第八章临床给药方案设计

第八章

临床给药方案设计临床药学与中药药理教研室刘佳2023/1/101主要内容第一节给药方案设计的一般步骤第二节临床常用的给药方案设计第三节特殊生理和病理状况下给药方案

的调整第四节

临床常用监测药物给药方案设计

举例第五节

个体化给药方案设计的新进展2023/1/102

在临床药物治疗中，除根据病情选择恰当的治疗药物外，还必须依据该药的动力学特点，拟定合理的给药方案，即必须确定合理的给药剂量、给药途径和给药间隔，以使血药浓度维持在有效治疗水平范围内，既不因血药浓度过低达不到应有疗效，又不因血药浓度过高而产生不良反应。临床药动学应用于个体化给药的前提：◈药物在体内呈线性动力学◈血药浓度与作用部位的浓度相关◈血药浓度与疗效、副作用明显相关设计或调整给药方案，涉及到较多的数学计算，属于临床药师的职责。2023/1/104目的：保证血药浓度在治疗窗（MEC-MTC）之内。必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。如：一般人的茶碱有效浓度范围是10-20μg／ml，而有的老年患者的有效血药浓度仅为4μg／ml，当其血药浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。2023/1/105◈决定给药方案的因素：

A、药物的效应（治疗窗、毒副作用）

B、药动学方面的因素

C、机体方面的因素

D、合用药物等。2023/1/106第一节

给药方案设计的一般步骤明确诊断2023/1/107给药根据文献及临床，选择药物及给药方案观察临床疗效测定血药浓度处理数据，求药动学参数，必要时，根据参数调整用药一、拟订初步给药方案二、确立有效血药浓度范围三、参考有关文献资料1、临床资料的掌握2、药动学资料的掌握（健康人、病态时、生理

变化时的参数）四、综合判断，确定给药方案2023/1/108第二节

临床常用的给药方案设计

一、生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用◈半衰期与剩留量意义：可估算用药后任意时间体内药物残留量，

2023/1/109半衰期剩留量消除累积量10.50.520.250.7530.1250.87540.06250.937550.03130.968760.01560.984470.00780.9922一.生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用

经计算可知，药物在体内累积消除90%需要3.32个t1/2，累积消除99%的药物需要6.64个t1/2。3.32和6.64要记住，它们在临床上很有用。

半衰期与剩留量的作用：判断药物停止使用后，经过一定时间后体内药物的残留量。判断多剂量用药时，血药浓度达到稳态的时间。药物达到稳态，即给药量与消除量相等，达到稳态的时间与t1/2有关，而与用药剂量大小及给药间隔的长短都无关。2023/1/1010一.生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用

例1患者口服氧氟沙星200mg，问12h后血药浓度为多少？（t1/2＝6.7h，0.7hCmax＝2.64μg／ml）

解：12h约2个半衰期，血药浓度消除75%，此时血药浓度为0.66μg／ml2023/1/1011一.生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用◈通常，根据药物的半衰期的长短，可把药物分为四类：

A：超速处置类药物，t1/2小于1小时；

B：快速处置类药物，t1/2介于1－4小时；

C：中速处置类药物，t1/2介于4－8小时；

D：慢或极慢速处置类药物，t1/2大于8小时；2023/1/1012一.生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用

◈对于超（快）速处置的药物：

A：若该药物的治疗窗较宽，可采用适当增加剂量，适当延长给药间隔，使给药末期仍能保持有效血药浓度；

B：若治疗窗较窄，可采用静脉滴注给药方案。

K0＝CssKV；

C：新剂型（缓控释制剂）2023/1/1013一.生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用◈对于中速处置的药物

多采用按t1/2间隔给药，若安全范围广，可采用首剂加倍（因累积因子为2），以迅速达到稳态。◈对于慢或极慢速处置类药物

若按t1/2给药要很长的时间才能达到有效浓度，这对于治疗是不利的。临床多采用多次分量给药，适当缩短给药间隔。（并不能缩短达稳时间，但可降低稳态浓度波动范围）2023/1/1014一.生物半衰期（t1/2）在给药方案中的应用

应用注意：◈有些药物其疗效只与Cmax相关，而且毒性小，不一定要按此方式给药。◈t1/2个体之间相差很大，文献报导可能为外国人或我国健康志愿者的平均值，与临床情况可能有明显差异。并且疾病因素、用药过程中也可能发生改变。如：

A：剂量后效应；

B：尿液pH的改变；

C：药物的相互作用，药物代谢酶的诱导和抑制；

D：生理及疾病因素的影响，如肝、肾功能的改变。2023/1/1015二.平均稳态血药浓度在给药设计中的应用

多剂量给药达稳态浓度，除了用平均稳态浓度表示外，还有最大稳态（峰）浓度和最小稳态（谷）浓度，药物的治疗指数等。（1）由平均稳态浓度确定给药剂量（2）由稳态时Css来确定血药浓度的波动范围2023/1/1016二.平均稳态血药浓度在给药设计中的应用◈由平均稳态浓度确定给药剂量：达稳态后每间隔给药量=消除药量

D/τ=Cls*Css（1-1）D：剂量

τ：给药间隔Css：平均血药浓度

以F表示吸收分数时，式1-1可改为FD/τ=Cls*Css

D=（Cls*Css＊τ）／F（1-2）2023/1/1017二.平均稳态血药浓度在给药设计中的应用◈由平均稳态浓度确定给药剂量：例2：静脉滴注庆大霉素治疗感染，要求维持的Css为5μg/ml，滴注的速率应是多大。（已知：Cls＝5.2L/h，F＝1）

解：求滴注速度时τ＝1D＝5×5.2×1⁄1=26mg/h

到达稳态后，维持Css为5μg/ml所需的庆大霉素维持剂量为26mg/h，即每小时2.6万单位。2023/1/1018三、根据药效学指标设计和调整给药方案

药效学指标是设计和调整给药方案的金标准。2023/1/1019第三节

特殊生理和病理状况下

给药方案的调整20◈特殊人群是指：特定时期的怀孕妇女、新生儿、儿童、老人。

◈这些人群的药动学及药效学与一般成人有明显差异。

◈应重视这类人群的合理用药问题妊娠期合理用药、儿科合理用药、老年人合理用药。2023/1/1021一、特殊生理和病理状况下给药方案的调整（一）妊娠期及哺乳期妇女给药设计

1、妊娠期合理用药概述：◈妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。◈

60年代“反应停”造成数以千计“海豹儿”的降生，震惊世界。◈“反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。◈人们对孕妇用药产生恐惧。◈妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。2023/1/1022◈了解妊娠期母体和胎儿的药动学特点◈充分考虑药物对胎儿的影响

目的：实现对母体安全、有效的治疗同时保证胚胎或胎儿正常发育2023/1/1023◈药物对胎儿危害的分类标准：美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2023/1/1024◈药物对胎儿危害的分类标准：A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎儿有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。2023/1/1025◈药物对胎儿危害的分类标准：C类：仅在动物实验证实对胎儿有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。2023/1/1026⑴妊娠期母体药动学特点：2023/1/1027

药物在孕妇体内的吸收分布代谢排泄均有不同程度的改变。◈妊娠期药物的吸收妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、降低。早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。2023/1/1028◈妊娠期药物的分布

分布容积：妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。

2023/1/1029◈妊娠期药物的分布

药物与蛋白结合：妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大；很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。

体外试验蛋白结合率下降药物：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸类，磺胺甲基异噁唑等。2023/1/1030◈妊娠期药物消除代谢：妊娠期肝微粒体酶活性增加，代谢增强。排泄：妊娠期母体肾血流量增加，通过肾排泄药物加快；后期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。2023/1/1031（2）药物经胎盘的转运◈

在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，胎盘起着重要的纽带和屏障作用。

2023/1/1032◈药物在胎盘的转运部位胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠后期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右。2023/1/1033◈药物在胎盘的转运方式简单扩散作用葡萄糖。主动转运

需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运2023/1/1034⑵药物经胎盘的转运◈药物通过胎盘的影响因素

药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小分子量小的药物易通过胎盘。药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。2023/1/1035（3）胎儿的药动学特点◈药物在胎儿体内的吸收羊水循环◈胎儿药物分布肝、脑大，血浆蛋白少◈胎儿的药物代谢缺少药物代谢酶◈胎儿的药物排泄妊娠11-14周后胎儿肾有排泄功能。

2023/1/1036◈

胎儿药物治疗如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常。用肾上腺皮质激素，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。

地塞米松不被胎盘代谢，而泼尼松会被胎盘转化为失活的11-酮衍生物，故泼尼松治疗母体，对胎儿影响小。2023/1/1037（4）妊娠期合理用药与药物致畸作用

◈

药物对胎儿产生作用因素：药物理化性质药物通过胎盘速率及量药物作用持续时间药物在胎儿组织的分布胚胎或胎儿发育的阶段联合用药的综合情况2023/1/1038◈

妊娠早期用药---畸形主要发生在器官形成期

着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在受孕后的3-12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。故此期用药应特别慎重。2023/1/1039◈

妊娠中期和后期用药妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低；对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2023/1/1040◈经临床实践证明有致畸作用的药物：乙醇；抗肿瘤药物苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、阿糖胞苷等。抗生素四环素、氯霉素等。性激素如己烯雌酚、氯米芬等。戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)等。2023/1/1041◈妊娠期用药原则：单药有效的避免联合用药有疗效肯定的老药，避免用新药小剂量有效的，避免用大剂量尽量避免使用C类、D类药物，尤其早孕期间

若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应考虑终止妊娠。2023/1/1042◈哺乳期合理用药：母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情；相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。2023/1/1043◈药物从母乳进入新生儿体内的数量，与两方面因素有关；一是药物分布到乳汁中的数量；二是新生儿能从母乳中摄人药物的量。2023/1/1044◈哺乳期合理用药：新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力低，易致药物中毒。哺乳期禁用药物有：抗肿瘤药、激素类、甲硝唑及喹诺酮类等；哺乳期慎用药物有：氨茶碱、氨基糖苷类、吩噻嗪类硫脲类等，使用哺乳期禁用或慎用药物，应暂停哺乳。哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。2023/1/1045（二）小儿给药设计

概述：

◈儿科一般指：早产儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童。◈小儿不是小型化的成人，在药动学与药效学方面与成人比较，有明显差异。2023/1/10461.新生儿药动学特点：2023/1/1047

药物在新生儿体内的吸收分布代谢排泄均有自身特点成分比例水分含量血浆蛋白肝肾功能新生儿机体组成1.新生儿药动学特点：

◈药物的吸收—口服给药新生儿胃液呈中性，胃排空时间延长，使酸不稳定药物的AUC增加，而弱酸性药物则因解离增加AUC降低。新生儿胆汁合成与分泌少，脂溶性药物AUC降低。2023/1/10481.新生儿药动学特点：◈药物的吸收—注射给药静脉注射，应避免高渗药物。肌肉注射，血流量小，不宜大剂量给药。皮下注射，尽量避免皮肤粘膜给药，角化层薄，易透过。2023/1/10491.新生儿药动学特点：◈药物的分布新生儿体液及细胞外液容量大，占80%，可导致：血药浓度降低药物代谢及排泄减慢细胞内药物浓度比成人高2023/1/10501.新生儿药动学特点：◈药物的分布新生儿血脑屏障发育不健全，药物入脑量增加新生儿脂肪含量低，脂溶性药物分布容积少新生儿血浆蛋白结合率低，血液游离药物比例高2023/1/10511.新生儿药动学特点：◈药物的代谢---新生儿药物代谢酶活性低：CYP450活性低，药物氧化、还原、水解、羟化作用弱，磺胺类、对乙酰氨基酚等药物代谢延缓。新生儿酯酶活性低，阿司匹林、氨苄西林等水解慢。新生儿葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%，氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐等以此途径代谢的药物，一般剂量可产生严重毒性反应。2023/1/1052◈药物的排泄新生儿肾脏未发育完全，肾小球数量少，有效肾血流量低，药物排泄减慢、半衰期延长、个体差异大。儿科开展个体化给药，制订和调整给药方案有重要意义。2023/1/1053小儿用药的特有反应：有些药物在新生儿和婴儿身上会出现特殊的药效学作用：药物敏感性增加，常规剂量吗啡可引起呼吸抑制；高铁血红蛋白症，因还原酶不足，慎用氧化性药物；神经系统毒性反应，血脑屏障不全；灰婴综合症，葡萄糖醛酸转移酶活性不足；生长发育障碍，应用皮质激素可对抗生长激素作用；牙色素沉着，四环素类药物可沉积于骨组织和牙齿。2023/1/1054小儿药物剂量计算：

临床上小儿用药剂量的确定有许多经验计算公式：按年龄计算—准确性稍低，用于治疗窗较宽的药物；按体重计算—较合理，使用最普遍；按体表面积计算—最合理，用于治疗窗窄的药物。2023/1/1055剂量选取原则：急病、重病应用大剂量；用药时间短，疗效呈浓度依赖性的药物，用大剂量；毒性小，安全范围大的药物，用大剂量；慢性病，需长期用药的，宜用小剂量；毒性大，安全范围小的药物，宜用小剂量；体质差，营养不良的小儿，宜用小剂量。2023/1/1056（三）老年人的合理用药

由于老年人生理功能的变化，使得药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄以及机体对药物的反应性有明显的差异，常出现药物效应增强，作用时间延长及毒副反应增加等现象。有调查统计，由于老年人常多药合用，不良反应的发生率为青年人的7倍。

2023/1/1057老年人患病的特点起病隐匿，症状多变病情难控，恶化迅速多种疾病，集于一身意识障碍，诊断困难此起彼伏，并发症多2023/1/10581.老年人药动学特点：

◈吸收

老年人胃运动机能减退，胃酸分泌减少，偏碱性药物解离降低而减少药物吸收；胃排空时间延长，肠蠕动减弱，血流量减少。因此，药物在胃肠内滞留时间延长，对胃肠道刺激增加，服同样剂量的药物，老年人血药浓度比青年人低，而胃肠道反应增加。2023/1/10591.老年人药动学特点：

◈分布脂肪组织增加，使水溶性药物表观分布容积变小，血药浓度增加，而脂溶性药物表观分布容积变大，再分布现象增多，半衰期延长；血浆蛋白含量也随年龄的增长而降低，使一些药物（例如苯妥英、地高辛、华法林等）与血浆蛋白结合率也相应降低，血液中的游离型药物浓度明显增加，导致药物作用增强。2023/1/10601.老年人药动学特点：

◈代谢老年人肝血流量减少；功能性肝细胞减少，肝脏的微粒体酶活性降低，使药物代谢作用随年龄增长而降低。肝脏的氧化作用、羟基化作用和乙酰化作用也有所改变，应用经肝脏代谢的药物时应调整剂量。2023/1/10611.老年人药动学特点：

◈排泄老年人肾单位的数量减少，肾血流量降低，肾小球过滤下降，肾小管分泌功能减退，影响药物排泄，使药物血药浓度增高或延缓药物机体的消除，使药物半衰期延长，从而老年人更易发生毒副作用。2023/1/10622.老年人药效学特征：老年人药动学的变化和自稳态调节功能减弱，对药物敏感性增加。老年人调节电解质平衡较差，心血管系统调节功能减退，应用利尿药、降压药物时，敏感性增加。老年人体内与药物结合的受体数量有不同程度减少或受体与药物结合力改变，对受体阻断剂和激动剂敏感性下降。2023/1/10633.老年人常用药物的特点：

◈镇静催眠药物，分布容积增加，药效延长；◈镇痛药，吗啡类药动学变化大，易引起呼吸抑制；

◈抗精神病药物和抗抑郁药物，吩噻嗪类，产生镇静及体位性低血压；单胺氧化酶抑制剂，产生体位性低血压。

◈治疗阿尔茨海默氏病药物，胆碱酯酶抑制剂，引起恶心、呕吐、肝毒性；2023/1/10643.老年人常用药物的特点：◈抗高血压药物：哌唑嗪、卡托普利等易致低血压、心功血不足、脑缺血性昏厥；β受体阻断剂，可诱发加重哮喘；

◈强心苷：半衰期延长50%以上；

◈抗心律失常药：丙吡