多吉美与与种子土壤理论课件

多吉美与“种子和土壤”的故事——针对肿瘤转移的种子和土壤多吉美多点阻断双重抑制

肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程增殖血管生成分离/侵袭进入循环系统与血小板、淋巴细胞等血液成分相互作用运输心脏靶器官滞留肺脏与毛细血管壁黏附渗出血管建立微环境增殖/血管生成转移灶形成肿瘤转移涉及下列步骤：原发灶肿瘤细胞增殖原发灶肿瘤血管生成肿瘤细胞与周围细胞分离并侵袭肿瘤细胞侵入循环系统肿瘤细胞随循环系统运输肿瘤细胞在靶器官滞留肿瘤细胞与毛细血管壁黏附肿瘤细胞渗出血管，进入靶器官组织肿瘤细胞在靶器官组织建立微环境肿瘤细胞在靶器官组织中增殖，并生成新生血管转移灶形成JBiochimBiophysActa.2009Dec;1796(2):293-308“种子与土壤”理论阐述肿瘤转移的奥秘1889年，StephenPaget提出“种子与土壤理论”

CancerRes2010;70:5649-5669“Whenaplantgoestoseed,itsseedsarecarriedinalldirections,buttheycanonlyliveandgrowiftheyfalloncongenialsoil”“种子”指有转移能力的肿瘤细胞；“土壤”指为肿瘤生长提供适合微环境的器官或组织；“种子”只有在合适的“土壤”中才能定植、生长、增殖“种子与土壤”理论三部曲肿瘤具有异质性转移只能在特异的器官中形成一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在增殖能力、血管生成能力、黏附特性、运动和侵袭能力等方面有所不同的亚克隆肿瘤转移是细胞选择的过程肿瘤转移的过程是不同转移能力细胞选择的过程，只有极少转移能力强的细胞—“种子”能够转移到靶器官并存活转移灶能否形成取决于肿瘤细胞（“种子”）与器官微环境（“土壤”）间的相互作用TheInternationalJournalofBiochemistry&CellBiology2009；41:1452–1462ClinExpMed2006;6:145-149治疗肿瘤转移要针对种子治疗肿瘤转移要针对土壤“种子与土壤”理论改变肿瘤的治疗策略“种子”的增殖与Ras/Raf/MEK/ERK通路的异常密切相关。“种子”的增殖与“土壤”血管形成密切相关肿瘤新生血管形成种子的增殖与Ras/Raf/MEK/ERK通路的异常密切相关几乎所有的细胞因子受体都可以激活Ras，活化的Ras激活Raf，然后使MEK磷酸化，活化其唯一的底物ERK活化的ERK形成二聚体，转入细胞核，参与细胞的增殖、存活、分化和凋亡。该通路一旦持续激活，则细胞增殖失控、凋亡受阻种子”生长的初期主要依靠周围组织的弥散作用来获取营养作用和排泄代谢产物;随着“种子”不断增殖，肿瘤不断长大，需要消耗更多的氧及营养物质；如果没有新血管的生成，“种子”赖以生存的“土壤”就变得贫瘠，肿瘤就会因缺乏营养而“饿死”肿瘤生长至直径2mm时，开始诱导新生血管形成;丰富的新生血管为肿瘤输送氧气、营养、转运代谢产物，满足肿瘤组织无限生长的需要无血管形成血管形成IntJCancer.2011Jun1;128(11):2527-2535.肿瘤血管形成受多种因子相互调控肿瘤血管形成的开关平衡学说血管形成过程同时受血管生成促进因子和抑制因子的共同调控内皮细胞为调节因子的靶器官肿瘤生长过程中，这两类因子的平衡失调导致闸门开放，引起大量血管生成促进因子血管内皮生长因子（VEGF）血小板源性生长因子（PDGF)纤维母细胞生长因子（FGF）表皮生长因子（EGF）肿瘤坏死因子（TNF）。。。。。。抑制因子血管抑素（angiodtatin)内皮抑素(endostatin)干扰素（IFN）血小板反应素-1（TSP）血小板因子4（PF4）。。。。。。VEGF是作用最强，特异性最高的血管生成促进因子细胞迁移血管生成内皮增殖血管通透性增加细胞存活当肿瘤组织直径达到2mm时，肿瘤细胞经产生大量VEGF，通过“旁分泌”机制作用于血管内皮细胞。VEGF血管内皮细胞上的特异性受体结合,激活Ras/Raf/Mek/ERK信号传导通路,诱导内皮细胞有丝分裂，促进内皮细胞增殖、游走及血管形成VEGF能增加微血管通透性，促血浆纤维蛋白外渗，细胞外基质改变，纤维素沉积，形成新的血管和基质PDGF也是重要的血管生成促进因子PDGF能促进多种细胞加快分裂；PDGf能刺激血管内皮细胞增长和趋化异性FrontiersinBioscience2008;13:6537-6553多吉美抑制种子增殖，贫化土壤多吉美多点阻断细胞信号传导通路多吉美阻止生长因子与肿瘤细胞表面受体结合，并阻断肿瘤细胞内的Ras/Raf/MEK/ERK通路，抑制种子的增殖多吉美双重抑制，预防肿瘤转移多吉美能够抑制Ras的丝