肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件

肝癌放射治疗与机体的免疫应答

及临床应用前景复旦大学附属中山医院放疗科肝癌放射治疗与机体的免疫应答

及临床应用前景复旦大学附属中山肿瘤放射治疗硬件质子治疗磁共振模拟定位磁共振图像引导软件图像融合图像引导自动靶区勾画治疗模式大分割立体定向放疗（SBRT）生物效应免疫效应微环境改变肿瘤放射治疗硬件治疗模式2放疗科医生----向左走？向右走？RadiationOncologyRadiation

oncologyRadiation

Oncology放疗科医生----向左走？向右走？RadiationOnc3TheNewEnglandJournalofMedicinemarch8,2012患者，女性，39岁。2004年，后背部黑色素瘤，行扩大切除术2008年，发现左下肺孤立转移灶（2.0cm）两周期化疗（CVT）：顺铂+长春新碱+替莫唑胺2009-02，左下肺叶切除术2009-08，新转移灶（左下肺胸膜+肺门淋巴结）临床试验：Ipilimumab免疫治疗（抗CTLA-4抗体）随访：SD2010-11，原转移灶增大+新转移灶（脾脏）2010-12，针对胸膜转移灶放疗，剂量：2850cGy/3Fx继续Ipilimumab维持治疗Case1TheNewEnglandJournalofMed4肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件5肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件6患者，男性，63岁，右肝癌术后18个月。因随访AFP持续上升，并伴有轻度咳嗽，行胸部CT检查，发现纵膈及右肺转移。Case2患者，男性，63岁，右肝癌术后18个月。Case2740Gy前40Gy后总剂量60.75/27Fx40Gy前40Gy后总剂量60.75/28放疗前随访随访放疗前随访随访9Abscopaleffect放疗的远处效应肿瘤的局部放疗可以使照射野外的远处转移灶体积缩小放射治疗诱导的机体免疫反应Abscopaleffect放疗的远处效应肿瘤的局部10内容肿瘤的免疫治疗放射治疗诱导机体免疫应答临床应用内容肿瘤的免疫治疗11WilliamBradleyColey(January12,1862–April16,1936)1891-04-03,人为地使一位喉癌及舌癌病人染上丹毒，导致细菌感染，诱导免疫反应Coley毒素：混合细菌毒素首次尝试肿瘤免疫治疗WilliamBradleyColey首次尝试肿瘤免疫治12肿瘤免疫治疗的发展历程肿瘤免疫治疗的发展历程13《Science》2013年值得期待的六大科学领域单细胞测序普朗克”探测微波背景辐射人脑连接组计划探索南极冰下世界癌症免疫疗法基础植物研究《Science》2013年值得期待的六大科学领域单细胞14肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件15T细胞免疫CAR-T免疫检查点（

immune

checkpoint）CTLA4Ipilimumab、

TremelimumabPD-1NivolumabPDL-1MPDL3280A肿瘤免疫治疗T细胞免疫肿瘤免疫治疗16T细胞的调节T细胞的调节17抗CTLA-4抗体细胞毒T淋巴细胞相关抗原4抗CTLA-4抗体细胞毒T淋巴细胞18肿瘤的免疫治疗PD1&PDL-1Programmedcelldeath1肿瘤的免疫治疗PD1&PDL-1Programmedce19内容肿瘤的免疫治疗放射治疗诱导机体免疫应答临床应用内容肿瘤的免疫治疗20放射治疗对免疫系统的影响抗原释放、提呈暴露抗原：肿瘤相关抗原（TAA）增加MHCI类分子的表达ImmunogeniccelldeathHMGB1calreticulinATP放射治疗对免疫系统的影响抗原释放、提呈21ImmunogeniccelldeathImmunogeniccell22肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件23肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件24放射治疗对免疫系统的影响血管通透性增加利于免疫细胞、炎性细胞的浸润释放因子激活DCs及活化T细胞：CXCL9、CXCL10、CXCL16增强T细胞结合力：MHC-I、Adhesionmolecules放射治疗对免疫系统的影响血管通透性增加25肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件26肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件27影响因素---剂量/分割模式常规分割SBRT影响因素---剂量/分割模式常规分割SBRT28WeuseXRTthewrongway(ASTRO2015)30Gy：3Gy×10次明显不如30Gy肝癌放疗大分割放疗，可减轻肝损伤WeuseXRTthewrongway(AS29肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件30SBRT的放射生物学效应4RRepairofsublethalcellulardamageRedistributionofcellswithinthecellcycleReoxygenationofthesurvivingcellsRepopulationofcellsafterradiationThe“5R”？(R)ejectionbythevasculardamage(R)ejectionbytheimmunesystemSBRT的放射生物学效应4R31放射治疗对免疫细胞的影响放射治疗对免疫细胞的影响32放射治疗对免疫细胞的影响射线对免疫细胞的杀伤作用在照射后即可产生免疫细胞对射线的敏感性B淋巴细胞活化过程中的CD8+T细胞CD4+Th细胞NK细胞NKT细胞DCs已经活化的静止CD8+Tmemory细胞巨噬细胞Treg细胞敏感耐受放射治疗对免疫细胞的影响射线对免疫细胞的杀伤作用在照射后即可33照射剂量EricA.Reits,etal.JEM.203(5);2006照射剂量EricA.Reits,etal.JEM.34SchaueD,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2012照射剂量免疫效应TregTcellSchaueD,etal.照射剂量免疫效应Treg35分割方式M.ZahidunnabiDewan,etal.ClinCancerRes.2009局部效应远处效应分割方式M.ZahidunnabiDewan,etal.36SchaueD,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2012分割方式免疫效应TregTcellSchaueD,etal.分割方式免疫效应TregT37肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件384%vs20%P=0.07OutcomesAfterStereotacticLungRadiotherapyorWedgeResectionforStageINon–Small-CellLungCancerIngaS.GrillsetalJCO,20104%vs20%P=0.07OutcomesAfte39SBRTversusSurgeryforoperablestageINSCLCSBRTversusSurgeryforoperab40SBRT不削弱T细胞亚群，提高NK细胞nNKCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+SBRT(5-10Gy/次)放疗前1620.4±8.866.3±8.840.0±7.323.2±6.91.89±0.67放疗后2个月33.4±9.259.8±9.628.9±6.827.6±15.21.41±0.88常规分割放疗前3422.2±9.866.1±10.137.2±7.923.8±8.21.77±0.78放疗后2个月20.6±8.669.7±15.323.3±8.741.4±20.60.86±0.87低分割（2.4-4.0Gy/次)

放疗前6922.5±10.467.7±10.337.5±10.324.9±12.11.80±0.97放疗后2个月20.4±12.272.9±13.720.4±7.848.6±15.20.51±0.34肝癌放疗常规分割大分割、SBRTSBRT不削弱T细胞亚群，提高NK细胞nNKCD3+CD4+41放疗的另外一面免疫抑制微环境改变，促肿瘤生长和侵袭放疗的另外一面免疫抑制42促进免疫抑制免疫促进免疫抑制免疫43Radiotherapy-associatedtumorprogressionRadiotherapy-associated44肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件45肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件46放疗与免疫治疗联合Radiotherapy放疗与免疫治疗联合Radiotherapy47内容肿瘤的免疫治疗放射治疗诱导的机体免疫应答临床应用内容肿瘤的免疫治疗48Radiotherapy+GM-CSF

EncouseBGolden，etal，LancetOncol2015;16:795–803入组：转移性肿瘤（肺癌、乳腺癌、膀胱癌等）方案：放疗3.5Gy×10Fx+GM-CSF×14天临床研究一Radiotherapy+GM-CSF

49肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件50Abscopalresponses8/29，27.6%11/41，26.8%Abscopalresponses51肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件52临床研究二入组：低度恶性B细胞淋巴瘤方案：RT（2Gy×2）+TLR9结果：15例患者CR+PR照射区13(86.7%)未照射区4（26.7%）免疫指标：CD8(+)Tcells

临床研究二入组：低度恶性B细胞淋巴瘤53照射野以外病灶照射野以外病灶54照射野以外病灶照射野以外病灶55临床研究临床研究56肝细胞肝癌炎症相关性肿瘤（inflammationinducedcancer）HBV/HCV相关NASH（non-alcoholicsteatohepatitis）相关肝细胞肝癌炎症相关性肿瘤（inflammationindu57肿瘤相关抗原(TAA)Fetoprotein(AFP)Glypican-3(GPC-3)NY-ESO-1SSX-2Melanomaantigengene-A(MAGE-A)Humantelomerase-reversetranscriptase(hTERT)肿瘤相关抗原(TAA)Fetoprotein(AFP)58肝癌的免疫治疗细胞因子：IL-2、IFN-γ等肿瘤疫苗：AFPbased、GPC3based溶瘤病毒（Oncolyticviruses）：

JX-594免疫调节:Tremelimumab（anti-CTLA4antibody）肝癌的免疫治疗细胞因子：IL-2、IFN-γ等59肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件60RFA/TACE+免疫治疗RFA/TACE+免疫治疗61小结放射治疗在特定条件下可激活免疫，使照射区肿瘤成为“原位疫苗”，放疗结合免疫治疗前景广阔。具体机理？最佳照射方式（剂量、分割、范围）？如何与免疫治疗相结合？如何筛选获益人群？肝癌作为免疫相关性肿瘤，值得进一步研究。小结放射治疗在特定条件下可激活免疫，使照射区肿瘤成为“原位疫62谢谢谢谢63肝癌放射治疗与机体的免疫应答

及临床应用前景复旦大学附属中山医院放疗科肝癌放射治疗与机体的免疫应答

及临床应用前景复旦大学附属中山肿瘤放射治疗硬件质子治疗磁共振模拟定位磁共振图像引导软件图像融合图像引导自动靶区勾画治疗模式大分割立体定向放疗（SBRT）生物效应免疫效应微环境改变肿瘤放射治疗硬件治疗模式65放疗科医生----向左走？向右走？RadiationOncologyRadiation

oncologyRadiation

Oncology放疗科医生----向左走？向右走？RadiationOnc66TheNewEnglandJournalofMedicinemarch8,2012患者，女性，39岁。2004年，后背部黑色素瘤，行扩大切除术2008年，发现左下肺孤立转移灶（2.0cm）两周期化疗（CVT）：顺铂+长春新碱+替莫唑胺2009-02，左下肺叶切除术2009-08，新转移灶（左下肺胸膜+肺门淋巴结）临床试验：Ipilimumab免疫治疗（抗CTLA-4抗体）随访：SD2010-11，原转移灶增大+新转移灶（脾脏）2010-12，针对胸膜转移灶放疗，剂量：2850cGy/3Fx继续Ipilimumab维持治疗Case1TheNewEnglandJournalofMed67肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件68肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件69患者，男性，63岁，右肝癌术后18个月。因随访AFP持续上升，并伴有轻度咳嗽，行胸部CT检查，发现纵膈及右肺转移。Case2患者，男性，63岁，右肝癌术后18个月。Case27040Gy前40Gy后总剂量60.75/27Fx40Gy前40Gy后总剂量60.75/271放疗前随访随访放疗前随访随访72Abscopaleffect放疗的远处效应肿瘤的局部放疗可以使照射野外的远处转移灶体积缩小放射治疗诱导的机体免疫反应Abscopaleffect放疗的远处效应肿瘤的局部73内容肿瘤的免疫治疗放射治疗诱导机体免疫应答临床应用内容肿瘤的免疫治疗74WilliamBradleyColey(January12,1862–April16,1936)1891-04-03,人为地使一位喉癌及舌癌病人染上丹毒，导致细菌感染，诱导免疫反应Coley毒素：混合细菌毒素首次尝试肿瘤免疫治疗WilliamBradleyColey首次尝试肿瘤免疫治75肿瘤免疫治疗的发展历程肿瘤免疫治疗的发展历程76《Science》2013年值得期待的六大科学领域单细胞测序普朗克”探测微波背景辐射人脑连接组计划探索南极冰下世界癌症免疫疗法基础植物研究《Science》2013年值得期待的六大科学领域单细胞77肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件78T细胞免疫CAR-T免疫检查点（

immune

checkpoint）CTLA4Ipilimumab、

TremelimumabPD-1NivolumabPDL-1MPDL3280A肿瘤免疫治疗T细胞免疫肿瘤免疫治疗79T细胞的调节T细胞的调节80抗CTLA-4抗体细胞毒T淋巴细胞相关抗原4抗CTLA-4抗体细胞毒T淋巴细胞81肿瘤的免疫治疗PD1&PDL-1Programmedcelldeath1肿瘤的免疫治疗PD1&PDL-1Programmedce82内容肿瘤的免疫治疗放射治疗诱导机体免疫应答临床应用内容肿瘤的免疫治疗83放射治疗对免疫系统的影响抗原释放、提呈暴露抗原：肿瘤相关抗原（TAA）增加MHCI类分子的表达ImmunogeniccelldeathHMGB1calreticulinATP放射治疗对免疫系统的影响抗原释放、提呈84ImmunogeniccelldeathImmunogeniccell85肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件86肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件87放射治疗对免疫系统的影响血管通透性增加利于免疫细胞、炎性细胞的浸润释放因子激活DCs及活化T细胞：CXCL9、CXCL10、CXCL16增强T细胞结合力：MHC-I、Adhesionmolecules放射治疗对免疫系统的影响血管通透性增加88肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件89肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件90影响因素---剂量/分割模式常规分割SBRT影响因素---剂量/分割模式常规分割SBRT91WeuseXRTthewrongway(ASTRO2015)30Gy：3Gy×10次明显不如30Gy肝癌放疗大分割放疗，可减轻肝损伤WeuseXRTthewrongway(AS92肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件93SBRT的放射生物学效应4RRepairofsublethalcellulardamageRedistributionofcellswithinthecellcycleReoxygenationofthesurvivingcellsRepopulationofcellsafterradiationThe“5R”？(R)ejectionbythevasculardamage(R)ejectionbytheimmunesystemSBRT的放射生物学效应4R94放射治疗对免疫细胞的影响放射治疗对免疫细胞的影响95放射治疗对免疫细胞的影响射线对免疫细胞的杀伤作用在照射后即可产生免疫细胞对射线的敏感性B淋巴细胞活化过程中的CD8+T细胞CD4+Th细胞NK细胞NKT细胞DCs已经活化的静止CD8+Tmemory细胞巨噬细胞Treg细胞敏感耐受放射治疗对免疫细胞的影响射线对免疫细胞的杀伤作用在照射后即可96照射剂量EricA.Reits,etal.JEM.203(5);2006照射剂量EricA.Reits,etal.JEM.97SchaueD,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2012照射剂量免疫效应TregTcellSchaueD,etal.照射剂量免疫效应Treg98分割方式M.ZahidunnabiDewan,etal.ClinCancerRes.2009局部效应远处效应分割方式M.ZahidunnabiDewan,etal.99SchaueD,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2012分割方式免疫效应TregTcellSchaueD,etal.分割方式免疫效应TregT100肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件1014%vs20%P=0.07OutcomesAfterStereotacticLungRadiotherapyorWedgeResectionforStageINon–Small-CellLungCancerIngaS.GrillsetalJCO,20104%vs20%P=0.07OutcomesAfte102SBRTversusSurgeryforoperablestageINSCLCSBRTversusSurgeryforoperab103SBRT不削弱T细胞亚群，提高NK细胞nNKCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+SBRT(5-10Gy/次)放疗前1620.4±8.866.3±8.840.0±7.323.2±6.91.89±0.67放疗后2个月33.4±9.259.8±9.628.9±6.827.6±15.21.41±0.88常规分割放疗前3422.2±9.866.1±10.137.2±7.923.8±8.21.77±0.78放疗后2个月20.6±8.669.7±15.323.3±8.741.4±20.60.86±0.87低分割（2.4-4.0Gy/次)

放疗前6922.5±10.467.7±10.337.5±10.324.9±12.11.80±0.97放疗后2个月20.4±12.272.9±13.720.4±7.848.6±15.20.51±0.34肝癌放疗常规分割大分割、SBRTSBRT不削弱T细胞亚群，提高NK细胞nNKCD3+CD4+104放疗的另外一面免疫抑制微环境改变，促肿瘤生长和侵袭放疗的另外一面免疫抑制105促进免疫抑制免疫促进免疫抑制免疫106Radiotherapy-associatedtumorprogressionRadiotherapy-associated107肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件108肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景课件109放疗与免疫治疗联合Radiotherapy放疗与免疫治疗联合Radiotherapy110内容肿瘤的免疫治疗放射治疗诱导的机体免疫应答临床应用内容肿瘤的免疫治疗111Radiotherapy+GM-CSF

EncouseBGolden，etal，LancetOncol2015;16:795–803入组：转移性肿瘤（肺癌、乳腺癌、膀胱癌等）方案：放疗