主要组织相容性复合体及其分子课件

第四讲主要组织相容性复合体

及其分子

2012、8第四讲主要组织相容性复合体

及其分子学习内容1、MHC概念2、H2复合体结构及其产物3、HLA复合体4、复合体遗传特征

5、HLAI类分子结构及其分布6、HLAII类分子结构及其分布7、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础8、HLA的功能9、HLA与医学的关系学习内容

一、概念：

1、MHS(majorhistocompatibilitysystem)主要组织相容性Ag系统：是存在于细胞表面，其主要识别和排斥外来组织应答的一组抗原系统。主要参与免疫应答和免疫调节等多种免疫功能。

一、概念：

2、MHC(majorhistocompatibitycomplex)主要组织相容性复合体：是指某一染色体上,编码主要组织相容性抗原系统的一组紧密连锁的基因群。2、MHC(majorhistocompatibit现代概念：

MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其产物参与抗原呈递和T细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。现代概念：PeterDohertyPeterDohertyRolfZinkernagelRolfZinkernagel主要组织相容性复合体及其分子

3、人和小鼠MHC名称:人的MHC：用HLA表示,humanleukocyteAg.指人的白细胞抗原的略语。

作为基因研究时，意思是MHC,即HLA复合体；作为Ag研究时，即HLA分子／系统。人HLA基因分型命名：HLA+连字符（-）+座位+星号（*）+4位数如HLA-A*0201代表HLA-A座位0201基因HLA-A*0201代表基因产物时称HLA-A*0201分子3、人和小鼠MHC名称:人HLA血清学分型命名：

HLA+连字符+1-2编号

HLA-A2HLA-B27

数字编号相当于基因命名法前两位小鼠的MHC，用H-2表示histocompatibilityantigen-2;H-2复合体；亦可表示H-2Ag系统。人HLA血清学分型命名：4、HLA单倍型(haplotype)HLA基因在同一条染色体上组合5、HLA基因型(genotype)

HLA基因在体细胞两条染色体上的组合6、HLA表型(phenotype)

某一个体HLA抗原特异性型别4、HLA单倍型(haplotype)

7、有关名词解释：CD分子:(clusterofdifferentiation分化群)其本质是糖蛋白/碳水化合物WHO自1982-1993举行五次白细胞分化抗原会议,将识别同一分化抗原的不同实验室的单抗归为一个分化群.

CD是流水编号,有些暂缺(CD123CD125)CD带W(workshop)尚需鉴定(CDW109)CD后小写字母(CD15S),表示可进一步分化.7、有关名词解释：二、H2复合体结构及其产物(1500kb；17号染色体)Ⅰ类基因Ⅰ类基因Ⅱ类基因Ⅲ类基因AβAαEβEαI-A分子I-E分子Ⅱ类分子ααβ2m(2号)β2mⅠ类分子Ⅰ类分子二、H2复合体结构及其产物(1500kb；17号染色体)Ⅰ类Ⅰ类基因Ⅱ类基因Ⅲ类基因6p21.31β+αβ+αβ+α

α

α

αβ2m(15号)三、HLA复合体(6;3600kb;224座位128功能)Ⅱ类分子Ⅰ类分子4个DRB,1个DRAⅠ类基因Ⅱ类基因Ⅲ类基因6p21.31β+αβ+αβ+α主要组织相容性复合体及其分子HLA的经典基因：经典的I类基因包括HLA-B/C/A,分别编码I类分子α链，与β2m组成Ⅰ类分子

β2m由15号染色体编码经典的Ⅱ类基因，HLA-DP/DQ/DR三个亚区，DP/DQ亚区均包括A和B两类基因座，分别编码HLAⅡ类分子的链和β链；DR亚区群体中有5个功能基因，1个DRA编码链，4个DRB编码β链，1条染色体DRB不超过2个功能基因。HLA的经典基因：1

2四、免疫功能相关基因及其编码产物PSMB8/9(蛋白酶体β亚单位12四、免疫功能相关基因及其编码产物PSMB8/9(蛋白免疫功能相关基因：1、补体C4B/C4A/Bf/C2包括HLA-E,-F2、抗原加工提呈基因

①PSMB8/9(蛋白酶体β亚单位，LMP2/7)

②抗原加工相关转运物TAP1/2

③HLA-DM/DODM与Ag加工有关，DO调节DM

④TAP相关蛋白基因3、与NK细胞抑制/活化有关基因：HLA-E/G4、炎症相关基因：TNF,LTA/B,MICA,MICB,HSP70等5、转录调节基因I-κB（κB抑制蛋白），B144免疫功能相关基因：主要组织相容性复合体及其分子五、HLA复合体遗传特征：

1.单倍型遗传：单倍型遗传：在亲代子代遗传过程中，亲代单倍型各个基因成为一个整体遗传给子代，在子代表现为单倍型所有基因决定的各种性状。五、HLA复合体遗传特征：子女与父/母有一半HLA相同子妹间1/4机率完全相同/完全不同；1/2机率一半HLA相同162352401016abcdacadbcbd162401610162352402351016子女与父/母有一半HLA相同162352401016ab主要组织相容性复合体及其分子2、多基因性：

指同一个体中HLA复合体在基因座位数量构成上的多样性。2、多基因性：指同一个体中HLA复合体在基因座位数量构成

3、高度多态性：多态性(Ploymorphism)：是指一种生物的个体之间存在的可引起性状多种差别的遗传学变异。依变异所涉及的性状，可分为形态学多态性，染色体多态性和血型多态性。MHC的多态性是指不同个体之间Ⅰ类和Ⅱ类MHC的各等位基因由于变异呈现的多种差别，因此各等位基因编码的氨基酸序列也有多种差别。2006年：总数2641个；Ⅰ类1539个Ⅱ类708个

B座位805个；DRB1527

3、高度多态性：多态性引起的原因:复等位基因(Multiplealleles)

是群体概念，在一群体中一个位点的所有基因共显性(Codominance)一对等位基因同为显性一般认为与传染病流行所施加的压力有关。多态性意义扩大个体应答抗原的范围和阻止感染在人群中扩散。多态性引起的原因:

MHC的共显性表达MouseMHCMHC的共显性表达MouseMHC主要组织相容性复合体及其分子

4、单倍型频率(HF)和连锁不平衡(Linkagedisequilbrium)基因频率(genefrequency),在群体中某一特定等位基因的数量占该座位各等位基因数目总和的比例。4、单倍型频率(HF)和连锁不平衡(LinkagediHF:某两种指定的等位基因的单倍型出现的频率，在各位点的等位基因随机组合的条件下等于这两种基因频率的乘积。设A位点某一等位基因频率为P1,B位点基因频率为P2,HF=P1.P2说明基因频率是固定的。HF:某两种指定的等位基因的单倍型出现的频率，在各位点的等位连锁不平衡：实际观察到的某两个基因出现在同一单倍型上的频率与预期值有差异。例如：北欧白人：HLAA1.B8频率为0.17,0.11HF=0.17×0.11=0.019(预期值)实际值为0.088差异大小Δ=0.069按照经典的群体遗传学理论,在真正随机交配的群体中,如果不存在选择作用,连锁不平衡参数Δ=0连锁不平衡：实际观察到的某两个基因出现在同一单倍型上的频率与HLA连锁不平衡举例单元型频率（％）ABD观察值期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8HLA连锁不平衡举例单元型频率（％）A

六、HLAI类分子结构及其分布

HLAI类分子，两条肽链α44KDβ12KD

1、分布:分布广泛,各种有核细胞表面,包括血小板、网织红细胞。外周白细胞和淋巴结和脾细胞含量最高。其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉。神经细胞、成熟的红细胞和成熟的滋养层细胞不表达。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。六、HLAI类分子结构及其分布2、

HLAI类分子结构①多肽结合区，α1和α2各由90氨基酸残基组成；Ag肽结合；T识别。②类Ig区；Ig恒定区同源性；CD8分子结合③膜区，锚定在膜上。④细胞质区，信号传递有关2、HLAI类分子结构①多肽结合区，α1和α2各由902.5X1.0X1.1nm2.5X1.0X1.1nm

七、HLAII类分子结构及其分布

1、分布:B细胞、树突细胞、巨噬细胞单核细胞、胸腺上皮细胞和激活的T细胞内皮细胞、某些组织的上皮细胞亦可检出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。七、HLAII类分子结构及其分布

2、HLAⅡ类分子结构：①多肽结合区α1和β1，多肽结合/T识别②Ig样区β2CD4分子结合③膜区，锚定④胞内区，信号传递2、HLAⅡ类分子结构：主要组织相容性复合体及其分子主要组织相容性复合体及其分子

八、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础抗原肽：经抗原呈递细胞加工处理之后的氨基酸序列，针对I类分子9肽/10肽,II分子14-17肽。锚定位：抗原肽的氨基酸残基和MHC分子相结合的特定部位。锚定残基:与MHC分子锚定位结合的抗原肽残基。共同基序：某一MHC分子针对所有接纳的抗原肽的锚定基的组合。核心序列：抗原肽分子中锚定残基所在的肽段。八、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础主要组织相容性复合体及其分子L亮M甲硫R精V颉I异亮F苯丙Y酪E谷S丝T苏D天冬L亮M甲硫R精V颉I异亮F苯丙Y酪E谷S丝T苏D天冬CD8-I类α3CD4-II类β2TCR-MHC多态决定簇CD8-I类α3CD4-II类β2抗原多肽与MHCI类分子的结合

MHCI类分子：两端封闭；容纳的抗原肽为8-10aa抗原多肽与MHCI类分子的结合MHCI类分子：两端封闭抗原多肽与MHCII类分子的结合MHCII类分子：两端开放；容纳的抗原肽为13-17aa

抗原多肽与MHCII类分子的结合MHCII类分子：两端开主要组织相容性复合体及其分子MHC分子与抗原肽结合特征：①MHC分子与抗原肽的共同基序相结合②MHC分子与抗原肽结合相对选择性不同MHC分子呈递同一抗原不同的表位,导致个体对同一抗原应答强度的差异。MHC分子与抗原肽结合特征：③MHC分子与抗原肽结合的包容性：能够与同一MHC分子(MHC分子家族)结合的抗原肽,其锚定位和锚定残基相同/相似。不同MHC分子接纳具有共同基序的抗原肽。如HLA-I有A2、A3、B4和B44四个家族共同识别锚定位和锚定残基相同/相似抗原肽。④MHC不能区分自身肽与非己肽③MHC分子与抗原肽结合的包容性：

九、HLA的功能：

1、主要功能向T细胞呈递蛋白抗原

2、制约免疫细胞间相互作用(MHC限制性）：

B/Mφ/DC-CD4+TCD8+T－靶细胞

3、参与免疫调节：包括固有性免疫和适应性免疫九、HLA的功能：

4、参与免疫细胞分化阳性选择(PS)阴性选择(NS)

5、参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。4、参与免疫细胞分化

十、HLA与医学的关系

1、HLA与疾病相关性HLA与疾病关联程度用RR(相对危险性)表示关联（association）：两个遗传学性状在群体中同时出现呈随机分布。

RR=a·d/b·c

a:某MHC分子的患者数

b:无某MHC分子的患者数

c:某MHC分子的正常对照人数

d:不带此MHC分子的正常对照人数十、HLA与医学的关系若RR=1无关联RR＞1表示有关联RR∠1表示有此抗原人对某病有抵抗力RR＞4肯定有关联RR越大，患病的危险性越大。若RR=1无关联主要组织相容性复合体及其分子

2、

HLAAg表达异常与疾病关系正常：Ⅱ类－APC表达异常：自身免疫病：

甲状腺上皮cell

胰岛βcell表达Ⅱ类Ag

3、HLA与器官移植HLA-DR,-B,-A,HLA-DP

2、HLAAg表达异常与疾病关系

4、HLA与输血

5、HLA与习惯性流产

HLA不相容过弱→母亲未能产生保护Ab,治疗输入丈夫的淋巴细胞

6、HLA与法医用于亲子和法医上鉴定

7、用于人类学及群体遗传学4、HLA与输血学习目标：①掌握MHC、HLA单倍型、HLA基因型和HLA表型概念。②掌握经典HLA复合体结构及其编码的分子结构、组织分布和功能特点。③了解HLA复合体遗传特征。④了解H2复合体结构及其产物、MHC分子与抗原肽结合特点、HLA与医学的关系

学习目标：①掌握MHC、HLA单倍型、HLA基因型和HLA表看书：P76~87不要忘记测验！谢谢看书：第四讲主要组织相容性复合体

及其分子

2012、8第四讲主要组织相容性复合体

及其分子学习内容1、MHC概念2、H2复合体结构及其产物3、HLA复合体4、复合体遗传特征

5、HLAI类分子结构及其分布6、HLAII类分子结构及其分布7、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础8、HLA的功能9、HLA与医学的关系学习内容

一、概念：

1、MHS(majorhistocompatibilitysystem)主要组织相容性Ag系统：是存在于细胞表面，其主要识别和排斥外来组织应答的一组抗原系统。主要参与免疫应答和免疫调节等多种免疫功能。

一、概念：

2、MHC(majorhistocompatibitycomplex)主要组织相容性复合体：是指某一染色体上,编码主要组织相容性抗原系统的一组紧密连锁的基因群。2、MHC(majorhistocompatibit现代概念：

MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其产物参与抗原呈递和T细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。现代概念：PeterDohertyPeterDohertyRolfZinkernagelRolfZinkernagel主要组织相容性复合体及其分子

3、人和小鼠MHC名称:人的MHC：用HLA表示,humanleukocyteAg.指人的白细胞抗原的略语。

作为基因研究时，意思是MHC,即HLA复合体；作为Ag研究时，即HLA分子／系统。人HLA基因分型命名：HLA+连字符（-）+座位+星号（*）+4位数如HLA-A*0201代表HLA-A座位0201基因HLA-A*0201代表基因产物时称HLA-A*0201分子3、人和小鼠MHC名称:人HLA血清学分型命名：

HLA+连字符+1-2编号

HLA-A2HLA-B27

数字编号相当于基因命名法前两位小鼠的MHC，用H-2表示histocompatibilityantigen-2;H-2复合体；亦可表示H-2Ag系统。人HLA血清学分型命名：4、HLA单倍型(haplotype)HLA基因在同一条染色体上组合5、HLA基因型(genotype)

HLA基因在体细胞两条染色体上的组合6、HLA表型(phenotype)

某一个体HLA抗原特异性型别4、HLA单倍型(haplotype)

7、有关名词解释：CD分子:(clusterofdifferentiation分化群)其本质是糖蛋白/碳水化合物WHO自1982-1993举行五次白细胞分化抗原会议,将识别同一分化抗原的不同实验室的单抗归为一个分化群.

CD是流水编号,有些暂缺(CD123CD125)CD带W(workshop)尚需鉴定(CDW109)CD后小写字母(CD15S),表示可进一步分化.7、有关名词解释：二、H2复合体结构及其产物(1500kb；17号染色体)Ⅰ类基因Ⅰ类基因Ⅱ类基因Ⅲ类基因AβAαEβEαI-A分子I-E分子Ⅱ类分子ααβ2m(2号)β2mⅠ类分子Ⅰ类分子二、H2复合体结构及其产物(1500kb；17号染色体)Ⅰ类Ⅰ类基因Ⅱ类基因Ⅲ类基因6p21.31β+αβ+αβ+α

α

α

αβ2m(15号)三、HLA复合体(6;3600kb;224座位128功能)Ⅱ类分子Ⅰ类分子4个DRB,1个DRAⅠ类基因Ⅱ类基因Ⅲ类基因6p21.31β+αβ+αβ+α主要组织相容性复合体及其分子HLA的经典基因：经典的I类基因包括HLA-B/C/A,分别编码I类分子α链，与β2m组成Ⅰ类分子

β2m由15号染色体编码经典的Ⅱ类基因，HLA-DP/DQ/DR三个亚区，DP/DQ亚区均包括A和B两类基因座，分别编码HLAⅡ类分子的链和β链；DR亚区群体中有5个功能基因，1个DRA编码链，4个DRB编码β链，1条染色体DRB不超过2个功能基因。HLA的经典基因：1

2四、免疫功能相关基因及其编码产物PSMB8/9(蛋白酶体β亚单位12四、免疫功能相关基因及其编码产物PSMB8/9(蛋白免疫功能相关基因：1、补体C4B/C4A/Bf/C2包括HLA-E,-F2、抗原加工提呈基因

①PSMB8/9(蛋白酶体β亚单位，LMP2/7)

②抗原加工相关转运物TAP1/2

③HLA-DM/DODM与Ag加工有关，DO调节DM

④TAP相关蛋白基因3、与NK细胞抑制/活化有关基因：HLA-E/G4、炎症相关基因：TNF,LTA/B,MICA,MICB,HSP70等5、转录调节基因I-κB（κB抑制蛋白），B144免疫功能相关基因：主要组织相容性复合体及其分子五、HLA复合体遗传特征：

1.单倍型遗传：单倍型遗传：在亲代子代遗传过程中，亲代单倍型各个基因成为一个整体遗传给子代，在子代表现为单倍型所有基因决定的各种性状。五、HLA复合体遗传特征：子女与父/母有一半HLA相同子妹间1/4机率完全相同/完全不同；1/2机率一半HLA相同162352401016abcdacadbcbd162401610162352402351016子女与父/母有一半HLA相同162352401016ab主要组织相容性复合体及其分子2、多基因性：

指同一个体中HLA复合体在基因座位数量构成上的多样性。2、多基因性：指同一个体中HLA复合体在基因座位数量构成

3、高度多态性：多态性(Ploymorphism)：是指一种生物的个体之间存在的可引起性状多种差别的遗传学变异。依变异所涉及的性状，可分为形态学多态性，染色体多态性和血型多态性。MHC的多态性是指不同个体之间Ⅰ类和Ⅱ类MHC的各等位基因由于变异呈现的多种差别，因此各等位基因编码的氨基酸序列也有多种差别。2006年：总数2641个；Ⅰ类1539个Ⅱ类708个

B座位805个；DRB1527

3、高度多态性：多态性引起的原因:复等位基因(Multiplealleles)

是群体概念，在一群体中一个位点的所有基因共显性(Codominance)一对等位基因同为显性一般认为与传染病流行所施加的压力有关。多态性意义扩大个体应答抗原的范围和阻止感染在人群中扩散。多态性引起的原因:

MHC的共显性表达MouseMHCMHC的共显性表达MouseMHC主要组织相容性复合体及其分子

4、单倍型频率(HF)和连锁不平衡(Linkagedisequilbrium)基因频率(genefrequency),在群体中某一特定等位基因的数量占该座位各等位基因数目总和的比例。4、单倍型频率(HF)和连锁不平衡(LinkagediHF:某两种指定的等位基因的单倍型出现的频率，在各位点的等位基因随机组合的条件下等于这两种基因频率的乘积。设A位点某一等位基因频率为P1,B位点基因频率为P2,HF=P1.P2说明基因频率是固定的。HF:某两种指定的等位基因的单倍型出现的频率，在各位点的等位连锁不平衡：实际观察到的某两个基因出现在同一单倍型上的频率与预期值有差异。例如：北欧白人：HLAA1.B8频率为0.17,0.11HF=0.17×0.11=0.019(预期值)实际值为0.088差异大小Δ=0.069按照经典的群体遗传学理论,在真正随机交配的群体中,如果不存在选择作用,连锁不平衡参数Δ=0连锁不平衡：实际观察到的某两个基因出现在同一单倍型上的频率与HLA连锁不平衡举例单元型频率（％）ABD观察值期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8HLA连锁不平衡举例单元型频率（％）A

六、HLAI类分子结构及其分布

HLAI类分子，两条肽链α44KDβ12KD

1、分布:分布广泛,各种有核细胞表面,包括血小板、网织红细胞。外周白细胞和淋巴结和脾细胞含量最高。其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉。神经细胞、成熟的红细胞和成熟的滋养层细胞不表达。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。六、HLAI类分子结构及其分布2、

HLAI类分子结构①多肽结合区，α1和α2各由90氨基酸残基组成；Ag肽结合；T识别。②类Ig区；Ig恒定区同源性；CD8分子结合③膜区，锚定在膜上。④细胞质区，信号传递有关2、HLAI类分子结构①多肽结合区，α1和α2各由902.5X1.0X1.1nm2.5X1.0X1.1nm

七、HLAII类分子结构及其分布

1、分布:B细胞、树突细胞、巨噬细胞单核细胞、胸腺上皮细胞和激活的T细胞内皮细胞、某些组织的上皮细胞亦可检出。血清、尿液、唾液、精液和乳汁亦可检出。七、HLAII类分子结构及其分布

2、HLAⅡ类分子结构：①多肽结合区α1和β1，多肽结合/T识别②Ig样区β2CD4分子结合③膜区，锚定④胞内区，信号传递2、HLAⅡ类分子结构：主要组织相容性复合体及其分子主要组织相容性复合体及其分子

八、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础抗原肽：经抗原呈递细胞加工处理之后的氨基酸序列，针对I类分子9肽/10肽,II分子14-17肽。锚定位：抗原肽的氨基酸残基和MHC分子相结合的特定部位。锚定残基:与MHC分子锚定位结合的抗原肽残基。共同基序：某一MHC分子针对所有接纳的抗原肽的锚定基的组合。核心序列：抗原肽分子中锚定残基所在的肽段。八、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础主要组织相容性复合体及其分子L亮M甲硫R精V颉I异亮F苯丙Y酪E谷S丝T苏D天冬L亮M甲硫R精V颉I异亮F苯丙Y酪E谷S丝T苏D天冬CD8-I类α3CD4-II类β2TCR-MHC多态决定簇CD8-I类α3CD4-II类β2抗原多肽与MHCI类分子的结合

MHCI类分子：两端封闭；容纳的抗原肽为8-10aa抗原多肽与MHCI类分子的结合MHCI类分子：两端封闭抗原多肽与MHCII类分子的结合MHCII类分子：两端开放；容纳的抗原肽为13-17aa

抗原多肽与MHCII类分子的结合MHCII类分子：两端开主要组织相容性复合体及其分子MHC分子与抗原肽结合特征：①MHC分子与抗原肽的共同基序相结合②MHC分子与抗原肽结合相对选择性