本骨质疏松培训课件

刘总艾本骨质疏松培训6、黄金时代是在我们的前面，而不在我们的后面。7、心急吃不了热汤圆。8、你可以很有个性，但某些时候请收敛。9、只为成功找方法，不为失败找借口(蹩脚的工人总是说工具不好)。10、只要下定决心克服恐惧，便几乎能克服任何恐惧。因为，请记住，除了在脑海中，恐惧无处藏身。--戴尔．卡耐基。刘总艾本骨质疏松培训刘总艾本骨质疏松培训6、黄金时代是在我们的前面，而不在我们的后面。7、心急吃不了热汤圆。8、你可以很有个性，但某些时候请收敛。9、只为成功找方法，不为失败找借口(蹩脚的工人总是说工具不好)。10、只要下定决心克服恐惧，便几乎能克服任何恐惧。因为，请记住，除了在脑海中，恐惧无处藏身。--戴尔．卡耐基。伊班膦酸钠注射液艾本河北医科大学生物医学工程中心骨骼的卫士概要伊班膦酸钠治疗骨质疏松症双膦酸盐药物不良反应伊班膦酸钠作用机理双膦酸盐简介常用骨质疏松症治疗药物刘总艾本骨质疏松培训6、黄金时代是在我们的前面，而不在我们的1伊班膦酸钠注射液艾本河北医科大学生物医学工程中心骨骼的卫士伊班膦酸钠注射液艾本河北医科大学生物医学工2概要125伊班膦酸钠治疗骨质疏松症双膦酸盐药物不良反应伊班膦酸钠作用机理双膦酸盐简介43常用骨质疏松症治疗药物概要125伊班膦酸钠治疗骨质疏松症双膦酸盐药物不良反应伊3一双膦酸盐简介一双膦酸盐简介41968年在医学上首次报道双膦酸盐药物1977年第一个双膦酸盐药物问世（依替膦酸Etidronate）至今全球共有九个双膦酸盐药物上市这些双膦酸盐药物依抗骨吸收作用强度可分为三代不同国家双膦酸盐药物上市情况及适应症的批复差异很大伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐药物，也是适应症批复最广和最为安全的双膦酸盐一、双膦酸盐的历史1968年在医学上首次报道双膦酸盐药物一、双膦酸盐的历史5

焦磷酸盐

双膦酸盐

OO

O

R

O

OPOPO

O

P

C

P

O

OO

O

R

O

双膦酸盐（BPs）基础研究〃焦磷酸盐6BPs发展史上的重大转折侧链中引入氨基一定范围内的侧链长度侧链中的氮原子至关重要侧链中含有环状结构BPs发展史上的重大转折侧链中引入氨基7O

OPO

CH3COH

OPOOEtidronate依替膦酸OOPOCH38OHOPOHClCClHOPOHOClodronate氯屈膦酸OHOPOHClCClHO9OHOPONaH2NCH2COHHOPONaOPamidronate帕米膦酸OHOPONaH2NCH2C10O

OPONH2CH2COH

OPOOAlendronate阿仑膦酸(

)3OOPONH2C11O

OPO

CH2COH

OPOOZoledronate唑来膦酸NNOOPOCH212OHOPONaCH3(CH2)4NCH2CH2COH

CH2HOPOHO伊班膦酸钠-优越的化学结构OHOPONaCH3(CH2)4NCH2CH13

双膦酸盐药物相对作用强度

依替膦酸1

氯屈膦酸10

帕米膦酸100阿伦膦酸10000

伊班膦酸50000

唑来膦酸100000自:美国癌症协会

几种双膦酸盐类药物抗骨吸收作用强度比较

14双膦酸盐上市情况通用名称上市时间上市国家代表产品生产厂家依替膦酸Etidronate1977年意大利邦得林依膦成都制药厂连云港正大天晴制药氯屈膦酸Clodronate1986年芬兰骨磷固令芬兰利拉斯药厂先灵药业帕米膦酸Pamidronate1989年瑞士阿可达博宁帕米膦酸二钠诺华制药深圳海王公司浙江奥托康集团阿伦膦酸Alendronate1995年美国福善美固邦美国Merck公司石药集团伊班膦酸Ibandronate1996年德国奥地利邦罗力艾本佳诺顺罗氏河北医科大学南京恒生唑来膦酸Zoledronate2000年加拿大择泰天晴依泰诺华正大天晴双膦酸盐上市情况通用名称上市时间上市国家代表产品生产厂家依替151、恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性损伤：包括高钙血症骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症双膦酸盐临床应用领域2、骨质疏松症3、骨更新代谢异常加快、如Paget’s病及异位钙化双膦酸盐临床应用领域1、恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性损伤：包括高钙血症骨痛、病理性16化学名商品名剂型用法用量一代（不含氮）氯屈膦酸固令静脉口服300mg*5日1600mg/日二代（含氨基）帕米膦酸阿可达博宁静脉静脉90mg/3-4周60-90mg/3-4周三代（含氮原子）伊班膦酸邦罗力艾本静脉静脉6mg/3-4周4-6mg/3-4周唑来膦酸择泰天晴依泰静脉静脉4mg/3-4周4mg/3-4周双膦酸盐肿瘤领域批复情况（国内）化学名商品名剂型用法用量一代氯屈膦酸固令静脉300mg*5日17化学名商品名剂型用法用量氯屈膦酸（一代）固令口服400mg/日阿仑膦酸（二代）利噻膦酸（二代）福善美固邦吉威（江苏常州华生制药）唯善（河南天方药业）口服口服口服口服10mg/日、70mg/周10mg/日、70mg/周5mg/日5mg/日伊班膦酸（三代）艾本静脉2mg/3个月双膦酸盐骨质疏松症批复情况（国内）

★双膦酸盐是全球处方率最高的治疗骨质疏松症药物化学名商品名剂型用法用量氯屈膦酸固令口服400mg/日阿仑膦18双膦酸盐之最最早记载——1875年工业用途去污剂最早问世的BPs——依替膦酸全球注册、上市国家最多的药物——氯屈膦酸研究最为透彻同时也是第一个一上市就被批准用于预防和治疗骨质疏松症的药物——阿仑膦酸口服吸收率最高、第一个在临床应用中发现阈值的药物——伊班膦酸第一个被证实在用药间歇阶段也能明显降低骨质疏松症骨折的药物——伊班膦酸双膦酸盐之最最早记载——1875年工业用途去污剂19双膦酸盐之最相对作用最强的药物——唑来膦酸适应症最广泛的药物——伊班膦酸第一个被批准用于预防骨骼事件的药物——伊班膦酸瘤谱最广泛的药物——唑来膦酸毒副作用最轻微的药物——伊班膦酸双膦酸盐之最相对作用最强的药物——唑来膦酸20双膦酸盐应用领域抗骨溶解剂骨骼示踪剂钙化抑制剂抗污剂双膦酸盐应用领域抗骨溶解剂骨骼示踪剂钙化抑制剂抗污剂21药代动力学双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。

JClinPharmacol.2004Sep;44(9):951-65.静脉应用40~50%分布于血液，半衰期10~60小时；其余50~60%分布于骨，半衰期明显延长，最长可达10年之久。口服吸收率为0.63%药代动力学双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄22伊班膦酸钠批复的的适应症预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）预防和治疗骨质疏松症（妇女绝经后和增龄性骨质疏松症以及器官移植后或药物所至的骨质丢失等）治疗变形性骨炎(paget’s病）伊班膦酸钠批复的的适应症23

艾本（伊班膦酸钠注射液）使用方法规格：1ml:1mg/支

2ml:2mg/支

推荐使用剂量：

预防和治疗恶性肿瘤相关疾病

4-6mg/3-4周预防和治疗骨质疏松症

2mg/3个月

治疗变形骨炎

2-4mg/3个月

艾本（伊班膦酸钠注射液）24二伊班膦酸钠作用机理二伊班膦酸钠作用机理25二、伊班膦酸钠作用机理抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡抑制骨吸收：阻断多种原因（甲状旁腺素、1.25(OH)2D、前列腺素、肿瘤细胞产生的各种刺激物质）引起的骨吸收；修复不同方法所至的骨质丢失(如固定术、卵巢切除、皮质甾体类激素及哺乳期低钙饮食等）抑制肿瘤细胞对骨质的黏附和侵袭，减少或推迟骨骼相关事件的发生抗肿瘤：诱导多种肿瘤细胞（乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞）凋亡，抑制肿瘤细胞的分泌活动，抑制血管形成二、伊班膦酸钠作用机理抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡26伊班膦酸钠作用机理通过二次矿化作用增加骨密度，修复溶骨病灶对骨质疏松病人或实验动物均能明显增加骨密度、改善骨机械特性抑制异位钙化抑制尿路结石和牙石的产生伊班膦酸钠作用机理通过二次矿化作用增加骨密度，修复溶骨病灶27伊班膦酸钠作用靶细胞破骨细胞成骨细胞巨噬细胞内皮细胞伊班膦酸钠作用靶细胞破骨细胞28伊班膦酸钠对破骨细胞的作用抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞酶的活性和酸性物质的产生通过甲羟戊酸通络诱导破骨细胞凋亡伊班膦酸钠对破骨细胞的作用抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化29通过成骨细胞发挥作用

艾本成骨细胞破骨细胞更新抑制因子抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡通过成骨细胞发挥作用艾本成骨细胞破骨细胞更新抑制破骨细胞活30对巨噬细胞的作用艾本巨噬细胞IL-1、IL-6、TNF2分泌减少急性期反应对巨噬细胞的作用艾本巨噬细胞IL-1、IL-6、分泌减少急性31伊班膦酸钠对内皮细胞的作用伊班膦酸钠抑制内皮细胞的分化增殖伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡伊班膦酸钠对内皮细胞的作用伊班膦酸钠抑制内皮细胞的分化增殖32

伊班膦酸钠实验室资料

伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMp-3、MMp-12、MMp-13和MMp20等的活性。

AnticancerDrugs.2002,13(13):245-254

伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP、VEGF的分泌及其活性。

AnnOncol,2003,14(7):1468-1476

伊班膦酸钠实验室资料伊班膦33DrDumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制（Mevalonatepathway、Caspase-3enzyme）能显著抑制PC-3癌细胞生长。

EurUrol2004,45(4):521-528HiragaT等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。

CancerRes.2001,61(11):4418-4424

DrDumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制34FournierP等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。CancerRes.2002.62(22):6538-6544

伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。CancerRes.2000,60(11):2949-2954

伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用IntJCancer.1999,83(10):263-269☆☆☆FournierP等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形35伊班膦酸钠能增强植入物的固定作用

Bone.2005Jun2全身和局部的伊班膦酸钠加强骨螺钉的固定作用

JOrthopRes.2004Sep;22(5):1108-13.

本骨质疏松培训课件36

诱导细胞凋亡

NeaderM等

动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的病损。未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。当溶骨病灶<6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33to-0.81mm2/4天)。如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。

IntJCancer.2003Nov10;107(3):468-77.

诱导细胞凋亡NeaderM等Int37伊班膦酸钠可逆转糖皮质激素诱导的小猪骨密度

和骨强度的降低（P<0.01）Bone.2007Mar;40(3):645-55

伊班膦酸钠可逆转糖皮质激素诱导的小猪骨密度

和骨强度的降低（38三常用骨质疏松症治疗药物三常用骨质疏松症治疗药物39常用骨质疏松症治疗药物基础治疗药物促进骨形成的药物抑制骨吸收的药物抑制骨吸收同时又促进骨形成药物中药类常用骨质疏松症治疗药物基础治疗药物40钙是骨骼中的一种主要矿物质成分，是骨正常成长的先决条件，在青春期可促使骨量的发育，对老年人可延缓骨量的丢失。足量的钙是预防、治疗骨质疏松症的基础，不论何种骨质疏松症均应补充适量钙剂，补充钙剂对老年性和绝经后骨质疏松症患者尤为重要维生素D的缺乏将导致肠道对Ca的吸收减少，血钙浓度下降，进而刺激甲状旁腺素(PTH)水平升高和骨损失。维生素D对老年性、绝经后骨质疏松和糖皮质激素引起的骨质疏松均能起到维持骨量、减少骨丢失、降低骨折的效果钙剂和维生素D及其衍生物是骨质疏松的基础治疗药物，单用效果不够理想，应配合其他药物使用一、基础治疗药物钙剂和维生素D及其衍生物钙是骨骼中的一种主要矿物质成分，是骨正常成长的先决条件，在青41碳酸钙-维生素D3：迪巧、钙尔奇D乳酸钙：新盖中盖葡萄糖酸钙氯化钙维生素D的衍生物：骨化三醇（罗钙全）、阿法骨化醇（阿法迪三、法能、霜叶红）、帕立骨化醇代表药物碳酸钙-维生素D3：迪巧、钙尔奇D代表药物42

骨化三醇（1，25-羟基VD3）是VD3最重要的一种活性代谢物，通常在肾脏合成。作用：促进小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺素合成与释放，纠正低血钙；增加转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)合成，促进胶原和骨基质蛋白合成，调节骨无机盐代谢，防止骨质疏松，使血清高碱性磷酸酶趋于正常。临床应用：佝偻病、骨质疏松症（绝经妇女及老年性骨质疏松症）、甲状旁腺功能低下、肾性骨营养不良、骨软化症。治疗绝经后骨质疏松：一次0.25ug,一日2次。骨化三醇骨化三醇（1，25-羟基VD3）是VD3最重要的一种活性代43二、促进骨形成药物氟化物甲状旁腺激素（PTH）二、促进骨形成药物氟化物44氟化物氟是人体骨生长和维持所必需的微量元素之一，对骨组织的影响如下：①促进新骨形成；②增加BMD。氟化物治疗的适应症为老年性和绝经后骨质疏松症，应用本药后可明显提高BMD。氟治疗过程中，还可能引起胃肠道障碍、骨痛、病理性骨折等不良反应，所以现在临床很少应用。常见的氟化物治疗药物是一氟磷酸谷酰胺-葡萄糖酸钙-枸橼酸钙，商品名：特乐定、氟钙定。氟化物氟是人体骨生长和维持所必需的微量元素之一45甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素是多肽片段，有双重作用，小剂量有效。间歇性小剂量应用甲状旁腺激素（PTH），可促进骨形成，增加骨量。研究表明，PTH既具有刺激骨质吸收的功能，又具有促进成骨细胞增殖与分化的功能，间歇服用PTH能够刺激成骨细胞的生成和骨质量的增加，尤其是在小梁间隔区。此类药物最具代表性的就是特立帕肽，该药已于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗。甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素是多肽片段，有双46特立帕肽

PTH类似物特立帕肽(teriparatide)由美国礼来公司研发，于2002年12月在美国上市，每日皮下注射1次，持续两年，能够增加骨密度并改善骨微结构，降低骨折风险。临床应用：1、原发性及性腺机能减退的骨质疏松症

2、绝经后骨质疏松症

慎用：1、活动性或新发生的尿石症2、肿瘤骨转移或有骨恶性肿瘤病史者3、除骨质疏松以外的代谢性骨病4、骨骺开放着5、接受过骨骼放射治疗者特立帕肽PTH类似物特立帕肽(teripara476、先前已有高钙血症患者7、碱性磷酸酶不明原因增高者。8、有增加骨肉瘤基线风险的患者（Koval等报道，特立帕肽可引起大鼠骨肉瘤发生率增加，且与剂量和给药持续时间有关。因此，特立帕肽在I期临床上是否有致骨瘤作用备受关注）本药不推荐使用两年以上！

特立帕肽6、先前已有高钙血症患者特立帕肽48三、抑制骨吸收药物雌激素替代疗法选择性雌激素受体调节剂降钙素依普拉芬双膦酸盐三、抑制骨吸收药物雌激素替代疗法49雌激素替代疗法雌激素水平下降是绝经后妇女患骨质疏松症的主要原因，雌激素替代疗法(estrogenreplacementtherapy，ERT)是治疗骨质疏松症的常用方法，该疗法能有效减少绝经后妇女的骨丢失、增加绝经后骨质疏松妇女的骨质量、降低骨折率。作用机理：抑制骨转换，减少破骨细胞的数量和抑制其活性。弊端：研究表明，健康绝经后妇女使用雌激素加孕激素治疗5年2个月后，虽然髋部骨折发生率有所下降，但乳腺癌的发病率提高了26%，脑卒中和心脏病的发病率分别提高了40%和29%，肺栓塞的风险性增加了1倍，危险超过了获得的益处，为此美国国立卫生研究院于2002年提前中止了该项目。单用雌激素治疗仅适用于子宫全切不需要保护子宫内膜的内膜增生的妇女。雌激素替代疗法雌激素水平下降是绝经后妇女患骨50选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs)是一类人工合成的非激素制剂，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM结构上的特点，对各种受体的亲和力可有所差异，从而在组织中发挥不同的生物效应。雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERMs。选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂51雷洛昔芬雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERMs，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。一项大规模多中心双盲安慰剂对照研究，有25个国家180个中心的7705例妇女参与，为期3年。受试者随机用慰剂或雷洛昔芬(一日60或120mg)临床研究显示，虽然股骨颈和椎体骨密度提高仅2.1%~2.7%，腰椎骨折风险降低了30％～50％，然而非椎体骨折风险没有明显降低。与HRT相比，雷洛昔芬不增加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，可显著降低浸润性乳腺癌的危险性(72％)，对血脂代谢有良好的作用，可降低低密度胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，但又不引起C反应蛋白的升高。

雷洛昔芬雷洛昔芬(raloxifene)是第一52降钙素降钙素(Calcitonin)是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，降钙素可来自鲑鱼、鳗鱼、猪等。其中鲑鱼降钙素活性最高（高于人降钙素活性至少10倍）。该类制剂可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。降钙素作用：1、降低破骨细胞活性和数目，直接抑制骨吸收，减慢骨转换，降低血钙水平。2、抑制肾小管对钙、磷重吸收，增加尿钙、磷排泄。3、抑制疼痛介质释放、阻断其受体，增加β—内啡肽释放，起到周围性和中枢性镇痛作用。

降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意！代表药物密钙息降钙素降钙素(Calcitonin)是由甲状腺53密钙息（鲑鱼降钙素）适应症：1、骨质疏松症

2、高钙血症和高钙危象

3、变形性骨炎治疗骨质疏松症用法：皮下注射50-100u，一日一次或100u隔日一次。鼻喷剂，一日20ug（或一日或隔日40ug）。

密钙息（鲑鱼降钙素）适应症：1、骨质疏松症治疗54依普拉芬

依普拉芬(ipriflavone)是一种合成的异黄酮衍生物，属于植物性雌激素类药物，它通过增强雌激素刺激甲状腺释放降钙素而发挥作用；抑制破骨细胞前体细胞分化及增强成熟破骨细胞的活性，抑制骨吸收；同时还能刺激成骨细胞；也有一定镇痛作用。依普拉芬降低骨丢失的主要原因是它对骨细胞的直接作用，而不是通过间接刺激肠内钙吸收来作用于骨细胞。该药能明显降低绝经后骨质疏松患者的骨转换速度，增加腰椎骨密度，对老年性骨质疏松也有一定治疗作用。依普拉芬的不良反应较少，多为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等，并具有良好的依从性，被认为是一种极具潜力的新型骨质疏松药物。

依普拉芬依普拉芬(ipriflavone)是一55双膦酸盐类药物双膦酸盐类药物已经发展了三代双膦酸盐已成为治疗骨质疏松症最广泛、最有效的药物。双膦酸盐是全球处方率最高的骨质疏松症治疗药物第三代双膦酸盐药物伊班膦酸钠是依从性最好的双膦酸盐双膦酸盐类药物双膦酸盐类药物已经发展了三代56雷尼酸锶是唯一一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收的治疗骨质疏松症药物。作为第四类骨质疏松症的治疗药物解偶联剂，是具有重要意义的新一代抗骨质疏松药。本药与钙剂和维生素D联用，可降低伴有骨质疏松的绝经后妇女脊椎和髋骨骨折风险。雷尼酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷尼酸(ranelic

acid)形成的大分子络合物：

其中141锶是骨骼的重要组成部分，它能促进骨骼的发育和类骨质的形成，并有调节钙代谢的作用。用法：一日2g，于夜间和餐后至少2小时服用（与牛奶或其它食物同服，生物利用度降低60-70%）慎用：有血栓疾病风险或病史者四、抑制骨吸收同时又刺激骨形成药物—雷尼酸锶雷尼酸锶是唯一一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑57五、中药类中草药治疗骨质疏松症具有不良反应少、价格合理、标本兼治等优点，目前已成为国内医药界的研究热点。中医药治疗骨质疏松症多以健脾和胃、滋补肝肾、温阳补阴、行气活血为基础，而补肾健脾则是治疗肾质疏松症的根本措施。

五、中药类中草药治疗骨质疏松症具有不良反应少、58常用骨质疏松症治疗药物小结1、VD+钙：治疗骨质疏松症的辅助用药，对老年人短期效果好。2、HRT：心脏病发率增加29%；中风的发生率增加41%；乳腺癌的发生率上升26%，总体弊大于利，建议小剂量短疗程使用。3、盐酸雷洛昔芬：适用于绝经十年以内的妇女，没有雌激素的不良反应，同时对脂肪代谢有良好作用，但其抗骨吸收作用较弱，非椎体骨折的危险性没有明显降低。可增加静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓）事件的危险性，长时间制动的病人应停药。常用骨质疏松症治疗药物小结1、VD+钙：治疗骨质疏松症的辅助594、降钙素：鲑鱼降钙素起效快、易产生耐受性5、氟化物：不良反应较多，临床已很少使用。6、PTH：禁忌较多，不推荐使用两年以上。7、雷尼酸锶（Strontium

Ranelate）：新一代抗骨质疏松药，既能抑制骨吸收也能促进骨形成，可降低41％-49％的脊椎骨折风险，并可使脊椎骨密度增加6.8％，该药耐受性好，副作用与安慰剂相当。但需每日空腹服用不易坚持。4、降钙素：鲑鱼降钙素起效快、易产生耐受性60常用骨质疏松症治疗药物给药方法

钙+维生素D

口服（每日）雌激素替代

(HRT)

口服、经皮降钙素

鼻喷

（每日）选择性雌激素受体调节剂

(SERMs)

口服（每日）甲状旁腺素

(PTH)

（特立帕肽）

每日皮下雷尼酸锶口服（每日）阿仑膦酸

口服（每日或每周）利噻膦酸

口服（每日或每周）

伊班膦酸口服（每日或每月

）伊班膦酸静脉（每三个月）唑来膦酸静脉（每年）

常用骨质疏松症治疗药物给药方法61骨质疏松治疗药物骨折相对风险降低的评估

CaVDHRT降钙素阿仑伊班雷洛昔芬P＜0.01P＜0.01P＜0.0001P＜0.01骨质疏松治疗药物骨折相对风险降低的评估CaVDHRT降钙素62骨质疏松治疗药物费用—疗效比骨质疏松需要长时间坚持治疗，因此费用疗效比很重要。在一项对骨质疏松症患者进行的大宗调查中（N=330000）发现，双膦酸盐类药物具有最佳的费用—疗效比。此调查包括死亡率、髋骨、椎骨或其它部位骨折发生的危险性，并依据年龄、体重指数、吸烟等其它临床危险因素进行评估，得出了上述结论。ValueHealth2007.10(5):348-357骨质疏松治疗药物费用—疗效比骨质疏松需要长时间63剂型多样，用药方便（既有口服又有静脉注射）疗效确切，且能长期用药良好的费用—疗效比双膦酸盐治疗骨质疏松症的优越性剂型多样，用药方便（既有口服又有静脉注射）双膦酸盐治疗骨质疏64双膦酸盐的依从性和持续性与骨折风险间的关系

1990年—2006年各类有关BPs治疗骨质疏松症的临床报道中，对符合依从性和持续性的研究进行分析，共有35537名妇女进入分析系统。服药与处方符合率（MPR）达80%以上并持续应用BPs药物达24个月的患者骨折的发生率明显低于服药与处方符合率小于80%的患者（8.5%vs10.7%，p<0.001）。BMCMusculoskeletDisord2007.8(1):97双膦酸盐的依从性和持续性与骨折风险间的关系1965双膦酸盐依从性与疗效的关系在对8822名新应用BPs的患者进行的研究中发现：MPR≥80%的BPs患者骨折的风险性比MPR<80%的患者降低了45%，而MPR<20%的人群骨折的风险性比MPR≥90%的人群高80%。结论为：BPs药物的依从性与临床疗效间关系密切。要想获得最佳的临床疗效，必须重视BPs药物的依从性。OsteoporosInt2007.Sep.14双膦酸盐依从性与疗效的关系在对8822名新应用66骨质疏松常用双膦酸盐药物的依从性口服：氯屈膦酸、阿伦膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸。静脉：伊班膦酸、唑来膦酸双膦酸盐类药物口服要求比较严，有胃肠道反应，服药时间间隔比较短，总体来讲静脉注射的比口服的依从性好。三代双膦酸盐药物，作用强度更强，用药剂量更小，用药间隔更长，因此依从性最好。骨质疏松常用双膦酸盐药物的依从性口服：氯屈膦酸、阿伦膦酸、利67伊班膦酸钠的依从性PRIOR研究，共入组543例由于每日口服或每周口服BPs药物产生胃肠道反应而终止治疗的患者，其中147（27.1%）例的患者选择口服伊班膦酸钠150mg每月一次；396（72.9%）的患者选择静脉伊班膦酸钠，静脉用药的比例明显高于口服人群（P＜0.001）。治疗一年中，69.7%的口服人群、82.9%的静脉人群完成了全部治疗。依从性较此前的阿仑膦酸钠和利噻膦酸钠有较大改善（P＜0.001）。ClinTher2008;30(4):605-621伊班膦酸钠的依从性PRIOR研68国内骨质疏松市场现状据中国药学会统计，2007年，国内16城市样本医院肌肉骨骼系统用药金额为9.5亿元，同比上一年增长了39.54%，高于平均增长率近11个百分点。其中抗骨质疏松药物双膦酸盐类、降钙素、钙制剂、维生素D和中成药五大类别已是市场中的重要品种。

2007年中国骨质疏松药品市场达到85.28亿元的规模。2007年阿仑膦酸钠全球市场表现不菲，达到了30.49亿美元，是抗骨质疏松药物中首屈一指的品种。据全国16城市联网样本医院用药统计分析，2007年，阿仑磷酸钠用药金额突破了6000多万元（国内4家企业占据了35%的份额，默沙东占据了65%的市场），同比2006年增长幅度，已达到了88%，排序前移了14位（由上一年的208位升至194位）。国内骨质疏松市场现状据中国药学会统计，2007年，国内16城69国内样本医院抗骨质疏松八个主要品种国内样本医院抗骨质疏松八个主要品种702007年样本医院阿仑膦酸钠用量对比分析08年一季度，样本医院用药中，福善美较上年同期增长了46.36%，北京万科药业的安仑（70mg）同比增长了348%。2007年样本医院阿仑膦酸钠用量对比分析08年一季度712008年样本医院阿仑膦酸钠用药量前十个地区比例2008年样本医院阿仑膦酸钠用药量前十个地区比例72四伊班膦酸钠治疗骨质疏松症四伊班膦酸钠治疗骨质疏松症73骨质疏松症临床指南（WHO）以下情况均需骨质疏松症治疗：髋骨或椎骨出现病理和非病理性骨折者；早期出现骨折或者骨量较低者；由于继发原因导致的股骨颈、全髋或椎骨BMDT值低于-2.5者；骨量低并且有继发原因（比如长期使用糖皮质激素）可能导致骨折者；骨量低并且由于髋骨骨折长期卧床者骨量低并且有任何与骨质疏松相关骨折者。注：骨量低指股骨颈、全髋或椎骨BMDT值在-1.0到-2.5之间骨质疏松症临床指南（WHO）以下情况均需骨质疏松症74伊班膦酸钠（IB）能通过对骨的二次矿化作用有效地增加骨密度，用于预防和治疗骨质疏松症。IB是少有的既能口服又能静脉用药的BPs药物，目前已被FDA、欧盟等多个国家和我国食品药品监督管理局批准用于（预防）和治疗绝经后骨质疏松症，批准的治疗方法有每日口服、每月一次口服和每3个月一次静脉注射。每月一次口服和每3个月一次静脉注射，延长了用药间隔时间，减少了用药次数，不仅体现了IB的高效能，也大大改善了患者的依从性，进而能优化临床疗效，此外，IB的耐受性良好。因此，IB被广大临床医生推崇为最具前途的治疗骨质疏松症的药物之一，可以取代现有BPs药物，成为绝经后骨质疏松症一线治疗药物。伊班膦酸钠治疗骨质疏松症伊班膦酸钠治疗骨质疏松症75每日连续口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症

绝经后妇女2946名，腰椎（L1—L4）、BMDT值≤—2.0(此前至少有一处椎体骨折)。随机接受安慰剂、口服2.5mgIB每日一次、间断口服IB（20mg隔日一次，每3个月服用12次）。治疗3年观察结果：

2.5mg组20mg组安慰剂组P值新椎体骨折发生率4.7%4.9%9.6%<0.01腰椎骨密度增加6.5%5.7%1.3%<0.01BoneMinerRes.2004，19(8):1241-1249.

每日连续口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症绝76结论：1、首次证实间断服用双膦酸盐药物也具有显著的抗骨折疗效。2、IB比目前其它双膦酸盐药物疗法更有前途且使用更为方便。3、分层检验发现，2.5mgIB每日口服还能预防绝经后无骨质疏松妇女的早期骨质丢失。

FDA于2003年5月批准了伊班膦酸钠2.5mg每日口服用于预防和治疗绝经后骨质疏松症！BoneMinerRes.2004，19(8):1241-1249.

结论：1、首次证实间断服用双膦酸盐药物也具有显著的抗骨折疗效77每月口服一次治疗绝经后骨质疏松症

MOBILE（MonthlyOralIbandronateTherapyInPostmenopausalOsteoporosis研究是一项为期2年的Ⅲ期非劣效临床试验。共入组绝经后骨质疏松症妇女1609名，随机接受四种IB治疗方法之一：2.5mg每日口服；50mg/50mg连续两天口服，每月一次；100mg每月一次和150mg每月一次口服。1、治疗一年后观察腰椎骨密度增加，四种方法之间都不存在劣效性2、IB150mg每月一次增加骨密度的疗效优于2.5mg连续口服，所有每月一次服药的患者全髋骨密度增加高于2.5mg连续口服。3、每月口服IB100mg和150mg组比2.5mg连续口服组有更高比例的患者达到腰椎骨密度（增加6%）和股骨颈骨密度（增加3%）增加标准。4、各组患者均能良好耐受相应治疗方法。

BoneMinerRes.2005，20(8):1315-1322.每月口服一次治疗绝经后骨质疏松症MOBIL78结果表明：IB每月一次口服治疗绝经后骨质疏松症至少2.5mg

连续口服等效，且耐受性良好。FDA于2005年3月批准了伊班膦酸钠150mg每月一片，治疗绝经后骨质疏松症！

BoneMinerRes.2005，20(8):1315-1322.结果表明：IB每月一次口服治疗绝经后骨质疏松症至79静脉伊班膦酸治疗骨质疏松症DIVA试验，1395名绝经后骨质疏松症患者（55—80岁，腰椎BMDT值＜—2.5），每天补充500mg钙剂和400IU维生素D，随机接受下述治疗方法中的一种：2.5mgIB每日口服（n=377）；2mgIB每2个月静脉注射一次（n=353）；3mgIB每3个月静脉注射一次（n=365）腰椎骨密度增加2.5mg组2mg/2个月组3mg/3个月组

P值治疗一年3.8%5.1%4.8%<0.001治疗两年4.8%6.4%6.3%<0.001ArthritisRheum.2006,54(6):1838-1846

静脉伊班膦酸治疗骨质疏松症DIV80FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg每3个月静脉注射一次，治疗绝经后骨质疏松症

！全髋骨密度增加静脉组同样优于口服组，且静脉应用耐受性良好，未见肾脏不良反应，研究者认为，静脉IB治疗绝经后骨质疏松症至少与2.5mgIB连续口服等效，可以替代口服用药。ArthritisRheum.2006,54(6):1838-1846

FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg每81艾本Ⅲ期临床实验151例绝经后骨质疏松患者，75例给予伊班膦酸钠注射液2mg每3个月一次，76例给予阿仑膦酸钠70mg每周口服，治疗一年后，两组患者在测量部位的骨密度改变无显著性差异（P>0.05），治疗有效率相当。

治疗1年后两组骨密度改变率（%）腰椎股骨颈大转子伊班膦酸钠组4.333.582.70阿仑膦酸钠组4.062.703.06治疗1年后两组有效率（%）腰椎股骨颈大转子伊班膦酸钠组85.3%（64/75）85.3%（64/75）68.0%（51/75）阿仑膦酸钠组84.5%（68/76）71.1%（54/76）65.8%（50/76）艾本Ⅲ期临床实验151例绝经后骨质疏松患者，7582治疗后碱性磷酸酶、CTX水平的比较，两组间各时间点的血清碱性磷酸酶水平无明显差异（P>0.05），但伊班组血清CTX水平于治疗3、6、12月时均显著低于阿仑组（80%和50%，P<0.001），提示伊班膦酸钠注射液能够更显著地抑制骨吸收。治疗期间两组均未发生椎体及椎体外新发骨折，与药物相关的不良反应均较低且相当，两组均未发生严重不良反应。结论：伊班膦酸钠注射液能够显著增加绝经后骨质疏松症妇女腰椎和髋部骨密度，总体疗效至少与阳性对照药物福善美（阿仑膦酸钠）相当，但伊班膦酸钠抑制骨吸收的作用强于阿仑膦酸钠。治疗后碱性磷酸酶、CTX水平的比较，两组间各时间点的83

间断的静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症520名55-75岁绝经≥5年的骨质疏松症（腰椎L1-4骨密度T值小于-2.5）患者，随机分为三组，分别接受1mg（n=261）、2mg（n=131）伊班膦酸钠静脉注射，每三个月一次；或安慰剂（n=128），治疗12个月。结果如下：

BMD增加百分数2mg组1mg组安慰剂组腰部5%2.8%-0.04%髋部2.9%2.2%0.6%

血清和尿CTX是反映骨吸收的指标，在2mg伊班磷酸钠组分别降低62.5%和61%；1mg组降低43.5%和42%.结论：2mg静脉注射伊班膦酸钠能显著增加骨密度、抑制骨转换生化指标且耐受性良好，副作用的发生率与安慰剂相当，更重要的是没有肾脏的毒性报道。Bone34(2004)881-889间断的静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症84伊班膦酸钠预防非椎体骨折的发生率

在对8个随机、双盲临床试验的荟萃分析，共计患者逾万人。结果表明：高剂量伊班膦酸钠，包括150mg每月口服及静脉用药比2.5mg伊班膦酸钠每日口服更能显著降低非椎体骨折的发生率（下降38%）。OsteoporosInt.2009;20(2):291-297伊班膦酸钠预防非椎体骨折的发生率在对8个随机、85伊班膦酸钠比传统的双膦酸盐更能有效降低椎体骨折发生率本研究统计了159项为期三年的随机双盲试验，涉及14087名妇女患者，研究目的是比较几种含氮双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，减少锥体骨折的几率。CurrMedResOpin2008,24(9):2669-2677椎体骨折发生率降低（%）-44.48%-41-49%-62%alendronaterisedronateibandronate伊班膦酸钠比传统的双膦酸盐更能有效降低椎体骨折发生率86伊班膦酸钠治疗透析病人骨质丢失需要长期透析的患者可继发甲状旁腺机能亢进，进而引起骨质丢失，本实验观察了16例患者，给予静脉伊班膦酸钠2mg/4周一次，共治疗48周，结果如下：治疗前治疗后P值BMD

88.94±31.6893.51±35.36

<0.01T值-3.08±1.11-2.78±1.27

<0.01PTH升高＞

2倍

降至正常J.Nephool.2008,4(4):510-516伊班膦酸钠治疗透析病人骨质丢失需要长期透析的患者87伊班膦酸钠预防阿那曲唑引起的骨质丢失ARIBON研究共入组31例乳腺癌早期术后患者（骨密度T值-1.0---2.5），接受阿那曲唑1mg/天，并补充维生素D和钙。此外，还随机接受伊班膦酸钠150mg/月或安慰剂，治疗两年后结果：伊班膦酸钠安慰剂P值腰椎BMD增加2.98%-3.22%<0.01全髋BMD增加

0.6%-3.90%<0.01ClinCancerRes.2008;14(19):6336-6342伊班膦酸钠预防阿那曲唑引起的骨质丢失88伊班膦酸钠阿法骨化醇P–值

(n=58)(n=57)2-4腰椎13.3%2.6%<0.001

股骨颈5.2%1.9%<0.001跟骨16.5%6.7%<0.001

新椎体骨折8.6%22.8%=0.043

改善疼痛有效率86.2%49.1%<0.001

高度降低<0.001115例患者，均由于慢性疾病（慢阻肺、风湿性关节炎和风湿性多肌痛等）长期使用大剂量皮质激素，并已确诊骨质疏松症（腰椎L2-4骨密度T值小于-2.5）。每日补充钙剂500mg，并分别接受静脉滴注伊班膦酸钠2mg/3个月和口服阿法骨化醇1ug/天，治疗3年。

OsteoporosInt.2003Oct;14(10):801-7间断的静脉伊班膦酸钠可降低皮质类固醇导致的骨质疏松症患者发生椎骨骨折的风险在所有静脉滴注双膦酸盐药物中，伊班膦酸钠是第一次被证明可明显降低CIO(corticosteroid-inducedosteporosis)患者的椎骨骨折发生率的药物

！

89静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症

14例男性原发性骨质疏松症患者,平均年龄57±12岁(范围:40-73岁),接受2mg静脉伊班膦酸钠每3月一次共2年.所有患者每天补充钙剂1g和

维生素D880IU。

BMD增加P-值腰椎6.7±1.5%<0.001大转子3.2±0.8%<0.001股骨颈1.4±1.1%>0.05JEndocrinolInvest.2003Aug;26(8):728-32结论：1、2mg静脉伊班膦酸钠每3月一次可显著增加腰椎、大转子骨密度，抑制骨吸收。2、其疗效幅度与10mg阿仑膦酸钠每日口服治疗男性的骨质疏松症时的报告相当。静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症90伊班膦酸钠对肾移植后骨质丢失和肾功能的疗效一年后伊班膦酸钠组和对照组BMD的变化伊班膦酸钠组对照组P值腰椎-0.9±6.1%

-6.5±5.4%

＜0.0001股骨颈

0.5±5.2%

-7.7±6.5%

＜0.0001股骨干中段

2.7±12.2%

-4.0±10.9%

=0.024肾移植患者术前就存在着肾性骨病，手术的创伤和术后免疫抑制剂的使用都会明显加速骨质丢失。本实验对80例肾移植患者采用伊班膦酸钠术前1mg和术后3个月、6个月、9个月每次2mg与安慰剂比较观察（所有患者每天至少摄入1000mg钙）发现，伊班膦酸钠不但很好的保护了骨质，而且还能预防骨折的发生。JAmSocNephrol12:1530-1537,2001

伊班膦酸钠对肾移植后骨质丢失和肾功能的疗效一年后伊班膦酸钠组91伊班膦酸与阿仑膦酸和利噻膦酸的比较本实验入组病例均为绝经后骨质疏松症患者，分别给与口服双膦酸盐治疗：伊班膦酸组：7345例，150mg口服每月一片阿仑膦酸和利噻膦酸组：56837例，口服每周一片治疗12个月，观察椎体骨折发生率，伊班膦酸组明显低于阿仑膦酸和利噻膦酸组（P=0.006）Bone.2009.Jan伊班膦酸与阿仑膦酸和利噻膦酸的比较本92

50例人工膝关节手术患者，于术前1min，在胫骨表面分别滴加1ml(mg)伊班膦酸钠或1ml生理盐水。于术后1天、6个月、12个月和24个月，采用放射立体定位仪测定关节位移情况。结论：这是首次将局部的药物处理应用于人类的假肢固定，安全、廉价、操作简便。P=0.006局部应用伊班膦酸钠增强人工膝关节固定作用ActaOrthop.2007Dec;78(6):795-9.50例人工膝关节手术患者，于术前1min，在胫93双膦酸盐冲洗移植骨可预防骨吸收全髋关节置换术期间，16名病人随机接受了伊班膦酸钠或生理盐水冲洗的移植骨，用双能X射线测量病人手术后、3、6、12和24个月时，股骨颈和远端填充材料骨密度的变化。结果：所有对照组病人的骨密度在前3个月是减少的，并连续维持低水平，移植物的骨量在大比例丢失；相反，所有使用双膦酸盐处理过的移植物治疗的病人，显示轻微的骨密度增加。两组在各个时间点进行比较，都有显著的统计学差异。结论：使用双膦酸盐冲洗，可以预防植入骨被吸收，从而降低移植失败的风险，且治疗方法简单、廉价，没有任何风险。

JBoneJointSurgBr.2006Aug;88(8):993-6.

双膦酸盐冲洗移植骨可预防骨吸收全髋关节置换术期间，16名病人94四、伊班膦酸钠加强钛植入物的固定作用将浓度为1mg/ml的双膦酸盐药物伊班膦酸钠涂层于钛金属螺钉（已被羟磷灰石包埋过），将螺钉植入双侧卵巢切除的大鼠胫骨内3个月后，测定植入物周围的骨密度、骨小梁的超微结构、植入物和骨界面的整合以及机械固定参数。结果表明，伊班膦酸钠比帕米膦酸钠能更强的加强植入物与骨的整合作用，并能促进植入物周围早期骨形成，两种双膦酸盐药物的作用均优于盐水对照组。

Biomaterials.2009.Jan.四、伊班膦酸钠加强钛植入物的固定作用Biomaterials95全身和局部应用伊班膦酸钠能增加螺丝钉的固定不锈钢螺钉插入76只雄性大鼠的胫骨。20只大鼠每日皮下注射3ug/kg伊班膦酸钠。其余的大鼠是将伊班膦酸钠或生理盐水在螺钉被插入之前直接应用到钻孔当中。全身伊班膦酸钠处理向外拉出失败率30%(p=0.04)。局部伊班膦酸钠处理拉出失败率15%(p=0.02)，附着力增加28%(p=0.01)。局部伊班膦酸钠处理扭矩失败率60%(p=0.04),且最大摩擦力增加51%(p=0.04)。将螺钉旋转¼周的力量增加68%(p=0.02)。JOrthopRes.2004Sep;22(5):1108-13.全身和局部应用伊班膦酸钠能增加螺丝钉的固定不锈钢螺钉插入7696五双膦酸盐药物不良反应五双膦酸盐药物不良反应97SideEffectsIncludingFeverandpain发热和疼痛GIreaction胃肠道反应Ocularcomplication眼并发症Renal

failure肾衰竭Glomerulonephritis肾小球性肾炎Hypocalcemia低钙血症Hypophosphatemia低磷血症Osteonecrosis骨坏死AnnalsofOncology200617(6)双膦酸盐药物常见不良反应SideEffectsIncludingFeveran98双膦酸盐类药物不良反应对照恶心和呕吐：依替为8%

氯屈为7%

帕米为2%

伊班<1%急性上感样症状：阿伦为20%

帕米为16%

伊班为11%肌酐升高：依替为8%

氯屈为5%

帕米为2%

伊班<1%双膦酸盐类药物不良反应对照恶心和呕吐：依替为8%急性上感99双膦酸盐下颌骨坏死（ONJ）的报道自2003年首次大宗报道下颌骨坏死（Osteonecrosisofthejaw,ONJ）后，双磷酸盐相关ONJ的报道也日益增多；主要涉及的的药物有：唑来膦酸、帕米膦酸、阿伦膦酸和利塞膦酸。其中95%的病例与唑来膦酸有关，帕米膦酸次之。为此，FDA于2003年9月更新了唑来膦酸和帕米膦酸的说明书增加了ONJ的内容。BPs用药时间越长，ONJ的发病率越高；唑来膦酸引起ONJ的时间最短（最短用药时间4个月），发生率最高（1年时1.5%；2年时6-8%；四年时15-20%），ONJ的发生率与肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时，ONJ发生率最高；一旦出现ONJ，停用BPs，也不能使疾病逆转。JClinOncol2005,23(34)8580-7双膦酸盐下颌骨坏死（ONJ）的报道自2003年首次大宗报道100下颌骨坏死（ONJ）的预防早期诊断、预防ONJ的发生是至关重要的。因此：在应用双膦酸药物之前，最好先到专业口腔门诊进行口腔检验，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔清洁选用双膦酸药物时要慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸+伊班膦酸钠。在应用双膦酸盐类药物时，尽量避免口腔侵入性手术，如拔牙、根管治疗等。下颌骨坏死（ONJ）的预防早期诊断、预防ONJ的发生是至关101

静脉剂型与肾毒性在急性肾毒性实验中，1mg/kg的伊班膦酸钠的毒性系数为1（6支大鼠中仅有一只出现可逆性肾变反应），而唑来同样情况下毒性系数为3（6支大鼠全部出现急性肾坏死）。31静脉剂型与肾毒性31102警告鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FD