卒中后中枢痛诊断与治疗课件

卒中后中枢痛诊断与新型药物——乐瑞卡（普瑞巴林）卒中后中枢痛诊断与新型药物主要内容卒中后中枢痛(CentralPost-StrokePain)神经病理性疼痛新型药物——乐瑞卡主要内容卒中后中枢痛(CentralPost-Strok2008年IASP“神经病理性疼痛”定义神经病理性疼痛（NeuropathicPain，Nep）的定义：神经系统原发性病变或功能异常而导致的疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的原发病变或功能失调导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的原发病变或功能失调导致的疼痛MerskeyH,BogdukN,eds.In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.2nded.Seattle,Wash:IASPPress;1994:209-212ChongMS,BajwaZH.JPainSymptomManage2003;25(5):S4-S11.3.CruccuG,etal.EFNSguidelinesonneuropathicpainassessment.EurJNeurol2004;11(3):153-1622008年IASP“神经病理性疼痛”定义神经病理性疼痛（N伤害感受性疼痛炎症性疼痛卒中后中枢痛CentralPost-StrokePain神经病理性疼痛（周围性与中枢性）功能性疼痛伤害感受性疼痛卒中后中枢痛CentralPost-Str什么是卒中后中枢痛?新的神经病理痛的分级系统(Treede,2008)脑血管事件后发生的神经病理性疼痛综合征，主要表现疼痛和脑血管供血脑组织损伤相应躯体部位的感觉异常同时存在：局部的感觉缺失和疼痛区域的过度敏感性体征什么是卒中后中枢痛?新的神经病理痛的分级系统(Treede,卒中后疼痛卒中后慢性疼痛患病率约为11-55%，长期影响生活质量、情绪、睡眠和社会功能常见的有：卒中后中枢痛（CPSP）骨骼肌疼痛肩痛痛性肌痉挛持续性头痛

卒中后疼痛卒中后慢性疼痛患病率约为11-55%，长期影响生活中枢神经病理痛的常见原因缺血和出血性中风帕金森病多发性硬化脊髓损伤脊髓空洞症血管畸形感染（脓肿、脑炎、血管炎等）创伤性脑损伤中枢神经病理痛的常见原因缺血和出血性中风流行病学资料只有很少的CPSP的流行病学资料约为1%~12%左右，亦有高达18%尤其注意老年患者和失语患者的发生年龄、性别和损伤则与CPSP无关流行病学资料只有很少的CPSP的流行病学资料CPSP的临床特点自发痛与诱发痛并存；感觉的“阴性”、“阳性”体征并存Allodynia、痛觉过敏与感觉迟滞并存。CPSP的临床特点自发痛与诱发痛并存；卒中后中枢痛诊断与治疗课件前面观左侧右侧前面观左侧右侧CPSP的诊断CPSP的确诊标准与CNS损伤相应的躯体部位疼痛有卒中病史且在卒中发作时或发作后开始疼痛影像证实CNS损伤灶，与CNS损伤相应的阴性或阳性躯体部位感觉体征排除其它疼痛原因如伤害感受或周围神经病理性疼痛CPSP的诊断CPSP的确诊标准支持标准与运动、炎症或其它组织损伤无关的疼痛虽然可有各式各样的疼痛、但主要为灼痛、冷痛、电击样痛、酸痛、压痛、蛰刺痛、发麻触或冷可诱发极度疼痛或感觉迟滞支持标准CPSP分级诊断标准排除其它疼痛原因疼痛与明确的神经解剖结构相关卒中病史神经系统检查具有明确的神经解剖关系影像学有相应的脑血管损伤证据注：1-3，可疑；1-3+4或5，可能；1-5，肯定；CPSP分级诊断标准排除其它疼痛原因可能病理生理机制中枢敏化脊髓丘脑束功能改变丘脑改变失抑制其它变化可能病理生理机制中枢敏化中枢敏化是神经病理性疼痛的重要机制指中枢神经系统对刺激的敏感性增强1.CliffordJ.Woolf,etal.Centralsensitization:Implicationsforthediagnosisandtreatmentofpain.PAIN.2011(152);S2-S152.Chun-YingLi,etal.SpinalDorsalHornCalciumChannelα2δ-1SubunitUpregulationContributestoPeripheralNerveInjury-InducedTactileAllodynia.JNeurosci.2004;24(39):8494-84993.神经病理性疼痛诊治专家组外周性神经病理性疼痛带状疱疹后神经痛(PHN)糖尿病周围神经病变(DPN)三叉神经痛舌咽神经痛术后神经病变创伤后神经病变坐骨神经痛幻肢痛腕管综合征神经病理性疼痛中枢敏化产生和维持在于中枢性神经病理性疼痛卒中后神经痛脊髓损伤后疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛缺血后脊髓病压迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病中枢敏化是神经病理性疼痛的重要机制指中枢神经系统对刺激的敏感CPSP的处理抗惊厥药抗抑郁药物鸦片类不作为一线药物静脉注射药物：吗啡、利多卡因神经刺激治疗CPSP的处理抗惊厥药神经病理性疼痛的新型药物——乐瑞卡（普瑞巴林）神经病理性疼痛的新型药物19DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006(28)2:75-82普瑞巴林与α2-δ亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用普瑞巴林调控钙离子通道，调节过度兴奋的神经元普瑞巴林调节过度兴奋神经元神经元过度兴奋或病理状态19DavidJ.Dooley,etal.TREND20普瑞巴林同时作用于上行和下行调节通路调控上行传导通路：普瑞巴林与α2-δ结合，通过α2-δ抑制VGCC向背角的转运普瑞巴林与α2-δ结合，调控突触前膜VGCC的开放，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用普瑞巴林能同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁等症状调控下行抑制通路：普瑞巴林与α2-δ结合，抑制了GABA能神经元(抑制性中间神经元)的活性，从而消弱了GABA能神经元对下行通路中NE的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解MitsuoTanabe,etal.JournalofNeuroscienceResearch86:3258–3264(2008)20普瑞巴林同时作用于上行和下行调节通路调控上行传导通路：M2121脊髓感觉皮层边缘皮层外周中枢上行传入下行调节局部麻醉药外用止痛药抗惊厥药(如卡马西平2)TCAs/SNRI抗抑郁剂1文拉法辛度洛西汀普瑞巴林(乐瑞卡)1,3,4乐瑞卡多途径抑制疼痛，疗效更优MARKSTILLMAN,MD.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE2006;73(8):726-739IvoW.Tremont-Lukats,etal.Drugs2000;60(5)YuichiTakeuchietal.Neuropharmacology2007;53:842-853H.-J.YOU,etal.Neuroscience.2009:1845–1853StephenP.Huntetal.NEUROSCIENCE.NATUREREVIEWS.2010:83-912121脊髓感觉皮层边缘皮层外周中枢上行传入下行调节局部麻醉乐瑞卡治疗中枢神经病理性疼痛的研究临床研究乐瑞卡剂量(mg/日)患者数(n)研究时间Kim,JS,etal(中枢卒中后疼痛)150-60021913周SiddallPJ,etal(脊髓损伤相关NeP)150-60013712周J.H.Vranken,etal(脑部或脊髓损伤导致的中枢NeP)150,300,600404周1.Kim,JS,etal.Pain2011:1–6.2.SiddallPJ,etal.Neurology.2006Nov28;67(10):1792-8003.J.H.Vranken,etal.Pain.2008:136:150–157.乐瑞卡治疗中枢神经病理性疼痛的研究临床研究乐瑞卡剂量(mg研究目的评估普瑞巴林对比安慰剂治疗CPSP患者的疗效和安全性研究设计一项为期13周，随机，双盲，多中心，安慰剂对照，平行分组研究研究人群纳入≥18岁中枢性脑卒中后疼痛的患者219例普瑞巴林组150-600mg/d,n=110,安慰剂组,n=109乐瑞卡疗效基线时平均疼痛强度评分：普瑞巴林组为6.5分；安慰剂组为6.3分；终点时两组平均疼痛强度评分分别为4.9分和5.0分(P=0.578)与安慰剂组相比，普瑞巴林组显著降低患者焦虑评分(P=0.015)与安慰剂组相比，普瑞巴林显著改善患者睡眠质量，临床总体印象变化(P<0.05)乐瑞卡安全性普瑞巴林组因不良反应而中断治疗的发生率为8.2%，安慰剂组为3.7%普瑞巴林最常见的不良反应为头晕，嗜睡，外周水肿及体重增加结论普瑞巴林治疗中枢卒中后疼痛有很好的耐受性与安慰剂相比，普瑞巴林可显著改善患者睡眠质量，焦虑状态，及提高患者生活质量，是临床治疗CPSP的重要选择药物Kim,JS,etal.Pain2011:1–6.中枢卒中后疼痛研究目的评估普瑞巴林对比安慰剂治疗CPSP患者的疗效和安全性研究目的评估普瑞巴林在脊髓损伤相关性神经痛的疗效研究设计一项为期12周，随机，双盲，平行分组，对照，多中心研究研究人群纳入≥18岁，脊髓损伤史至少1年的患者137例，疼痛VAS评分≥40mm，随机接受普瑞巴林可变剂量150-600mg/d(N=70)，BID或安慰剂(N=67)治疗主要的疗效评估为终点时的平均疼痛评分次要终点包括患者疼痛比例，SF-MPQ，睡眠障碍，患者情绪，患者总体评估变化乐瑞卡疗效与安慰剂比，普瑞巴林组终点时平均疼痛评分显著较低(4.62VS6.27，P<0.001)与安慰剂比，普瑞巴林组显著提高疼痛缓解程度≥30%和≥50%患者比例疼痛降低≥30%：普瑞巴林组42%VS安慰剂组16%,P=0.001;疼痛降低≥50%：普瑞巴林组22%VS安慰剂组8%,P<0.05)与安慰剂比，终点时普瑞巴林组显著降低SF-MPQ评分(P≤0.002)，显著降低睡眠障碍评分(P<0.001)，显著改善焦虑(P<0.05)及患者整体情况(P<0.001)乐瑞卡安全性头晕、嗜睡为常见不良反应，不良反应为轻中度的，且呈一过性结论普瑞巴林150-600mg/d可有效缓解脊髓损伤相关神经病理性疼痛，改善睡眠质量，减少焦虑发生率，改善患者整体情况脊髓损伤相关NePSF-MPQ：简化McGill疼痛调查表SiddallPJ,etal.Neurology.2006Nov28;67(10):1792-800研究目的评估普瑞巴林在脊髓损伤相关性神经痛的疗效研究设计一项脑部或脊髓损伤导致的中枢Nep研究目的评估不同剂量普瑞巴林治疗中枢性神经病理性疼痛的疗效研究设计为期4周的随机、双盲、安慰剂对照临床研究(2006年1月-2006年3月)研究人群共纳入40例因脑部或脊髓损伤导致的中枢神经病理性疼痛患者分为两组，接受逐渐增量的普瑞巴林(150，300，600mg/天)或相应剂量的安慰剂乐瑞卡疗效与安慰剂相比，普瑞巴林显著降低终点时疼痛评分(P=0.016)两组疼痛残疾指数无显著差异普瑞巴林组显著改善EQ-5D评分和SF-36健康调查问卷中的躯体痛评分乐瑞卡安全性不良反应多为轻至中度常见不良反应包括头晕，智力下降,嗜睡和恶心结论普瑞巴林灵活剂量对于严重中枢性神经病理性疼痛患者临床疗效显著，包括减轻疼痛和改善患者健康状况J.H.Vranken,etal.Pain.2008:136:150–157.EQ-5D：欧洲生活质量评分脑部或脊髓损伤导致的中枢Nep研究目的评估不同剂量普瑞巴林治乐瑞卡®不良反应大多为轻到中度,

且呈一过性vanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-384乐瑞卡®常见不良反应为头昏和嗜睡，呈剂量依赖型乐瑞卡®不良反应大多为轻到中度,

且呈一过性vanSeve乐瑞卡®服药方便，利于调整1周内(根据需要)300mg/d2-4周后(根据需要)600mg/d75mg，每日2次150mg，每日2次

单剂量给药，每日2次或每日3次空腹或餐后服用均可治疗时间4周，后减量停药可根据个体反应情况灵活调整剂量初始剂量150mg/d300mg，每日2次乐瑞卡®服药方便，利于调整1周内2-4周后150mg，每日2

谢谢！谢谢！卒中后中枢痛诊断与新型药物——乐瑞卡（普瑞巴林）卒中后中枢痛诊断与新型药物主要内容卒中后中枢痛(CentralPost-StrokePain)神经病理性疼痛新型药物——乐瑞卡主要内容卒中后中枢痛(CentralPost-Strok2008年IASP“神经病理性疼痛”定义神经病理性疼痛（NeuropathicPain，Nep）的定义：神经系统原发性病变或功能异常而导致的疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的原发病变或功能失调导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的原发病变或功能失调导致的疼痛MerskeyH,BogdukN,eds.In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.2nded.Seattle,Wash:IASPPress;1994:209-212ChongMS,BajwaZH.JPainSymptomManage2003;25(5):S4-S11.3.CruccuG,etal.EFNSguidelinesonneuropathicpainassessment.EurJNeurol2004;11(3):153-1622008年IASP“神经病理性疼痛”定义神经病理性疼痛（N伤害感受性疼痛炎症性疼痛卒中后中枢痛CentralPost-StrokePain神经病理性疼痛（周围性与中枢性）功能性疼痛伤害感受性疼痛卒中后中枢痛CentralPost-Str什么是卒中后中枢痛?新的神经病理痛的分级系统(Treede,2008)脑血管事件后发生的神经病理性疼痛综合征，主要表现疼痛和脑血管供血脑组织损伤相应躯体部位的感觉异常同时存在：局部的感觉缺失和疼痛区域的过度敏感性体征什么是卒中后中枢痛?新的神经病理痛的分级系统(Treede,卒中后疼痛卒中后慢性疼痛患病率约为11-55%，长期影响生活质量、情绪、睡眠和社会功能常见的有：卒中后中枢痛（CPSP）骨骼肌疼痛肩痛痛性肌痉挛持续性头痛

卒中后疼痛卒中后慢性疼痛患病率约为11-55%，长期影响生活中枢神经病理痛的常见原因缺血和出血性中风帕金森病多发性硬化脊髓损伤脊髓空洞症血管畸形感染（脓肿、脑炎、血管炎等）创伤性脑损伤中枢神经病理痛的常见原因缺血和出血性中风流行病学资料只有很少的CPSP的流行病学资料约为1%~12%左右，亦有高达18%尤其注意老年患者和失语患者的发生年龄、性别和损伤则与CPSP无关流行病学资料只有很少的CPSP的流行病学资料CPSP的临床特点自发痛与诱发痛并存；感觉的“阴性”、“阳性”体征并存Allodynia、痛觉过敏与感觉迟滞并存。CPSP的临床特点自发痛与诱发痛并存；卒中后中枢痛诊断与治疗课件前面观左侧右侧前面观左侧右侧CPSP的诊断CPSP的确诊标准与CNS损伤相应的躯体部位疼痛有卒中病史且在卒中发作时或发作后开始疼痛影像证实CNS损伤灶，与CNS损伤相应的阴性或阳性躯体部位感觉体征排除其它疼痛原因如伤害感受或周围神经病理性疼痛CPSP的诊断CPSP的确诊标准支持标准与运动、炎症或其它组织损伤无关的疼痛虽然可有各式各样的疼痛、但主要为灼痛、冷痛、电击样痛、酸痛、压痛、蛰刺痛、发麻触或冷可诱发极度疼痛或感觉迟滞支持标准CPSP分级诊断标准排除其它疼痛原因疼痛与明确的神经解剖结构相关卒中病史神经系统检查具有明确的神经解剖关系影像学有相应的脑血管损伤证据注：1-3，可疑；1-3+4或5，可能；1-5，肯定；CPSP分级诊断标准排除其它疼痛原因可能病理生理机制中枢敏化脊髓丘脑束功能改变丘脑改变失抑制其它变化可能病理生理机制中枢敏化中枢敏化是神经病理性疼痛的重要机制指中枢神经系统对刺激的敏感性增强1.CliffordJ.Woolf,etal.Centralsensitization:Implicationsforthediagnosisandtreatmentofpain.PAIN.2011(152);S2-S152.Chun-YingLi,etal.SpinalDorsalHornCalciumChannelα2δ-1SubunitUpregulationContributestoPeripheralNerveInjury-InducedTactileAllodynia.JNeurosci.2004;24(39):8494-84993.神经病理性疼痛诊治专家组外周性神经病理性疼痛带状疱疹后神经痛(PHN)糖尿病周围神经病变(DPN)三叉神经痛舌咽神经痛术后神经病变创伤后神经病变坐骨神经痛幻肢痛腕管综合征神经病理性疼痛中枢敏化产生和维持在于中枢性神经病理性疼痛卒中后神经痛脊髓损伤后疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛缺血后脊髓病压迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病中枢敏化是神经病理性疼痛的重要机制指中枢神经系统对刺激的敏感CPSP的处理抗惊厥药抗抑郁药物鸦片类不作为一线药物静脉注射药物：吗啡、利多卡因神经刺激治疗CPSP的处理抗惊厥药神经病理性疼痛的新型药物——乐瑞卡（普瑞巴林）神经病理性疼痛的新型药物47DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006(28)2:75-82普瑞巴林与α2-δ亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用普瑞巴林调控钙离子通道，调节过度兴奋的神经元普瑞巴林调节过度兴奋神经元神经元过度兴奋或病理状态19DavidJ.Dooley,etal.TREND48普瑞巴林同时作用于上行和下行调节通路调控上行传导通路：普瑞巴林与α2-δ结合，通过α2-δ抑制VGCC向背角的转运普瑞巴林与α2-δ结合，调控突触前膜VGCC的开放，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用普瑞巴林能同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁等症状调控下行抑制通路：普瑞巴林与α2-δ结合，抑制了GABA能神经元(抑制性中间神经元)的活性，从而消弱了GABA能神经元对下行通路中NE的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解MitsuoTanabe,etal.JournalofNeuroscienceResearch86:3258–3264(2008)20普瑞巴林同时作用于上行和下行调节通路调控上行传导通路：M4949脊髓感觉皮层边缘皮层外周中枢上行传入下行调节局部麻醉药外用止痛药抗惊厥药(如卡马西平2)TCAs/SNRI抗抑郁剂1文拉法辛度洛西汀普瑞巴林(乐瑞卡)1,3,4乐瑞卡多途径抑制疼痛，疗效更优MARKSTILLMAN,MD.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE2006;73(8):726-739IvoW.Tremont-Lukats,etal.Drugs2000;60(5)YuichiTakeuchietal.Neuropharmacology2007;53:842-853H.-J.YOU,etal.Neuroscience.2009:1845–1853StephenP.Huntetal.NEUROSCIENCE.NATUREREVIEWS.2010:83-912121脊髓感觉皮层边缘皮层外周中枢上行传入下行调节局部麻醉乐瑞卡治疗中枢神经病理性疼痛的研究临床研究乐瑞卡剂量(mg/日)患者数(n)研究时间Kim,JS,etal(中枢卒中后疼痛)150-60021913周SiddallPJ,etal(脊髓损伤相关NeP)150-60013712周J.H.Vranken,etal(脑部或脊髓损伤导致的中枢NeP)150,300,600404周1.Kim,JS,etal.Pain2011:1–6.2.SiddallPJ,etal.Neurology.2006Nov28;67(10):1792-8003.J.H.Vranken,etal.Pain.2008:136:150–157.乐瑞卡治疗中枢神经病理性疼痛的研究临床研究乐瑞卡剂量(mg研究目的评估普瑞巴林对比安慰剂治疗CPSP患者的疗效和安全性研究设计一项为期13周，随机，双盲，多中心，安慰剂对照，平行分组研究研究人群纳入≥18岁中枢性脑卒中后疼痛的患者219例普瑞巴林组150-600mg/d,n=110,安慰剂组,n=109乐瑞卡疗效基线时平均疼痛强度评分：普瑞巴林组为6.5分；安慰剂组为6.3分；终点时两组平均疼痛强度评分分别为4.9分和5.0分(P=0.578)与安慰剂组相比，普瑞巴林组显著降低患者焦虑评分(P=0.015)与安慰剂组相比，普瑞巴林显著改善患者睡眠质量，临床总体印象变化(P<0.05)乐瑞卡安全性普瑞巴林组因不良反应而中断治疗的发生率为8.2%，安慰剂组为3.7%普瑞巴林最常见的不良反应为头晕，嗜睡，外周水肿及体重增加结论普瑞巴林治疗中枢卒中后疼痛有很好的耐受性与安慰剂相比，普瑞巴林可显著改善患者睡眠质量，焦虑状态，及提高患者生活质量，是临床治疗CPSP的重要选择药物Kim,JS,etal.Pain2011:1–6.中枢卒中后疼痛研究目的评估普瑞巴林对比安慰剂治疗CPSP患者的疗效和安全性研究目的评估普瑞巴林在脊髓损伤相关性神经痛的疗效研究设计一项为期12周，随机，双盲，平行分组，对照，多中心研究研究人群纳入≥18岁，脊髓损伤史至少1年的患者137例，疼痛VAS评分≥40mm，随机接受普瑞巴林可变剂量150-600mg/d(N=70)，BID或安慰剂(N=67)治疗主要的疗效评估为终点时的平均疼痛评分次要终点包括患者疼痛比例，SF-MPQ，睡眠障碍，患者情绪，患者总体评估变化乐瑞卡疗效与安慰剂比，普瑞巴林组终点时平均疼痛评分显著较低(4.62VS6.27，P<0.001)与安慰剂比，普瑞巴林组显著提高疼痛缓解程度≥30%和≥50%患者比例疼痛降低≥30%：普瑞巴林组42%VS安慰剂组16%,P=0.001;疼痛降低≥50%：普瑞巴林组