件87奥美拉唑Omeprazole化学名整理课件22奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基整理课件88奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基整理课件2亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性整理课件89亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性整理课件24奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2000年上市整理课件90奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2

奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体（Spiroderivate）、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H/K-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而在本药物的作用部位，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件。整理课件91奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效整理课件92临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位整理课件93特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少整Omeprazole的合成整理课件94Omeprazole的合成整理课件29奥美拉唑结构改造吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的确立。兰索拉唑等开发：吡啶环4－位引入氟烷氧基得到兰索拉唑稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环5－位引入二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高7倍。可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。整理课件95奥美拉唑结构改造吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构整理课件96整理课件31质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价键的结合整理课件97质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用整理课件32类癌的图片整理课件98类癌的图片整理课件33研究中的可逆的质子泵抑制剂整理课件99研究中的可逆的质子泵抑制剂整理课件34小结目前临床上抗溃疡药物主要是H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。H2受体拮抗剂代表药物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁，其化学结构一般分成三部分：碱性芳杂环部分、脒脲基团、连接两药效基团的柔性四原子链或芳环系统。质子泵抑制剂是阻断胃酸分泌的最后一环节，因此抑制能力更强而且具有抗幽门螺杆菌的作用。奥美拉唑是质子泵抑制剂的代表药物，属不可逆抑制剂。该药进入胃壁细胞后，转化为活性代谢产物次磺酰胺后发挥作用。整理课件100小结目前临床上抗溃疡药物主要是H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂思考题抗溃疡药有哪几类？西咪替丁的合成。雷尼替丁的作用机理？H2受体拮抗剂的结构特点？奥美拉唑抑制H＋／K＋－ATP酶活性的机理。整理课件101思考题抗溃疡药有哪几类？整理课件36第二节止吐药Antiemtic分类1、抗组胺受体止吐药硫乙拉嗪2、抗乙酰胆碱受体止吐药地芬尼多3、5-羟色胺受体亚型5-HT3拮抗剂昂丹司琼整理课件102第二节止吐药Antiemtic分类整理课件37常用止吐药整理课件103常用止吐药整理课件385-羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会导致小肠和延髓的5-羟色胺释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，5-HT3受体拮抗即可止吐。整理课件1045-羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物活性，主要分为三该发现使5-HT3受体拮抗剂止吐药得以开发。结构类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。发现致吐机制和5-HT3受体拮抗剂止吐机制后，开发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。整理课件105该发现使5-HT3受体拮抗剂止吐药得以开发。结构类型包括吲哚整理课件106整理课件41一、5-HT3拮抗剂昂丹司琼Ondansetron整理课件107一、5-HT3拮抗剂昂丹司琼Ondansetron整理课件4昂丹司琼的作用本品是强效、高选择性5-HT3受体拮抗剂，用于对癌症放化疗引起的呕吐，以及术后呕吐。整理课件108昂丹司琼的作用本品是强效、高选择性5-HT3受体拮抗剂，用于昂丹司琼的合成整理课件109昂丹司琼的合成整理课件44二、其他止吐药盐酸地芬尼多叔胺特征反应

本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红作用

本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。整理课件110二、其他止吐药盐酸地芬尼多整理课件45盐酸地芬尼多的合成整理课件111盐酸地芬尼多的合成整理课件46马来酸硫乙拉嗪鉴别

与硫酸甲醛反应呈淡红色-淡绿色，与钼酸铵反应呈（蓝）绿色。整理课件112马来酸硫乙拉嗪整理课件47马来酸硫乙拉嗪的作用本品为抗H1受体止吐药，能抑制化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用。用于全麻或眩晕致恶心呕吐。整理课件113马来酸硫乙拉嗪的作用本品为抗H1受体止吐药，能抑制化学敏感区第三节促动力药

Prokinetics促动力药促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。分类多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮西沙必利、红霉素整理课件114第三节促动力药

Prokinetics促动力药整理课件4促动力药整理课件115促动力药整理课件50西沙必利Cisapride整理课件116西沙必利Cisapride整理课件51研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性物质含有乙醇胺片断，选择了3-位氧代哌嗪衍生物进行其侧链替换，得到新合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4,4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后，合成了大量哌嗪1-位取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺衍生物。药理试验发现，包括西沙必利在内的几个化合物有较好的抗吐和促胃动力作用，选择西沙必利和另一化合物（L=乙酰丙基，OR=Ci