第十二章新陈代谢调节

第十二章新陈代谢调节代谢调节概述代谢调节可在三个水平上进行：分子水平调节：膜对于代径的分隔控制、膜的选择通透性、膜与酶的结合等；整体水平上的调节、个体与环境的协调等。通过底物、辅助因子的调节、酶的调节实现物质代谢调节。其中酶的调节最原始、最基础，包括酶活性和含量调节。细胞水平：体液激素调节第一节酶活性调节1.变构效应变构调节物或效应物与酶别构中心结合后，诱导或稳住酶分子的某种构象，使酶活性中心的催化作用受到调节，从而调节酶反应速率及代谢过程，称为变构效应(alostericeffect)，也叫协同效应(cooperattiveeffect)。具有这种调节作用的酶称为变构酶(allotericenzyme)。凡是能使酶分子发生别构效应的物质称为效应物(effector)或别构剂，或者叫配基(ligand)。通常是小分子代谢物或辅助因子。因别构导致酶活性增加的物质称为正效应物(positiveeffector)或别构激活剂，反之则称为负效应物(negativeeffecte)或别构抑制剂。一、酶活性调节的类型同促效应(homotorpic

effector)底物分子对于酶活性的影响称为同促效应。分同促正效应和同促负效应。异促效应(hetrtrorpic

effector)非底物分子对于酶活性的影响称为异促效应。分同异促正效应和异促负效应。大多数别构酶兼具同促效应和异促效应。即大多数别构酶既受底物分子调节，又受非底物分子的调节。100%Vm50%Vm[S]变构酶米氏酶变构酶特点：活性中心—结合底物并催化底物变化；调节中心—结合效应物或调节物，能引起亚基构象变化，进而影响催化亚基对底物的亲和力和摧话活性。(2)酶分子具有底物结合的活性中心，也有与调节物结合的别构中心，这两类中心有的酶于同亚基不同部位，也有的酶可位于不同亚基上；(3)变构酶的动力学曲线不服从米氏方程式。它的v-[s]关系曲线呈S型。别构酶具有S型曲线的动力学性质，对于较小的底物浓度的变化，酶反应速度即可作出灵敏的应答。(1)多亚基，具有四级结构；酶的共价修饰指一些酶分子的某些氨基酸残基上共价连接一种化学基团或者去掉一种化学基团后，酶的活性状态变化，这类酶称为酶的化学修饰酶(或共价修饰)。2.共价修饰共价修饰共有6种方式：磷酸化/去磷酸化乙酰化/去乙酰化腺苷酰化/去腺苷酰化尿苷酰化/去尿苷酰化甲基化/去甲基化巯基氧化/还原(S-S/SH)①是共价调节的主要方式。有些酶修饰后才表现高活性，有些酶修饰后则活性大大降低。磷酸化/去磷酸化②主要在细胞信号转到过程中起作用。常见的形式为级联系统。Ser-CH2-OHHO-CH2-Ser糖原磷酸化酶b糖原磷酸化酶a4H2O4Pi糖原磷酸化酶a磷酸酶4ATP4ADP糖原磷酸化酶b激酶共价修饰举例：无活性有活性O-CH2-SerSer-CH2-OO-CH2-SerSer-CH2-OHHHHO--P-O-O-P-O-O-OO--P-O-O-P-O-O-O在上述酶的共价修饰过程中，酶分子共价结合磷酸基团之后，亚基构象变化，致使催化亚基活性中心对于底物的亲和力及催化活性增加。腺苷酰化/脱腺苷酰化则是细菌中共价修饰调节酶活性的另一种主要方式。例如谷氨酰胺合成酶。谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶腺苷酰化脱腺苷酰化(高活性)(低活性)(GS0)(GS12)腺苷酰转移酶AT-PAATPPPiTyr-OHTyr-O-AMPAT-PA腺苷酰转移酶-调节蛋白PA复合物AT-PDPiADPAT-PD腺苷酰转移酶-调节蛋白PD复合物酶酶来源修饰机制酶活性变化糖原磷酸化酶磷酸化酶激酶糖原合成酶丙酮酸脱氢酶激素敏感性酯酶乙酰CoA羧化酶谷氨酰胺合成酶黄嘌呤氧化酶真核细胞哺乳动物真核生物真核生物哺乳动物哺乳动物大肠杆菌哺乳动物磷酸化/脱磷酸化磷酸化/脱磷酸化磷酸化/脱磷酸化磷酸化/脱磷酸化磷酸化/脱磷酸化磷酸化/脱磷酸化AMP化/去AMP化S-S/SH激活/抑制激活/抑制抑制/激活抑制/激活激活/抑制抑制/激活抑制/激活激活/抑制常见几种酶修饰机制与活性变化3.酶原激活酶原激活的特点：①酶原在运送到大适当的位点、合适的时间被特定因素作用才能被激活；②酶原激活过程会产生信号放大。③酶原激活常见途径：在蛋白酶作用下切开肽链或切除部分肽链；胰蛋白酶原(protripsin)经肠激酶(enterokinase)或胰蛋白酶的自身催化，切下N-末端一个6肽后即变成活性的胰蛋白酶(tripsin)。酶原的这种激活，除了切除一定片段外，通常要引起其构象变化。如胃蛋白酶原(pepsinogen，相对分子质量42500)在胃酸和胃蛋白酶自身催化下，切除42肽(相对分于质量8100)后，即形成有活性的胃蛋白酶；酶原激活名称产地因素部位途径活性酶胃蛋白酶元胰蛋白酶元糜蛋白酶元羧肽酶元弹性蛋白酶元胃粘膜胰胰胰胰≦pH2(HCl)胃蛋白酶肠激酶、胰蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶胃腔小肠腔小肠腔小肠腔小肠腔N端切除42肽N-端切除6肽内切14-15二肽147-148(Thr-Asn)胃蛋白酶胰蛋白酶糜蛋白酶羧肽酶弹性蛋白酶4.反馈调节——终产物浓度的调节作用；“＋”或“－”反馈＋－分别表示激活、抑制E2ABCDPE1E3E4图13-4

葡萄糖-6-P对于糖原合成的正前馈作用前馈调节——代谢(底)物浓度的调节作用。葡萄糖葡萄糖-6-P葡萄糖-1-PUDPG糖原糖原合成酶ATPADPUTPPPi（+）(－)乙酰-CoA+CO2+H2O+ATP丙二酸单酰-CoA+ADP+Pi乙酰CoA羧化酶乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A脂肪酸乙酰辅酶A羧化酶

（﹣）①单价反馈反馈抑制作用类型线性代谢途径末端终产物对于催化关键步骤的酶(通常是第一步反应)的抑制作用。②协同反馈几个终产物同时累积才能对于途径关键酶产生反馈抑制作用，称为协同反馈(concertedendproductinhibition)。天冬氨酸天冬氨酰磷酸酸天冬氨酸半醛赖氨酸苏氨酸③多重性抑制④顺序反馈抑制5.级联放大作用连锁代谢反应系统称为级联系统(cascadesystem)。级联代谢反应中，当前面某个酶被激活后，后续的酶依次连续被激活，导致原始信号的放大，叫级联放大作用(amplificationcascade)。肾上腺素的级联放大作用肾上腺素细胞表面受体G蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPcAMP无活性cAMP依赖性蛋白激酶cAMP依赖性蛋白激酶(活)蛋白激酶A(E2)无活性磷酸化酶激酶有活性磷酸化酶激酶磷酸化酶b磷酸化酶a糖原G-1-PE1E2E3E4第一信使第二信使103E2转换数为103假设1mol1×106mol1×109molG-1-P=1×1012molG103molE3转换数为103E4转换数为103E5转换数为103G=1×1015mol6.酶分子的聚合与解聚酶聚合/解聚因素活性变化磷酸果糖激酶聚合F-6-P,FDP

激活解聚ATP

抑制异柠檬酸脱氢酶聚合

ADP

激活解聚NADH抑制糖原磷酸化酶b4聚体→2聚体糖原

激活谷氨酸脱氢酶聚合

乙酰CoA

激活二、酶含量调节----基因表达的调节遗传信息的转录、翻译合成蛋白质的合成过程称为基因表达。基因表达的调节是控制细胞代谢的关键，它们协调和保持发育过程中细胞结构和功能的不同。由于蛋白质合成是高能耗的，细胞在长期进化过程中选择和保留了能量最适化的调节方式，即基因表达的调节。基因表达即体内蛋白质的含量变化，可在七个水平上进行。本节主要介绍转录起始的调节。初始mRNA合成；mRNA的转录后加工；mRNA的降解；蛋白质的合成；蛋白质合成后加工；蛋白质降解；蛋白质的投递和运输。活细胞内基因编码量恒定的酶，叫结构酶。编码这些酶的基因几乎不需要调节。如三羧酸循环中的酶、糖酵解途径酶等。被诱导物诱导才被合成的酶。这些基因称为可诱导基因。特点是基因产物(蛋白质或酶)随某些诱导物的浓度增加而增加，如DNA修复酶，只有当DNA严重损伤时该类基因才被诱导表达。乳糖可诱导产生的三种酶等。1.酶合成调节因某中物质造成基因表达酶蛋白减少的现象成为阻遏作用(repression)。如色氨酸供给充足的情况下，细菌细胞中有关，色氨酸合成酶的基因就会受到阻遏而关闭。组成酶(constitutiveenzyme)或结构酶(structuralenzyme)诱导酶(inducedenzyme)阻遏酶(repressedenzyme)2.操纵子(operon)模型诱导和阻遏是相反的现象，但实际上属于同一现象的两个方面。即一方面细菌具有调节利用一定物质进行生长发育的能力，另一方面又有调整、关闭某一代谢途径合成产物的能力。这种能力通过“二次生长”曲线反映出来，被F.JacobJ.Monod基于大肠杆菌培养试验提出操纵子学说所解释。操纵子就是有几个相关的结构基因和控制区以及调节基因组成的转录水平上的功能协调单位。操纵子包括：结构基因(structuralgene)操作子(operator，O)启动子(promoter,P)调节基因(coordinationunit)调节基因——可转录、翻译调节蛋白质的基因。调节蛋白可通过操作子控制结构基因的表达(转录、翻译)。结构基因：具有转录功能，并编码蛋白质(酶)或功能RNA(如tRNA、rRNA)的DNA。

RPOST调节基因启动子操作子结构基因操作子：顺式作用元件的一种，通过调节蛋白实施对结构基因转录的控制。如调节蛋白结合操作子，结构基因关闭，调节蛋白不与操作子结合，结构基因开放。或相反的过程。调节蛋白正调节蛋白：能促进结构基因表达。

RPOST调节基因启动子操作子结构基因调节蛋白诱导物辅阻遏物负调节蛋白：能阻止结构基因表达。常称为阻遏蛋白。诱导物：能结合有活性的调节蛋白使之失活，结构基因开放、表达。辅阻遏物：能与无活性的调节蛋白结合使之激活，并结合到操作子上阻止结构基因表达。调节蛋白结构基因正调控与负调控如果没有调节蛋白作用时，操纵子内结构基因是处于关闭状态的。而当有调节蛋白作用时，结构基因表达启动。这种控制系统称为正控制系统。如果没有调节蛋白作用时，操纵子内结构基因是开放的，处于表达状态的。而当有调节蛋白作用时，结构基因表达被关闭。这种控制系统称为负控制系统。

RPOST调节基因启动子操作子结构基因调节蛋白3.乳糖操纵子多数负责分解代谢的操纵子属于诱导操纵子。E.Coli在含有乳糖培养基中培养，结构基因编码三种酶：著名实验现象：β-半乳糖苷酶(β-glactosidase)β-半乳糖苷透性酶(β-glactosidase

permease)β-半乳糖苷乙酰基转移酶(β-glactosidase

acetylase)E.Coli转移到不含有乳糖培养基中培养，结构基因编码的三种酶含量很快下降，结构基因甚至完全关闭。DNAR操作子阻遏蛋白负调节作用：诱导物分子引起调节蛋白从操作子上解离，RNA聚合酶能够通过操作子，结构基因打开转录进行。mRNAZYAE1E2E3启动子P乳糖乳糖诱导操纵子控制的结构基因开放(JacobMonod)模型：当E.coli在含有葡萄糖和乳糖的培养基中生长时，通常先利用葡萄糖，而不利用乳糖。当葡萄糖消耗完之后，经过一段停滞期，在乳糖诱导下开始合成β-半乳糖苷酶等三种酶，这是E.coli才能充分利用乳糖。这种现象称为葡萄糖效应。E.coli的二度生长现象：半乳糖β-半乳糖苷酶葡萄糖乳糖-β-1，4-葡萄糖H2O+乳糖只要有葡萄糖就能维持细菌生长发育，而无需β-半乳糖苷酶等三种酶，大大节省了能量和原料。当葡萄糖消耗完之后，细菌才会开启结构基因编码三种酶，进一步利用乳糖作为营养进行正常的生长发育。E.coli的二度生长现象科学解释：Lacz,Lacy,Laca结构基因不仅受乳糖诱导，也受其它正调节蛋白的控制。为什么没有葡萄糖时乳糖分解代谢有关的结构基因开放？DNACAP操作子CAPmRNAZYAE1E2E3启动子PcAMP无葡萄糖时细胞cAMP↑CAP降解物阻遏蛋白基因，能编码CAP降解物阻遏蛋白有葡萄糖时细胞cAMP↓葡萄糖降解物腺苷酸环化酶ATPcAMP(－)第二节细胞信号转导单细胞生物的代谢调控涉及酶水平调节，植物在此基础上又发展了激素水平调节；高等动物则进化发展到神经水平、激素水平、细胞水平和酶水平对代谢进行调节。神经调节和激素调节体现了多细胞整体性水平的调节，它涉及到细胞与细胞、细胞与外界环境之间的信息交流。细胞与外界及细胞之间的信息交流主要通过信号分子实现。信号分子作用于细胞后，细胞能将外界信号分子所带有的信息转换为细胞能“感知”的信号，从而使细胞对外界信号做出反应。这种由细胞外信号转换为细胞内信使的过程叫做信号转导（signaltransduction）。细胞的信号转导包括：信号识别接受、信号放大、效应的产生三个过程。一、细胞化学信号1.细胞间通讯的信号分子主要类型：①内分泌激素含氮类激素甾类激素肾上腺素促甲状腺素释放因子胰岛素糖蛋白雌二醇睾酮糖皮质甾体盐皮质甾体②神经激素乙酰胆碱；-氨基丁酸、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸；去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺；神经肽等。③旁分泌和自分泌因子各种细胞因子：表皮生长因子、血小板生长因子、神经生长因子、白细胞介素、干扰素等。④气体信号分子：一氧化氮（NO）等。2.细胞内通讯的信号分子cAMP、cGMP、cADP、Ca2+、IP3（肌醇三磷酸）DAG（甘油二酯）等。细间通讯的化学信号分子与胞内通讯的化学信号分子在功能上是密切配合的。多细胞生物体受到刺激后，常由特定组织产生胞间化学信号，到达靶组织细胞表面或胞内受体部位后，通过胞内信号将信息传递到特定效应器（酶）而起作用。因此，胞间信号分子又称第一信使，胞内信号分子又称第二信使。二、受体概念及特征受体(reseptor，R)：是细胞组成成分中具有特异结构的大分子物质。能与激素、递质或化学物质专一性结合，并触发生物效应的一类物质。主要是蛋白质。一般受体应具有下面的功能：①具有识别和结合配体的功能。能够与受体结合作用的物质称为配体(ligand)，即信号分子。如激素、递质、药物等②转到信号功能：受体与其配体结合后，能将识别和接受的信号准确无误地放大，并传递到第二信使或效应器上，如酶、离子通道等。③产生相应的生物效应。2.高度亲和性(highaffinity)—微量的信号分子（配基）就能发挥较大的生理效应；受体具备如下相关联的四特性：1.高度特异性(specificity)—受体对信号分子（配基）的严格选择性；3.饱和性(saturabilety)—受体以一定的数量存在于特异的靶细胞的质膜或细胞内，配基数目增加到一定程度会被配基全部结合而处于饱和状态。4.生物学效应(biologicalresponse)—激素通过受体介导在细胞内产生生物效应。三、受体主要类型四、常见受体介导的信号转导机制根据配体和功能的传统分类法：神经递质受体，激素受体，药物受体，毒素受体和病原受体等9类。根据受体存在部位分：膜受体；胞内受体：细胞质、核质、胞内膜上的受体。目前根据受体结构和信号转导机制，可将受体分为4种类型。分类受体部位效应器作用方式效应时程代表受体Ⅰ细胞膜离子通道直接毫秒烟碱型乙酰胆碱受体Ⅱ细胞膜酶/离子通道通过G蛋白秒毒蕈型乙酰胆碱受体Ⅲ细胞膜酪氨酸激酶直接分/小时胰岛素受体Ⅳ胞核/胞浆转录因子通过DNA小时/天糖皮质激素受体细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类信息物质受体引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸

–氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭生长因子类胰岛素样生长因子-1，表皮生长因子、血小板衍生生长因子质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素，类固醇激素甲状腺素质膜受体胞内受体同上调节转录维生素维生素A、维生素D胞内受体同上膜受体激素的作用方式胞内受体激素的作用方式1.离子通道受体又称为配体门控离子通道（directligand-gatedchannal）大多数为快速反应的神经递质受体，包括烟碱型乙酰胆碱受体、-氨基丁酸受体、甘氨酸受体、谷氨酸/天门冬氨酸受体和5-羟色胺受体等。细胞膜外细胞膜内结构共同特点：多亚基寡聚蛋白；每个亚基均含4～6个跨膜的-螺旋区，每个亚基均由三个结构域：胞外、胞内、跨膜区；主要功能：阳离子或阴离子通道。Na+Na+Na+细胞膜外细胞膜内βδ烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）：五亚基寡聚蛋白：2βδ，分子量：（5.5×103）×5；中间为受体的Na+离子通道区，直径0.6～0.7nm。Ach结合位点在两个亚基上。当两个Ach结合到年AchR亚基上，受体离子通道开放到0.7nm，使Na+，K+流入或流出。AchNa+AchNa+细胞膜外细胞膜内2.G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体型(G-proteincoupledtype)受体包括多数神经递质和肽类激素的受体，如毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAchR)、β-肾上腺素受体、5