激素在风湿科疾病中的应用课件

糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床应用史1935年E.Kendall得到小牛GCs结晶1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成了可的松（Cortisone）1948年GCs开始用于临床（Addison’s病，MayoClinic）1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果1855年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市1935年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效1948年糖皮质激素抗炎免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障

肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带：糖皮质激素/氢化可的松

球状带：盐皮质激素/醛固酮

网状带：性激素

肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带：糖皮质激素/氢糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应

糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用

1.GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：

直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,

GRE）

间接：抑制NF-κB、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达

糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用

1.GC进糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用

激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。

BrJPharmacol.2000,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。

NatMed2002,8:473-9

糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用激素与激素糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。

MolecularCellBiology.2003;4:46-55

糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素细胞水平上的认识白细胞循环动力学的改变炎性细胞功能改变诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用新的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制细胞水平上的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GRAP=ActivedProtein激活蛋白AP=ActivedProtein激活蛋白糖皮质激素的药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用糖皮质激素作为抗炎药物下调促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4上调抑制促炎因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ抑制炎症糖皮质激素作为抗炎药物上调抑制促炎因子：抑制炎症糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应……糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用糖皮质激素治疗SLE的用量冲击疗法：≥250mg/d泼尼松等效剂量，治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标ArthritisRheum.1997;350:309-18因没有商业利益，无药厂开展研发NIH方案中的CTX，CTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；糖皮质激素的等效剂量1-3静脉冲击(IV)MEP适应征治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标005p<0.每1~3月评价病情活动即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP)单药DMARDs二线药VitD25,000U及补钙；低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大减少TNFB的使用（16%vs35%）直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,GRE）Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.肝脏代谢，羟基化后发挥作用激素撤药过程中，患者和医生均要警惕肾上腺功能不全的风险10002316/1620/233w后仍具显著疗效所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可

用糖皮质激素来控制疾病活动，常见的有：

系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎其他风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病糖皮质激素治疗SLE的用量所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可糖使用广泛vs使用不当使用不当使用过度使用不足即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素带给患者损害规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的现状和问题使用广泛vs使用不当使用不当使用过度使用不足即在应该使用规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理Kendall得到小牛GCs结晶糖皮质激素活性增加根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。分次给/日++++++目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。Sarett首次合成了可的松（Cortisone）地塞米松（Dexamethasone）所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可糖皮质激素临床使用的现状和问题治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。轻症、早期(<3月)患者因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素Thebimodalmortalitypatternofsystemiclupuserythematosus.糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用5mg/d)长期应用可减慢放射学进展；某些特殊情况下的RA患者(如口服GCs无效且DMADs未达全效时)，可选GCs冲击治疗作为过渡治疗，但应严格评估患者的相关风险Severity(ArbitraryUnits)糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应（Methypredinsolone）糖皮质激素用法小量<7.5mg/日强的松维持治疗中量7.5mg－30mg/日强的松症状较轻大量>30mg/日强的松疾病活动期冲击量>1000mg/日甲基强的松龙

病情危重Kendall得到小牛GCs结晶糖皮质激素用法小量糖皮质激素用法晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害糖皮质激素用法晨一次服；糖皮质激素用法用法疗效副作用小剂量每日一次++中剂量隔日+++中或大剂量（每日一次）++++分次给/日++++++静脉冲击++++++++

糖皮质激素用法用法疗效经典糖皮质激素的禁忌症严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病妊娠期（尤在初期）重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。经典糖皮质激素的禁忌症严重精神病常用糖皮质激素的比较常用糖皮质激素的比较糖皮质激素的调节

GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。糖皮质激素的调节GCS的分泌通过HPA轴控制。糖皮质激素撤药过程的影响因素疾病本身状况撤药综合征肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂糖皮质激素撤药过程的影响因素疾病本身状况24负反馈抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期每日给予20～30mg泼尼松，5～7天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月短期（不超过5天）大剂量应用，停药后1周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要1年，甚至不恢复24负反馈抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴肾上腺皮质功能不全发生与肾上腺轴被抑制的判断视为未被抑制的情况中小剂量糖皮质激素使用少于3周

＜10mg强的松长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能肾上腺轴被抑制的判断视为未被抑制的情况视为被抑制的情况每日＞20mg强的松3周以上治疗中出现库欣综合征表现肾上腺轴被抑制的判断视为被抑制的情况肾上腺轴被抑制的判断增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间血浆半衰期(min)甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势无需经肝脏转化直接起效冲击量>1000mg/日甲基强的松龙病情危重CochraneDatabaseSystRev.早期、大剂量、短期使用糖皮质激素治疗RA每天剂量不应超过强的松10mg/d（美卓乐8mg/d)激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；使用方法及疗程的不合理安排40248/1610/14因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验首先使用传统DMARDs糖皮质激素广泛应用风湿性疾病冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1，静脉滴注，连用3天激素撤药过程中，可行ACTH刺激试验和（或）补充氢化考的松，但非强制早期RA患者，DMARD联合小剂量GCs(<7.MTX＋生物制剂改善病情药小剂量糖皮质激素能缓解RA的症状并具有疾病控制作用中效激素：美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律美卓乐对HPA抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间中效激素：美卓乐A糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一；正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用

不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象无指征滥用肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象注意禁忌症合适的种类恰当的剂量适当的给药方法适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则注意禁忌症糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的分子结构

分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C1=C2双键结构,C11羟基基团,C6甲基基团,C9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质需肝脏转化糖代谢影响作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力糖皮质激素的分子结构分子结构改变对糖皮质激素作用的影糖皮质激素基本结构及变异

HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化

亲脂性,快速到达作用靶位

组织渗透,靶器官浓度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化

具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化

抗炎活性

对HPA轴的抑制

肌肉毒性同时增加疗效和副作用糖皮质激素基本结构及变异HO1120O3619161甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化－迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化－使其无需肝脏转化

减轻肝脏负担OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势C1=C2双键－增加抗炎活甲强龙/美卓乐的作用特点亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用甲强龙/美卓乐的作用特点亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到起始剂量不定，根据病情活动度Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市4,469-473,1987激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。2、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991冲击疗法：≥250mg/d泼尼松等效剂量，10002316/1620/233w后仍具显著疗效轻症、早期(<3月)患者阻碍补体成分附于细胞表面AndersonJJ,etal.Kendall得到小牛GCs结晶5mg·d－1－30mg·d－1(美卓乐6-24mg·d－1）大量>30mg/日强的松疾病活动期C9未氟化－HPA轴抑制弱C11羟基化－使其无需肝脏转化早期、大剂量、短期使用糖皮质激素5mg·d－1以下(美卓乐6mg·d－1以下）治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。中剂量隔日+++美卓乐®具有更强的免疫抑制强度尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.6体外）11.ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987起始剂量不定，根据病情活动度美卓乐®具有更强的免疫抑制强度尽ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓乐®：血浆蛋白结合率恒定确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性－10mg以下减量“自由掌控”甲强龙/美卓乐与蛋白结合呈线性关系，稳定可靠ShashankR,etalJClinPharma甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性Table

1.

糖皮质激素的等效剂量1-3

糖皮质激素等效剂量(mg)糖皮质激素作用HPA抑制作用盐皮质激素作用

血浆半衰期(min)生物半衰期(h)氢化可的松（Cortisol）

20.01.01.01.0908-12可的松（Cortisone）

25.00.8

0.880-1188-12强的松（Prednisone）

5.04.04.00.36018-36强的松龙（Prednisolone）5.05.0

0.8115-20018-36美卓乐（Methylprednisolone）4.05.04.00.518018-36地塞米松（Dexamethasone）

0.753017020036-54倍他米松（Betamethasone）

0.625-40

030036-54甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性Table

1.

糖皮甲强龙/美卓乐具有更高的受体亲合力1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19892、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松比塞米松2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710甲强龙/美卓乐具有更高的受体亲合力1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更美卓乐®口服生物利用度高40mgIV4mg片剂口服平均峰值浓度(ng/ml)1727357平均AUC(ng*hr/ml)26122105平均达峰时间(min)5100美卓乐片剂口服生物利用度约为甲强龙静脉注射的81%11.EdwardJ.Antooletc.JournalofpharmacokineticsandBiopharmaceutics,Vol11,No.61983美卓乐®口服生物利用度高40mgIV4mg片剂口服平均峰耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.15%，而加用GCs治疗2年则可减少放射学进展61.首先使用传统DMARDs对14项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应率越高1糖皮质激素基本结构及变异全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDA批准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.AnnRheumDis;2010;69:631–637因人而宜，治疗要个体化；指的是短期内（3-5天）、大剂量（每日10-20mg/kg或500-1,000mg）应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉给药方法。调节淋巴细胞数量和分布的变化规范合理使用糖皮质激素甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势Theeffectofglucocorticoidsonjointdestructioninrheumatoidarthritis.糖皮质激素的分子结构因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性NEnglJMed.使用方法及疗程的不合理安排IL-1β、IL-1αOCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021美卓乐（Methypredinsolone）O3619111617OOHC=OCH2OH2021泼尼松

（Predinsone）无需肝脏转化肝脏代谢，羟基化后发挥作用美卓乐无需肝脏转化，药物作用强度不受肝脏功能影响耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘OCH336191116美卓乐十字刻痕，方便“掰”服，精确调整患者治疗剂量易于精确到1mg<5mg的剂量难以获得患者在减量至生理浓度时治疗剂量需要精确到2mg甚至是1mg，美卓乐的“十字刻痕”提高了患者对剂量调整的依从性美卓乐十字刻痕，方便“掰”服，精确调整患者治疗剂量易于精确到糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用针对不同疾病不同的病情采用不同剂量；病情平稳后应用维持量维持；因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；逐渐减药,防止反跳；强烈的应激反应-必要时加药；激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；低钠、高钾饮食,补蛋白质；VitD25,000U及补钙；防止感染；可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用针对不同疾病不同的病情采用－SLE大剂量糖皮质激素，长期使用糖皮质激素的临床应用问题－类风湿性关节炎糖皮质激素的临床应用问题糖皮质激素在经典风湿性疾病中的临床应用糖皮质激素在经典风湿性疾病中的临床应用糖皮质激素在SLE中的应用糖皮质激素在SLE中的应用治疗SLE的历史在三十年代，其五年生存率仅为30%；至五十年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高到了50%，病人死亡的主要原因为狼疮活动；70年代，美国国家卫生研究院（NIH）开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺（CTX）治疗狼疮，并逐渐形成了以静脉CTX的NIH方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率达到了90%治疗SLE的历史治疗SLE的历史狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；全世界治疗狼疮的药物仅为五十年代美国FDA批准阿司匹林、氯喹及糖皮质激素；因没有商业利益，无药厂开展研发NIH方案中的CTX，CTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；目前激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗。

治疗SLE的历史狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍；Urowitz,1976死亡率SLE患者病死率的双峰模式的提出时间疾病活动CVD发病早期发病晚期UrowitzMB,BookmanAAM,KoehlerBE,GordonDA,SmytheHA,OgryzloMA.Thebimodalmortalitypatternofsystemiclupuserythematosus.AmJMed.1976;60:221-5Urowitz,1976死亡率SLE患者病死率的双峰模式的提小剂量：强的松7.5mg·d－1以下(美卓乐6mg·d－1以下）中剂量：强的松7.5mg·d－1－30mg·d－1(美卓乐6-24mg·d－1）大剂量：强的松大于30mg·d－1(美卓乐大于24mg·d－1）冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1，静脉滴注，连用3天维持治疗量：强的松10mg·d－1以下(美卓乐8mg·d－1以下）糖皮质激素治疗SLE的用量小剂量：强的松7.5mg·d－1以下(美卓乐6mg·d－1大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP1g/d×3d，临床反应可持续4～12周大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP)指的是短期内（3-5天）、大剂量（每日10-20mg/kg或500-1,000mg）应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉给药方法。甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP)指的是短期内（3-5天静脉冲击(IV)MEP适应征适用于有严重器官损伤和/或危及生命临床表现的SLE：神经－精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等SLE静脉冲击(IV)MEP适应征适用于有严重器官损伤和/或危及静脉冲击(IV)MEP适应征风湿性疾病只有在危重或难治性的情况下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。！静脉冲击(IV)MEP适应征风湿性疾病只有在危重或难治性的结论－安全性IVMEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d×3d可引起严重感染并发症

Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.SeminArthritisRheum.2003;32:370SLE结论－安全性IVMEP出现的不良反应：Intravenou激素冲击治疗SLE原则：用于SLE脑病、肺出血、血小板减少、急性肾功不全、眼底血管炎等3Ls原则：不要太晚使用不要太低剂量不要太长时限激素冲击治疗SLE原则：用于SLE脑病、肺出血、血小板减少、40248/1610/14泼尼松

（Predinsone）MEP1g/d×3d，临床反应可持续4～12周vanAkenJ,etal.迅速起效、增加抗炎活性2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素C9未氟化－HPA轴抑制弱分析结果显示，与对照组（标准治疗）相比，加用GCs治疗1年可使RA患者的放射学进展减少67.主张联合用药，尤其MTX+HCQ可借鉴其他学科的经验应用糖皮质激素球状带：盐皮质激素/醛固酮不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效治疗中出现库欣综合征表现规范合理使用糖皮质激素ArthritisRheum.JointBoneSpine.Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.强的松龙（Prednisolone）羟氯喹应为所有SLE的背景治疗。C9未氟化－HPA轴抑制弱10002316/1620/233w后仍具显著疗效在一项为期两年的随机对照试验中，比较了早期活动性RA患者（病程≤1年）在缓解病情抗风湿药物（DMARDs）的基础上加或不加7.SLE的治疗原则因人而宜，治疗要个体化；肾上腺皮质激素加免疫抑制剂是主要治疗；重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松；羟氯喹应为所有SLE的背景治疗。40248/1610/1糖皮质激素在RA中的应用糖皮质激素在RA中的应用RA的自然病程Severity(ArbitraryUnits)0病程(年)51015202030早期RA

中期晚期炎症功能障碍关节破坏Graph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886

Photo:Copyright©AmericanCollegeofRheumatologyRA的自然病程Severity(ArbitraryUni激素在风湿科疾病中的应用课件2000－1990s1980s1970s和以前目标治疗控制病情药？MTX＋生物制剂MTX＋生物制剂改善病情药早期联合DMARDsDMARDs单药或联合慢作用药单药DMARDs二线药对症治疗RA策略的转变2000－目标治疗控制病情药？治疗RA策略的转RA的新治疗理念RA的新治疗理念2010-EULAR建议要点目标治疗（Treat-to-Target）首先使用传统DMARDs联合用药危险因素分层治疗生物制剂的使用Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–6372010-EULAR建议要点目标治疗（Treat-to-T达到临床缓解或低活动度为首要目标MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗（Treat-to-Target）达到临床缓解或低活动度为首要目标MFBakker.AnnEULAR工作组提出RA“目标治疗”AnnRheumDis2010;69:631-637主要目标根据疾病活动度调整治疗方案疾病缓解若疾病活动则调整治疗方案活动RA持续缓解替代目标每1~3月评价病情活动每3~6月评价病情活动低活动度持续低活动度根据疾病活动度调整治疗方案若疾病活动则调整治疗方案EULAR工作组提出RA“目标治疗”AnnRheumDi早期RA的概念早年，人们把病程少于5年的患者视为早期RA20世纪90年代，早期RA的概念多为病程少于2年2003年，EULAR将病程少于12周的RA称为非常早期RA(VERA)，病程在12周和2年间的RA定义为早期RA(ERA)早期RA的概念早年，人们把病程少于5年的患者视为早期RAX-线评分疾病病程(时间)阻止自然病程减缓总体结构损伤干预建立疾病模型早期积极治疗优势阻止自然病程总体结构损伤干预X-线评分早期积极治疗减缓疾病病程(时间)RA需要及早干预，及早治疗X-线评分疾病病程(时间)阻止自然病程减缓总体结构损伤干预建早期治疗RA临床意义重大指南指出治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标早期治疗RA临床意义重大指南指出早期治疗RA影响疾病进展FCBreedveld,etal.AnnRheumDis.2004(63):627-633早期治疗RA可以延缓疾病进展早期治疗RA影响疾病进展FCBreedveld,etRA早期治疗疗效更佳早期治疗患者对治疗反应率高早期治疗延缓疾病进展对14项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应率越高1通过4年的研究调查，延迟治疗组*每年Sharp总评分为2.5，而早期治疗组评分为1.3(p=0.032)2*在诊断为RA后接受DMARD治疗的中位时间比早期治疗组(诊断后约2周开始治疗)延迟很长时间(诊断后约5个月接受治疗)1.AndersonJJ,etal.ArthritisRheum.2000(43)22-292.vanAkenJ,etal.AnnRheumDis.2004(63)274-279RA早期治疗疗效更佳早期治疗患者早期治疗延对14项类风湿关节糖皮质激素基本结构及变异2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素MEP1g/d×3d，临床反应可持续4～12周起始剂量不定，根据病情活动度<5mg的剂量难以获得MFBakker.糖皮质激素的等效剂量1-3强调初始治疗的重要性早期治疗RA可以延缓疾病进展2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效vanAkenJ,etal.NEnglJMed.轻症、早期(<3月)患者ArthritisRheum.5mg/日强的松维持治疗1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松；甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP)对14项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应率越高1糖皮质激素基本结构及变异激素在风湿科疾病中的应用课件1930s1950s1960s1980s1990s2000s

2010s注射金羟氯喹激素青霉胺柳氮磺胺吡啶甲胺蝶呤硫唑嘌呤口服金环磷酰胺来佛米特EtanerceptInfliximabAnakinraAdalimimab

Abatacept

Rituximab

RA治疗药物的种类Biologics1930s1950s1960s1980s1990s2000s治疗RA的药物BiologicNSAIDsSteroid

Yes-BiologicNon-biologicDMARDs治疗RA的药物BiologicNSAIDsSteroi历史回顾上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落

80年代，作用再次被重新评价RA历史回顾上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但历史回顾1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议Theeffectofglucocorticoidsonjointdestructioninrheumatoidarthritis.TheArthritisandRheumatismCouncilLow-DoseGlucocorticoidStudyGroup.NEnglJMed.1995;333:142

RA历史回顾1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于改变/增加DMARDs起用MTXMTX其他单一DMARD联合用药MTX反应欠佳联合用药其他单剂生物制剂单剂联合用药早期确定RA的诊断记录疾病活动指标评估预后病人教育

3个月内开始DMARDs

视情况使用NSAIDs可局部或口服小剂量激素≤10mg

理疗/体疗定期评估疾病活动性

2002年ACR修订的RA治疗指南疗效好病情改善疗效差(≥3个月)多种DMARD治疗失败症状性或结构性关节破坏手术改变/增加DMARDs起用MTXMTX其他单一联合MTX反应2002年欧洲风湿病学会（EULAR）

激素治疗在风湿病领域的规范，推荐激素剂量分类小剂量：≤7.5mg/d泼尼松等效剂量；中等剂量：7.5mg~30mg/d泼尼松等效剂量；高剂量：30mg~100mg/d泼尼松等效剂量；极高剂量：>100mg/d泼尼松等效剂量；冲击疗法：≥250mg/d泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天(≤5天）。ButtgereitF,daSilvaJA,BoersM,etal..AnnRheumDis,2002,61(8):718-722.2002年欧洲风湿病学会（EULAR）

激素治疗在风湿病领域小剂量糖皮质激素治疗RA安全、有效

治疗RA每天剂量不应超过强的松10mg/d（美卓乐8mg/d)小剂量糖皮质激素能缓解RA的症状并具有疾病控制作用与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度RA小剂量糖皮质激素治疗RA安全、有效治疗RA每天剂量不应超过早期、大剂量、短期使用糖皮质激素一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用疗效明显、快且显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者RARandomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18早期、大剂量、短期使用糖皮质激素一些学者主张糖皮质激素应早期糖皮质激素最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量糖皮质激素在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢RA早期、大剂量、短期使用糖皮质激素Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18糖皮质激素最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常窗口期是否需要大剂量激素？但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差

有研究表明10-20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量

因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验RA窗口期是否需要大剂量激素？但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者MP冲击治疗早期RA剂量mg(n)患者评价医生评价（疗效是否大于6周）40248/1610/14500226/1613/1910002316/1620/233w后仍具显著疗效p<0.005p<0.01

BrJRheumatol.1988;27:211-214MP冲击治疗早期RA剂量mg(n)患者评价EULAR推荐：

小剂量激素长期维持可减慢RA放射学进展EULAR推荐证据等级1GCs作为“桥”治疗的有效性获得了强有力的证据1b2标准非生物性DMARD单一用药，加GCs有效，并可抑制放射学进展数年1b3标准非生物性DMARD联合用药，加GCs有效，并可抑制放射学进展数年2b4早期RA患者，DMARD联合小剂量GCs(<7.5mg/d)长期应用可减慢放射学进展；而对于病程长的RA，最大量为15mg/d的GCs(3个月或更长)也可改善病情活动性。1a5合理的GCs给药时间（如早上或晚间）可缩短晨僵1b6激素应缓慢减量，以防止病情复发4GorterSL,etal.AnnRheumDis.2010Jun;69(6):1010-4.EULAR推荐：

小剂量激素长期维持可减慢RA放射学进展EU临床研究支持（一）：

小剂量激素可显著延缓早期RA的关节损伤在一项为期两年的随机对照试验中，比较了早期活动性RA患者（病程≤1年）在缓解病情抗风湿药物（DMARDs）的基础上加或不加7.5mg/d泼尼松龙对关节损伤和缓解率的影响。结果表明，与单用DMARD相比，在治疗结束时，加用小剂量GCs治疗可显著延缓放射学评估的关节损伤，并可使患者获得更高的疾病缓解率。SvenssonB,etal.ArthritisRheum.2005Nov;52(11):3360-70.临床研究支持（一）：

小剂量激素可显著延缓早期RA的关节损伤临床研究支持（二）：

小剂量激素对RA关节损伤的长期影响未在缓解期在缓解期平均总体sharp评分时间（月）时间（月）图例显示了所有时间段的平均总体sharp评分。A为泼尼松龙组；B为无泼尼松龙组。缓解和未缓解患者的总体sharp评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。2年缓解后临床研究支持（二）：

小剂量激素对RA关节损伤的长期影响未在在该项随机对照试验中，评估了小剂量泼尼松龙对早期RA患者关节损伤的长期影响。150例患者随机分为两组，治疗组接受DMARD联合7.5mg/d泼尼松龙治疗2年，对照组单用DMARD治疗2年。治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。在该项随机对照试验中，评估了小剂量泼尼松龙对早期RA患者关节一项研究GCs在RA放射学进展中作用的系统评价，共纳入15项研究、1414例RA患者。分析结果显示，与对照组（标准治疗）相比，加用GCs治疗1年可使RA患者的放射学进展减少67.15%，而加用GCs治疗2年则可减少放射学进展61.3%。临床研究支持（三）：

系统评价：加用小剂量激素显著改善的RA放射学进展KirwanJRetal.CochraneDatabaseSystRev.2007Jan24;(1)CD006356.收益比例（%）一项研究GCs在RA放射学进展中作用的系统评价，共纳入15项EULAR2010:GCs用于RA的专家推荐推荐内容专家一致性推荐等级推荐1某些特殊情况下的RA患者(如口服GCs无效且DMADs未达全效时)，可选GCs冲击治疗作为过渡治疗，但应严格评估患者的相关风险74.4%D推荐2RA的关节腔内激素注射治疗首选己酸丙炎松，应确保注射位置的正确性(可在影像学引导下进行)63.4%D推荐3己酸丙炎松关节腔内注射治疗后，关节应休息24小时86.2%D推荐4己酸丙炎松膝关节内注射后，关节应制动24小时51.3%D推荐5口服激素应选用半衰期短的激素，如强的松或强的松龙，最好每日1次75.6%D推荐6晨僵较重且持续时间较长时，可晚上给予激素80.8%D推荐7激素撤药过程中，患者和医生均要警惕肾上腺功能不全的风险66.3%D推荐8激素撤药过程中，可行ACTH刺激试验和（或）补充氢化考的松，但非强制64.4%DDernisE,etal.JointBoneSpine.2010Oct;77(5):451-7.EULAR2010:GCs用于RA的专家推荐推荐内容专家一EULAR2011治疗RA建议更新强调初始治疗的重要性强调MTX的剂量：15–25mg/w主张联合用药，尤其MTX+HCQ

强调激素的重要性生物制剂：TNFa、IL-6单抗轻症、早期(<3月)患者MTX+SASP=MTX=SASPEULAR2011治疗RA建议更新强调初始治疗的重要性激素撤药过程中，可行ACTH刺激试验和（或）补充氢化考的松，但非强制激素用量过大,不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂)；1995年，Kirwan认为泼尼松7.2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议BrJRheumatol.糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效盐皮质激素活性减弱经典的认识：受体介导的基因转录调控作用糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用风湿性疾病只有在危重或难治性的情况下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。减少TNFB的使用（16%vs35%）NEnglJMed.C9未氟化－HPA轴抑制弱视情况使用NSAIDs治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。倍他米松（Betamethasone）使用方法及疗程的不合理安排可的松（Cortisone）糖皮质激素作为免疫抑制药物大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素减少NSAIDs用量（<10mg/d)减缓骨破坏（<10mg/d)越早使用获益越大起始剂量不定，根据病情活动度增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间减少TNFB的使用（16%vs35%）减少副作用：恶心、肝功异常等

风险效益平衡激素撤药过程中，可行ACTH刺激试验和（或）补充氢化考的松，2011-EULAR传统DMARDs更新：

MTXLEFHCQSASP

糖皮质激素2011-EULAR传统DMARDs更新：MTX激素在风湿科疾病中的应用课件ThanksThanks

肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带：糖皮质激素/氢化可的松

球状带：盐皮质激素/醛固酮

网状带：性激素

肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带：糖皮质激素/氢糖皮质激素的调节

GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。糖皮质激素的调节GCS的分泌通过HPA轴控制。甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化－迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化－使其无需肝脏转化

减轻肝脏负担OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势C1=C2双键－增加抗炎活甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性Table

1.

糖皮质激素的等效剂量1-3

糖皮质激素等效剂量(mg)糖皮质激素作用HPA抑制作用盐皮质激素作用

血浆半衰期(min)生物半衰期(h)氢化可的松（Cortisol）

20.01.01.01.0908-12可的松（Cortisone）

25.00.8

0.880-1188-12强的松（Prednisone）

5.04.04.00.36018-36强的松龙（Prednisolone）5.05.0

0.8115-20018-36美卓乐（Methylprednisolone）4.05.04.00.518018-36地塞米松（Dexamethasone）

0.753017020036-54倍他米松（Betamethasone）

0.625-40

030036-54甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性Table

1.

糖皮大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP1g/d×3d，临床反应可持续4～12周大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者RA早期治疗疗效更佳早期治疗患者对治疗反应率高早期治疗延缓疾病进展对14项类风湿关节炎临床研究的荟萃分析中，病程越短对治疗的反应率越高1通过4年的研究调查，延迟治疗组*每年Sharp总评分为2.5，而早期治疗组评分为1.3(p=0.032)2*在诊断为RA后接受DMARD治疗的中位时间比早期治疗组(诊断后约2周开始治疗)延迟很长时间(诊断后约5个月接受治疗)1.AndersonJJ,etal.ArthritisRheum.2000(43)22-292.vanAkenJ,etal.AnnRheumDis.2004(63)274-279RA早期治疗疗效更佳早期治疗患者早期治疗延对14项类风湿关节激素在风湿科疾病中的应用课件2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素减少NSAIDs用量（<10mg/d)减缓骨破坏（<10mg/d)越早使用获益越大起始剂量不定，根据病情活动度增加临床缓解的比例，缩短达到临床缓解的时间减少TNFB的使用（16%vs35%）减少副作用：恶心、肝功异常等

风险效益平衡2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素减少N糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床应用史1935年E.Kendall得到小牛GCs结晶1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成了可的松（Cortisone）1948年GCs开始用于临床（Addison’s病，MayoClinic）1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果1855年第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市1935年糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效1948年糖皮质激素抗炎免疫抑制由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素糖皮质激素临床使用的发展ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障

肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带：糖皮质激素/氢化可的松

球状带：盐皮质激素/醛固酮

网状带：性激素

肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素束状带：糖皮质激素/氢糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应

糖皮质激素的作用机制激素胞浆受体介导基因转录经典途径糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用

1.GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：

直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,

GRE）

间接：抑制NF-κB、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达

糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用

1.GC进糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用

激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。

BrJPharmacol.2000,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。

NatMed2002,8:473-9

糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用激素与激素糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。

MolecularCellBiology.2003;4:46-55

糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应激素与其相应激素细胞水平上的认识白细胞循环动力学的改变炎性细胞功能改变诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用新的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制细胞水平上的认识糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持糖皮质激素作用机制：新的认识受体介导的非基因作用：GC与GRAP=ActivedProtein激活蛋白AP=ActivedProtein激活蛋白糖皮质激素的药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用糖皮质激素作为抗炎药物下调促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4上调抑制促炎因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ抑制炎症糖皮质激素作为抗炎药物上调抑制促炎因子：抑制炎症糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应……糖皮质激素作为免疫抑制药物抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用糖皮质激素治疗SLE的用量冲击疗法：≥250mg/d泼尼松等效剂量，治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标ArthritisRheum.1997;350:309-18因没有商业利益，无药厂开展研发NIH方案中的CTX，CTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准；糖皮质激素的等效剂量1-3静脉冲击(IV)MEP适应征治疗RA患者应尽可能早的开始治疗，以达到缓解疾病和降低疾病活动度的目标005p<0.每1~3月评价病情活动即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP)单药DMARDs二线药VitD25,000U及补钙；低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大减少TNFB的使用（16%vs35%）直接：与DNA上特定序列—糖皮质激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,GRE）Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.肝脏代谢，羟基化后发挥作用激素撤药过程中，患者和医生均要警惕肾上腺功能不全的风险10002316/1620/233w后仍具显著疗效所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可

用糖皮质激素来控制疾病活动，常见的有：

系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎其他风湿性疾病糖皮质激素广泛应用风湿性疾病糖皮质激素治疗SLE的用量所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可糖使用广泛vs使用不当使用不当使用过度使用不足即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素带给患者损害规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素临床使用的现状和问题使用广泛vs使用不当使用不当使用过度使用不足即在应该使用规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部规范合理使用糖皮质激素糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理Kendall得到小牛GCs结晶糖皮质激素活性增加根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。分次给/日++++++目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。Sarett首次合成了可的松（Cortisone）地塞米松（Dexamethasone）所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可糖皮质激素临床使用的现状和问题治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量GCs减少关节损伤的作用非常持久，这对于RA的长期管理是非常有利的。轻症、早期(<3月)患者因人而异寻找最低的维持量,以避免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全；2011-EULAR传统DMARDs更新：糖皮质激素Thebimodalmortalitypatternofsystemiclupuserythematosus.糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用5mg/d)长期应用可减慢放射学进展；某些特殊情况下的RA患者(如口服GCs无效且DMADs未达全效时)，可选GCs冲击治疗作为过渡治疗，但应严格评估患者的相关风险Severity(ArbitraryUnits)糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应（Methypredinsolone）糖皮质激素用法小量<7.5mg/日强的松维持治疗中量7.5mg－30mg/日强的松症状较轻大量>30mg/日强的松疾病活动期冲击量>1000mg/日甲基强的松龙

病情危重Kendall得到小牛GCs结晶糖皮质激素用法小量糖皮质激素用法晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害糖皮质激素用法晨一次服；糖皮质激素用法用法疗效副作用小剂量每日一次++中剂量隔日+++中或大剂量（每日一次）++++分次给/日++++++静脉冲击++++++++

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