生物制剂用于治疗炎症性肠病的进展与经验

1武汉大学中南医院消化内科2湖北省肠病临床医学研究中心暨肠病湖北省重点实验室，武汉市东湖路169号，430071*通讯作者：李瑾，主任医师，博士生导师生物制剂用于治疗炎症性肠病的进展与经验李瑾1,2*，夏冰1,2，邓长生1,2近年在炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）的治疗方面有了较大的进展，主要包括：5-氨基水杨酸（5-ASA）等传统制剂的使用更为规范，越来越多的新型生物制剂显现疗效，粪菌移植、干细胞移植等研究也得到了更多的关注[1-3]。同时提出一些新的治疗策略，如个体化治疗、达标治疗（target-to-treat）、限时序贯治疗等[4]，这些逐渐在临床上得以应用及推广。其中生物制剂的进展最为显著，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单抗（主要是英夫利西，infliximab，IFX）的应用越来越广，经验越来越多，还有其他TNF单抗如阿达木单抗（adalimumab）、戈利木单抗（golimumab）的临床研究和应用也获得了可喜的结果。另外，还有其他新的生物制剂也取得一些重大进展。2012年，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组发布了《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）》，进一步规范了我国IBD的诊疗【5】。本文主要阐述生物制剂用于治疗IBD的进展与经验。一、生物制剂的研究及应用进展（一）抗细胞黏附分子抗体2013年最令人瞩目的研究成果之一是抗细胞黏附分子抗体治疗溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）和克罗恩病（crohn'sdisease,CD)方面取得重大进展[6-9]。人源化抗整合素IgG4单抗（natalizumab）被证实对CD有效，包括诱导缓解及维持缓解，是第1个获批用于IBD治疗的抗白细胞单抗，但其应用受到药物神经毒性的限制，需特别注意在用药前筛查JC病毒，用药期间要严密监测,警惕进展性多灶性淋巴细胞脑病（progressivemultifocalleukoencephalopathy,PML）的发生[7]。vedolizumab是针对细胞黏附分子整合素α4β7的异源二聚体单抗，其作用机制与natalizumab相类似，特异性结合分布于肠道的α4β7异源二聚体，抑制白细胞黏附从而发挥治疗作用，因其特异性作用于肠道，因此减少了神经系统的副作用。Ⅲ期临床试验证实，vedolizumab治疗IBD（尤其是UC）的疗效显著优于安慰剂，且其严重副反应与安慰剂无明显差异[8]。Etrolizumab是针对β7的人源化单抗，Ⅰ期临床试验表明etrolizumab对中重度UC具有良好疗效，且患者耐受性良好[9]。目前还有其他一些针对细胞黏附分子的抗体正在研究中，如AMG181（抗α4β7抗体）治疗中重度UC患者的RCT正在进行；AJM300C（抗α4抗体）是一种新型口服制剂，日本一项随机双盲对照试验显示其对活动性CD患者有效。上述这些进展给IBD的临床治疗带来新的曙光[6]。（二）白细胞介素受体抗体除TNF-α外，白细胞介素（interleukin，IL）在IBD的发病中亦占有重要地位，因此学者们也以白细胞介素为靶点开发新的治疗药物。针对IL-2受体的药物如Basiliximab(巴利昔单抗)已用于IBD的临床治疗。研究表明，UC患者在接受IL-2受体抗体治疗后，其临床症状、内镜下表现均明显改善【10】。但近期一项研究发现Basiliximab并不能改善激素抵抗的中重度UC患者的疗效【11】。Ustekinumab是抗IL-12/23亚单位p40的单克隆IgG1抗体，研究发现Ustekinumab能够诱导和维持难治性CD的临床应答，并对TNF-α单抗抵抗的CD患者有效【12】。（三）TNF-α单抗TNF-α单抗是目前应用最多、最广的治疗IBD的生物制剂，其中IFX是在我国最早推广应用的TNF-α单抗。大量研究及临床使用证实IFX能有效改善IBD患者的临床症状，促进黏膜修复和窦道闭合，改善患者生活质量，对于重度IBD患者（尤其是CD合并瘘管者）的疗效明显【13-16】。荟萃分析表明，近期应用抗TNF制剂可能增加患者术后并发症（主要是感染），因此建议接受手术治疗的患者尽量延长手术与抗TNF制剂使用的时间间隔【17】。阿达木单抗是目前除IFX以外询证医学证据较多的TNF-α单抗，已被证实对于中重度活动性CD及UC均有效，并且对于IFX抵抗或失应答的患者有效，可作为IFX治疗无效或失应答的IBD患者的替代治疗，而且其抗药物抗体的产生少于IFX。研究还表明与硫唑嘌呤或美沙拉嗪相比，术后使用阿达木单抗可显著减少回结肠切除术后CD患者的临床及内镜下复发【18】。随着IFX临床应用经验的不断积累，人源化TNF-αIgG单抗（阿达木单抗）和聚乙二醇化人TNF-α抗体Fab片段产品（certolizumabpegol）等新一代药物的出现以及完全人源化TNF-α单抗（戈利木单抗）被批准用于诱导和维持中重度UC缓解，抗TNF-α制剂的疗效已越来越被认同[18-20]。上述TNF-α单抗尤其IFX均可能产生抗TNF-α单抗的抗体，且导致疗效下降或失应答。因此有研究者致力开发TNF-kinoid，它是重组人TNF与血蓝蛋白载体结合形成的复合物，可阻断B细胞对TNF-α的免疫耐受，从而刺激机体自身产生TNF-α单抗，因此可减少抗抗体的产生。I-II期临床研究结果表明TNF-kinoid对中重度CD患者有效，但需进一步研究验证其疗效及安全性【3】。（四）其他临床研究表明，注射重组IL-10对于轻中度CD有一定疗效【6】。此外，有临床研究探讨了IL-6受体抗体、IL-12p40抗体、JAK抑制剂（Tofacitinib）等用于治疗IBD的可能性【6】，其结果有待进一步验证。二、本单位应用经验及体会本单位自2007年11月开始应用IFX，迄今共应用于67例IBD患者，其中61例CD，6例UC。注射次数多在3次以上，平均为6次，大约1/4的患者在10次以上。应用体会：IFX对于CD的疗效优于UC。本中心共6例UC患者应用IFX，5例为激素依赖或抵抗的重度UC患者，1例为美沙拉嗪不耐受（导致胰腺炎），其中2例诱导缓解及维持缓解均有效，另外4例均疗效欠佳，最终2例行手术治疗。61例CD患者中，IFX诱导缓解率60%左右，维持缓解率50%左右，部分患者可达到黏膜愈合及长期缓解。小肠型及单纯结肠型CD优于小肠结肠型CD。合并瘘管（包括肛瘘和肠瘘）的CD患者效果明显，尤其肛瘘，相当比例的患者肛瘘闭合且维持长期不复发。合并狭窄或梗阻则效果欠佳，在手术解除狭窄后再应用则效果良好，可以有效预防复发。未出现明显并发症前的早期病变应用效果最明显，大部分可以达到黏膜愈合，维持治疗可以有效减少复发，明显改善患者的生活质量。本单位有5位患者均为中学生或大学生，诊断时虽然病变部位位于小肠且广泛，但以炎症性病变为主，未出现狭窄、瘘管等并发症，早期即应用IFX，1年后复查均达到黏膜愈合，均能正常学习、生活及工作。术后早期应用（4周以内）可有效预防复发，术后出现复发应用亦可取得较好疗效。对于以消化道出血为主要表现的CD患者疗效欠佳。有3例小肠型CD患者以反复黑粪或便血为主要临床表现，予以IFX联合硫唑嘌呤或沙利度胺疗效均欠佳，每次发作需静脉或口服应用糖皮质激素才能控制。对于合并肠外表现的CD患者，IFX可以有效缓解肠外表现。部分患者在应用IFX一段时间后会出现失应答，通过增加剂量或缩短间隔有部分患者可恢复应答；部分应答良好的患者停药后出现复发，再次应用IFX仍可取得疗效。IFX与硫唑嘌呤合用可增强疗效，但也可能增加副反应，尤其是感染。目前尚未观察到淋巴瘤发生。IFX应用过程中需严密监测副作用，尤其是与激素或免疫抑制剂合用时。常见的副作用是诱发或激活感染，主要是病毒感染，包括乙肝、丙肝、巨细胞病毒、EBV感染及其他呼吸道病毒。需特别注意结核和深部真菌感染。本中心有2例患者出现严重带状疱疹，2例合并新型隐球菌感染，1例发生肺结核，相当比例患者反复发生上呼吸道感染（咽喉炎、鼻炎等）。过敏反应或输液反应不常见，本中心3例患者出现短暂的输液反应，仅1例发生严重的过敏反应（胸闷、呼吸困难）。三、展望IFX在我国应用已超过6年，临床应用经验逐渐积累，证明IFX对于我国IBD患者，尤其是CD患者是一种有效的治疗手段，同时也显示了可接受的安全性。但是目前还缺乏大规模多中心的临床研究或者大样本的观察研究，来确认IFX对于我国CD患者的疗效和安全性，以及适合我国CD患者的剂量、疗程、监测手段等。另外，IFX在我国还未获得治疗UC的适应证，需进行多中心对照研究来验证IFX对于UC患者的疗效及安全性。同时应该建立全国病例登记系统，对于所有应用IFX的IBD患者统一进行登记注册并随访，以获得有关IFX长期应用的疗效、安全性的资料。参考文献：MonteleoneG,

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