《毒理学》课件第2章 毒理学基本概念-2

第二章

毒理学基本概念第二节剂量、剂量-效应关系和剂量-反应关系一、剂量和暴露特征剂量（dose）

决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。其概念较为广泛，可包括以下几种：暴露剂量（exposuredose）：又称给予剂量（administereddose）。分为潜在剂量（potentialdose），指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量；应用剂量（applieddose）：指直接与机体的生物屏障接触可供吸收的量。内剂量（internaldose）：又称吸收剂量（absorbeddose），指已被吸收进入体内的量。靶器官剂量（targetorgandose）：分为送达剂量（delivereddose）：指吸收剂量中可到达所关注的器官组织的部分；生物有效剂量（biologicallyeffectivedose）：指送达剂量中到达毒作用部位的部分。化学物对机体损害作用的性质和强度，直接取决于其在靶器官中的剂量，但很难准确测量出靶剂量。一般而言，实际接触的剂量越大，靶器官内的剂量也越大，故常以暴露剂量来衡量。表示剂量的单位：单位体重接触的外源化学物的量，mg/kg体重；单位体表面积接触的外源化学物的量，mg/m2;环境中的浓度，mg/m3或mg/L。暴露特征暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，它包括：暴露途径暴露期限暴露频率1.暴露途径

机体最常见的接触外源化学物的途径为:经口（胃肠道）吸入（呼吸道）经皮肤吸收各种注射途径

给予机体的剂量不能代表实际进入机体的量，它受到许多因素的影响，如吸入化学物的理化性质、浓度、分散度、接触时间的长短、接触者本身的机体状况等。从而使接触的真正剂量不易精确掌握。一般我们以环境中外源化学物的浓度（C）和机体在此种情况下吸入的时间（t）的乘积（Ct）来表示。此外还需考虑通气量，通气量与个体的体力活动强度有关，活动强度越大，通气量越大。在劳动现场调查时，一般取8小时通气量为10m3，吸收系数为1.0（即假定化学物经呼吸道的吸收率为100％）。经呼吸道吸入化学物的剂量问题有一定的特殊性空气中存在的化学物的物理形态较为复杂，主要包括以下五种物理形态：气体（gas）：指在环境常温常压下呈气体状态的物质。如常温常压下的氯气、一氧化碳、二氧化硫等。蒸气（vapour）：为液体蒸发或固体物质升华而形成的物质。如苯、汞蒸发，熔磷时产生的磷蒸气等。雾（mist，fog）：指悬浮于空气中的液体微粒（液滴），多由蒸气冷凝或液体喷洒形成。如电镀铬时形成的铬酸雾，喷漆作业中的含苯漆雾，液体农药喷洒时形成的雾滴等。烟（fume，smoke）：为悬浮于空气中的烟状微粒，其直径小于0.1m，多为某些金属熔化时产生蒸气在空气中氧化凝聚而成。如熔化锌时放出的锌蒸气经氧化而成的氧化锌烟尘，熔化镉时放出的镉蒸气经氧化而成的氧化镉烟尘等。粉尘（dust）：为飘浮于空气中的固体粒子，其直径大于0.1m，大多在机械粉碎、辗磨固体物质时形成，也可在混合、筛分、运输粉状物体时产生。如制造铅丹颜料时的铅尘，辗磨锰矿石时产生的锰尘等。气体、蒸气可统称为气态化学物。雾、烟、粉尘可统称为气溶胶（aerosol）。

气溶胶是指固体粒子或液滴分散在气体中所构成的悬浮系统。多数情况下，化学物需要进入血液并随血流到达作用部位后才能发挥其毒性。暴露途径不同直接影响它们的入血量。同一种化学物经由不同途径（经消化道、经呼吸道、经皮肤、经注射等）与机体接触时，其吸收系数（即入血量/接触量）是不同的。如经静脉注射染毒时，化学物直接入血，吸收系数为1，即完全被吸收，通常表现出的毒性也最高。其它途径染毒，一般吸收系数都小于1，表现出的毒性也相对较低。在接触环境污染物时，则根据空气、水、食品等介质中存在的浓度（分别为mg/m3，mg/L，mg/kg）乘以进入体内的介质总量来计算剂量。经口染毒时，因化学物在胃肠道吸收后经由门静脉系统到达肝脏被代谢（称为首过效应，firstpasseffect），其代谢产物的毒性直接影响化学物对机体的损害能力。2.暴露期限从动力学的角度出发，化学物在机体内的数量始终随时间而变化，即剂量为时间的函数。在毒理学研究中，一般将动物实验按染毒期限分成四个范畴：急性毒性试验：24小时内一次或多次染毒；亚急性毒性试验：15-30天的重复染毒；亚慢性毒性试验：1-3个月的重复染毒；慢性毒性试验：12个月以上的重复染毒。3.暴露频率有些情况下，一种外源化学物一次染毒可以引起严重的毒作用，但分次染毒即使总量相同可能不会引起毒作用。因此，重复染毒引起毒作用的关键因素是暴露频率，而不是暴露期限。二、效应与反应效应（effect）效应是量反应（gradualresponse），表示暴露于一定剂量外源化学物后，引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，其程度可用酶活性单位的测定值表示。

反应（response）反应是质反应（quantalresponse），指暴露于某外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、患病率、肿瘤发生率等。其观察结果属于计数资料，不能以具体的数值表示，只能以“有或无”、“阴性或阳性”、“正常或异常”、“死亡或存活”等来表示。量反应和质反应之间的相互转换在一定的条件下，量反应可以转换为质反应。如尿中δ-ALA的浓度大于或等于4mg时，诊断为轻度铅中毒，低于此值则不能诊断，那么以该值为界，即可将量反应转换为质反应。三、剂量-效应关系

剂量-反应关系剂量-效应关系

（dose-effectrelationship）剂量-效应关系表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系，即随着化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。如空气中的CO浓度增加，导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高。剂量-反应关系

（dose-responserelationship）剂量-反应关系表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应的发生率之间的关系，即随着化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。如急性吸入毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增加。剂量-效应关系曲线的形式剂量-反应关系曲线的形式强度与效能强度（potency）：指相等效应时剂量的差别。剂量小强度大。效能（efficacy）：指效应的差别，以引起的最大效应（Emax）代表效能的高低。强度A>B，C>D....C<D效能A=B，C<D四、毒物兴奋效应（Homesis）有一种剂量-反应关系既非阈值模型，也非线性模型，其基本形式是U型，通常称之为毒物兴奋性剂量-反应关系。依据检测终点的不同，毒物兴奋性剂量-反应关系可以是：反U型见于终点为生长情况，如重金属在低剂量条件下对植物生长状况的影响；存活情况，如γ射线在低剂量条件下对啮齿类动物寿命的影响。J型见于终点为发病率的研究，如突变、癌症和畸形。第三节

结构-活性关系化学结构化学活性靶器