餐后血糖专家幻灯

1针对餐后高血糖的治疗-

对症还是对因？TargetingPostprandialHyperglycemia：Mechanism&Intervention2内容和层次餐后高血糖：在糖尿病发生和发展中的作用餐后高血糖的机制控制餐后血糖的新策略那格列奈（唐力®）在控制餐后血糖中的意义和临床效果3是餐后血糖和空腹血糖哪个更重要？空腹血糖和餐后血糖的主要决定因素空腹血糖的决定因素肝脏葡萄糖产生肝脏对胰岛素的敏感性餐后血糖的决定因素餐前葡萄糖的水平餐后胰岛素分泌的量和时间对肝脏葡萄糖产生的抑制胰岛素对周围组织的敏感性DeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–687.DinneenS,etal.NEnglJMed1992;327:707–713.BogardusC,etal.JClinInvest1984;74:1238–1246.HanefeldM,etal.Diabetologia1996;39:1577–1583.餐后血糖高峰的临床意义增加了每日血糖的平均水平(反映在HbA1c

和微血管并发症的增加)增加了大血管并发症的发生危险IGT

为血管并发症的危险因素餐后血糖和心血管并发症关系密切餐时血糖的过度升高来自早期胰岛素分泌受损。餐时和餐后血糖过高是2型糖尿病的早期典型表现餐时和餐后血糖高峰参与了糖尿病血管并发症的病理生理过程血管内皮细胞损伤

­

氧化应激反应，血管活性物质血管收缩¯

血管舒张¯

视网膜灌注­

细胞黏附分子和凝血因子­

血压62型糖尿病的自然病程中的餐后血糖糖尿病病程（年）*IGT=糖耐量异常肥胖

IGT*

糖尿病

症状性高血糖

β-细胞

功能(%)-15051015202530血浆葡萄糖(mg/dL)胰岛素抵抗胰岛素水平空腹血糖餐后血糖25020015010050035030025020015010050-10-5餐后血糖漂移和心血管疾病风险：

流行病学证据Cerielloetal.ArchInternMed.2004;164:2090-2095.NakagamiT.etal.Diabetologia.2004;47:385餐后血糖是心血管死亡的独立危险因素：DECODE研究校正年龄，中心，性别，胆固醇,BMI,SBP和吸烟 <6.1 6.1–6.9 ³7.0³11.17.8–11.0<7.8空腹血糖(mmol/l)餐后2小时血糖(mmol/l)2.52.01.51.00.50.0危险比DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–621.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577–1583空腹血糖(mmol/l)餐后血糖(mmol/l)p<0.05p=NS 4.4–6.1 £7.8 >7.8 4.4–8.0 £10.0 >10.030015003001500心肌梗死死亡率餐后血糖和冠心病的关系更为密切：11年随访（糖尿病干预研究）10CerielloA.Diabetes/MetabolismResearchandReviews.2000.16:125-132.早餐午餐晚餐内皮细胞动脉硬化功能紊乱高血糖LDL氧化FVIIa氧化应激反应.../...餐后血糖和糖尿病的大血管并发症11

AdaptedfromRiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.HbA1c

反应了空腹高血糖和

餐时血糖的升高3002001000血浆葡萄糖(mg/dL)餐时血糖升高正常空腹高血糖TimeofDay0600120018002400060024-HourGlucose12影响餐后状态持续时间的因素DatafromServiceJ.Diabetologia.1983;25:316.血糖恢复至餐前水平所需要的时间(小时)进餐量(占全天热卡的%)Smallmeal(12.5%)Mediummeal(25%)Largemeal(50%)进餐时间13即便在HbA1c<7%时餐后血糖也

通常是升高的371个门诊患者，平均HbA1c6.6%，

平均餐后2小时的血糖182mg/dL

在这些患者中,65%的患者HbA1c<7%，

68%的患者餐后2小时血糖>160mg/dL

不能应用HbA1c来保证餐后血糖在“安全”的范围内BonoraEetal.DiabetesCare.2001;24:2023-2029.14细胞内氧化应激的结局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)β细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件

糖耐量低减(IGT)15非糖尿病者和未治疗2型糖尿病人的

24小时CGMS血糖漂移曲线HourGlucose(mmol/l)喻明，项坤三等，中华医学杂志，2004，84，1788-1791T2DM(n=20)Non-DM(n=20)16一日内时间AdaptedfromPolonskyetal.NEnglJMed1988;318:1233.01002003004000600100014001800220002000600糖尿病患者血糖波动幅度和

持续时间显著增加=

进餐.正常和2型糖尿病患者24小时血糖持续监测对照组(N=14)糖尿病组(N=16)平均血糖水平(mg/dL)17餐后状态的血糖变化模式图015304590120150180血糖（mg/dL）时间（分）进餐曲线下面积（AUC）餐后血糖漂移Postprandialglycemicexcursion餐后血糖峰值（PS，Postprandialglycemicspike）18（mg/dL）20010007:0019:00①绝对值②餐后血糖波动什么导致了动脉硬化的进展？③胰岛素第一时相缺失④餐后血脂紊乱⑤胰岛素抵抗状态(代谢综合症)19Monnieretal.DiabetesCare.2003;26:881-885.HbA1c

接近目标时:餐后高血糖起主要作用0<7.3空腹>10.220%40%60%80%HbA1c值餐后贡献率(%)20100200300正常—A1C5%血浆葡萄糖(mg/dL)0800120018000800TimeofDay仅纠正基础血糖:A1C7%治疗前:A1C9%基础+PPG:A1C6%PPG=postprandialglucoseDatafromMonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881-885.2型糖尿病的血糖曲线:

纠正基础vs餐后高血糖的作用21基础/餐前大剂量–

口服药+胰岛素注:所有病人都应用格列本脲.12餐后2小时血糖(mg/dL)108Lispro二甲双胍NPHA14P=0.009P=0.0524餐后2小时葡萄糖高峰

(mg/dL)3210BP=0.001P=0.001Lispro二甲双胍NPHP=0.10811空腹血糖(mg/dL)9876C10P=0.001Lispro二甲双胍NPH9HbA1c(%)8.587.57DP=0.025P=0.003Lispro二甲双胍NPHBastyr.DiabetesCare2000;23:1236-41.22控制餐后血糖

血管益处20患者应用口服降糖药

餐时应用Lispro调整剂量使HbA1c

不变(8.4%)针对餐后血糖的治疗改善血脂水平:

Before

After

空腹甘油三酯* 196mg/dL 116mg/dl

餐后甘油三酯(AUC)† 4681mg/dL 3480mg/dL

HDL胆固醇* 36mg/dL 46mg/dL

同时改善内皮细胞功能

(血流介导的血管舒张)**:Before

After

0.75% 3.75%EvansMetal.UrJClinInvest2003;33:231-238.Starlix(nateglinide)isnotindicatedforthetreatmentorpreventionofcardiovasculardisease.*P<0.05,†P<0.02,**P<0.00123证据显示了…Starlix(nateglinide)isnotindicatedforthetreatmentorpreventionofcardiovasculardisease.餐后高血糖在很大程度上是由于失去了早期时相的胰岛素分泌餐后高血糖很常见当HbA1c

接近目标时，餐后高血糖是HbA1c的主要成分

降低餐后血糖对于HbA1c

达标和减少合并症很重要24是什么导致了餐后血糖过高？摄入过多还是利用不足？葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式：双相分泌0 5 100时间(分钟)第一时相第二时相胰岛素分泌基础分泌高葡萄糖浓度肌肉葡萄糖肝脏胃肠道胰腺脂肪组织胰岛素大脑

减轻餐后血糖（急性高血糖）上升减轻后期的高胰岛素血症第一时相胰岛素分泌的作用2型糖尿病患者早期就出现胰岛素分泌

第一时相受损WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502健康者2型糖尿病120100806040200 –30 0 30 60 90 120时间(分钟) –30 0 30 60 90 120时间(分钟)血浆胰岛素(µU/ml)12010080604020020g葡萄糖20g

葡萄糖血浆胰岛素(µU/ml)健康者内源性葡萄糖产生和外源性葡萄糖摄入的关系餐后时间（分钟）–60 0 60 120 180 240 300µU/ml4530150975241680外源性葡萄糖摄入总体血糖表现血浆胰岛素均值±SEM

(n=9)内源性葡萄糖产生血浆葡萄糖mmol/lµmol/kg/minKelleyD,etal.JClinInvest1988;81:1563–1571.第一时相缺失损害了胰岛素对

肝脏葡萄糖产生的抑制作用LuziLandDeFronzoRA.AmJPhysiol1989;257:E241–660402002.521.510.5086420高糖(160mg/dl)钳夹条件下胰岛素水平肝脏葡萄糖产生组织葡萄糖利用 0 10 30 60 90 120 150 0 20 40 60 100 150 0 20 40 60 100 150IRI(µU/ml)HGP(mg/kg/min)葡萄糖利用

(mg/kg/min)时间(分钟)******不存在第一时相胰岛素分泌存在第一时相胰岛素分泌餐后30分钟和2小时血浆胰岛素水平

和餐后2小时血糖的关系MitrakouA,etal.NEnglJMed1992;326:22–29.r

=–0.75p<0.0001r

=0.52p<0.01餐后2小时血糖(mmol/l)餐后2小时血糖(mmol/l)餐后2小时胰岛素(pmol/l)餐后30分钟胰岛素(pmol/l)6004803602401200 5 6 7 8 9 10 11 12 13 5 6 7 8 9 10 11 12 13IGT,肥胖正常,肥胖IGT,非肥胖正常,非肥胖1,000800600400200031餐后血糖的高低取决于第一时相

胰岛素分泌的第一时相是决定餐后血糖的主要因素抑制肝脏内源性葡萄糖产生增加肝脏，肌肉，脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度减少细胞炎症因子表达Randell,MS,etal.MetabolismClinicalandExperimental.2006;1263-1281PratoSD.Diabetologia.2003;46(suppl1):M2-M8322型糖尿病患者餐后血糖异常升高的机制2型糖尿病餐后血糖异常升高的机制胰岛素分泌第一时相缺失肝脏和肝外组织葡萄糖产生增多肠道促胰岛素激素（Incretin)的作用消失Randell,MS,etal.MetabolismClinicalandExperimental.2006;1263-1281PratoSD.Diabetologia.2003;46(suppl1):M2-M833第一时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性的关系1002003004005000012345胰岛素敏感性M-low(mg/kgEMBS/min)

AIR(U/mL)NGTNGTNGTNGTIGTDMWeyerCetal.JClinInvest1999;104:787–94AIR：acuteinsulinsecretoryrespone胰岛素急性分泌反应34胰岛素第一时相和餐后血糖状态对血管壁的影响进餐高血糖高脂血症HallerH.DiabResClinPract1998;40:S43–9氧化应激不稳定糖化反应

激活PKC血管壁应激动脉粥样硬化

35是餐后血糖和空腹血糖哪个更重要？36短效胰岛素—Lispro,Aspart,Glulisine苯丙氨酸衍生物—那格列奈(唐力®)a-葡萄糖苷酶抑制剂—阿卡波糖,米格列醇含氯茴苯酸的非磺脲类促泌剂—瑞格列奈胰淀粉样多肽类似物–普兰林肽GLP-1类似物

–

艾塞那肽2型糖尿病的治疗：如何针对餐后血糖？37a-糖苷酶抑制剂:对餐时血糖高峰的影响20151050葡萄糖(mmol/l)未经治疗

的患者正常时间(分钟) –30 0 30 60 90 120 150 180 210 240a-糖苷酶抑制剂治疗后对症治疗不能恢复胰岛素分泌的生理模式不能抑制肝脏葡萄糖输出39阿卡波糖的不良反应:STOP-NIDDM治疗胃肠道反应腹胀腹泻腹痛阿卡波糖N=71483%68%32%17%安慰剂N=71560%27%17%12%ChiassonJL,etal.Lancet2002;359:2072-77阿卡波糖的肝脏毒性到2006年已经有9例文献报告，其中日本3例，台湾1例，西班牙5例HsiaoSH,etal.AnnPharmacother2006;40:151-4阿卡波糖增加CYP2E1表达？402型糖尿病的认识在不断深化和

治疗策略的深入胰岛β细胞功能下降餐后血糖异常胰岛素分泌第一时相缺陷治疗策略减少糖吸收（AGI,饮食控制）模拟或恢复第一时相速效胰岛素类似物那格列奈控制胰岛素释放总量迅速降糖达标：减少糖毒性肠道促胰岛素激素？41那格列奈（唐力®）是如何恢复胰岛素分泌第一时相的？42那格列奈:唯一的氨基酸衍生物

无磺脲

(SU)和氯茴苯酸基团格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN43060008001800120024000600时间20406080100

BLD基础-餐时胰岛素治疗：模拟恢复早时相B=早餐;L=午餐;D=晚餐甘精胰岛素超速效胰岛素类似物正常分泌U/mL44060008001800120024000600时间20406080100

BLD基础-餐时胰岛素治疗：那格列奈(唐力®)的作用B=早餐;L=午餐;D=晚餐二甲双胍或TZD或中长效胰岛素那格列奈正常分泌U/mL那格列奈(唐力®)作为餐时血糖控制剂的理由那格列奈

(唐力®)的作用快开快闭改善早期胰岛素分泌抑制餐后血糖高峰的升高减少糖毒性促泌作用仅限于餐时低血糖和高胰岛素血症的可能性低葡萄糖依赖性低血糖风险低选择性作用于胰岛β细胞并发症风险低

那格列奈(唐力®)快速恢复胰岛素分泌的第一时相DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.

–60 –30 0 30 60 90 120 150 180 210806040200–20时间(分钟)给药对照那格列奈瑞格列奈61胰岛素的变化(µU/ml)B355,n=151

那格列奈120mg格列苯脲10mg安慰剂时间(minutes)DeltaIRI(pmol/l)时间(minutes)血糖(mmol/l)7.06.05.04.03.02.01.00.0–1.0 0

60

120

180

240 0 60 120 180 2405004003002001000HollanderPA,etal.DiabetesCare2001;23:983-988那格列奈改善胰岛素初相分泌，控制餐时血糖高峰而磺脲类不能胰岛素AUC水平：那格列奈不增加胰岛素分泌总量300250200150100500–50胰岛素变化(pmol/l)时间(小时)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12安慰剂(n=50)那格列奈120mg(n=50)格列苯脲10mg(n=50)SEB355胰岛素AUC(0–12h)和基线相比的变化p<0.05格列苯脲和那格列奈vs安慰剂p<0.05格列苯脲vs那格列奈基线=–1周HollanderPA,etal.DiabetesCare2001;23:983-98849平均BMI:27.8UchinoH,etal；EndocrJ：47:639-41,2000血糖水平胰岛素水平那格列奈组安慰剂组015306090120150180(min)0100200300(mg/dL)BS****(n=10)(µU/mL)0306090120150180(min)0406080IRI2015****(n=10)那格列奈(唐力®)对肥胖2型糖尿病患者的作用那格列奈有效控制肥胖2型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰岛素的分泌总量50那格列奈有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，恢复I相、改善II相，但并不增加胰岛素的分泌总量UchinoH,etal；EndocrJ：47:639-41,2000瑞格列奈恢复I相的同时也增加II相的分泌，增加胰岛素分泌总量，与磺脲类相似SchmitzO,etal;DiabetesCare25:342–346,200251那格列奈(唐力®)较瑞格列奈更有效

降低餐时血糖高峰，更少发生低血糖唐力120mgac瑞格列奈2mgac安慰剂血糖(mg/dl)1401301201101009080706050012345678(n=14)健康志愿者时间(餐后小时)KalbagJetalDiabetes1999;48(suppl1):Abstract0456正常志愿者52

AdaptedfromRiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.基础-餐前治疗:

空腹,餐后血糖3002001000血浆葡萄糖(mg/dL)餐后高血糖正常空腹高血糖TimeofDay0600120018002400060024-HourGlucose餐前治疗基础治疗53降低HbA1c那格列奈(唐力®)与双倍常用剂量（100mgtid）阿卡波糖作用相当阿卡波糖（n=119）唐力®（n=118）在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与阿卡波糖(100mg)的疗效比较。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均变化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtid54HollanderPA,etal.DiabetesCare2001;24:983-988.-180183654729010820134血糖(mg/dl)时间(小时)早餐葡萄糖AUC的变化P=0.002唐力对安慰剂P=0.008格列本脲对安慰剂P=ns唐力对格列本脲唐力®格列本脲安慰剂唐力®

120mg(n=51)格列本脲10mg(n=50)安慰剂(n=51)早餐血糖水平(校正值):治疗后那格列奈(唐力®)比格列本脲更有效降低血糖高峰值55那格列奈(唐力®)和二甲双胍降低

空腹血糖和餐后2小时血糖的协同作用安慰剂(n=98)唐力120mgacx3(n=99)二甲双胍500mgtid(n=98)唐力120mgacx3+二甲双胍500mgtid(n=81)FPG2PPG0.50–0.5–1–1.5–2.0–2.5和基线值相比血糖的变化(mmol/L)HortonEetal.DiabetesCare2000:23:1660-65(StudyB351)56那格列奈(唐力®)与罗格列酮比较餐时血糖唐力

罗格列酮-6.88-3.850-1-2-3-4-5-6-7-8唐力120mg罗格列酮8mg与基线值相比餐后血糖AUC（0-4hr）（hr.mmol/L）的变化，用FPG值调整N＝72 N＝61*﹡Study0127†*与基线值相比P＜0.001†

与罗格列酮相比P＝0.002357（Mean±SEM）*:p<0.05,**:p<0.01,***:p<0.001,vs对照组*****(MoriY,etal.

DiabetesObesMetab2004,2004,6:422-431

)之前对照那格列奈格列本脲LPLmRNA表达

(分钟)P<0.01DrugFat(Soyoil)ー●ー对照组ー●ー

单剂量那格列奈ー●ー单剂量格列本脲120分钟后在糖脂负荷后那格列奈对TG水平和脂肪组织LPLmRNA表达的作用58那格列奈(唐力®)减轻2型糖尿病患者

的脂肪肝表现CT值TshchiyaM,etal.66thscientificsessesions,ADA,

治疗ASTu/lALTu/lHbA1c%FFAmEq/L治疗前31±662±226.2±2.00.75±0.03治疗后23±1*33±7*5.9±0.80.36±0.2**P<0.05MoritaY,etal.

Hepato-Gastroenterology2005;52:1338-4359那格列奈对照伏格列波糖-300306090120150180302520151050ng/ml分钟那格列奈(唐力®)对门静脉血中胰岛素浓度的影响（OLETF大鼠）MoriY,etal.

Endocrine.2004;23:39-4360那格列奈(唐力®)减少餐后游离脂肪酸浓度而伏格列波糖不能那格列奈对照伏格列波糖-3003060901201501801.21.00.80.60.40.20.0MoriY,etal.

Endocrine.2004;23:39-43mEq/l61单剂量，开放，平行组药代动力学研究；研究人群：健康志愿者和活检证实肝硬化各8例，后者条件Child-Pugh分级≥5和≤11；活检显示肝脏纤维化伴结节再生肾功能正常排除标准3个月内出现过内脏出血中重度脑病的症状或病史门脉分流手术史中重度腹水凝血酶原时间超过18秒，或血小板计数<50.000/mm3ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40肝硬化患者中那格列奈(唐力®)药代动力学研究62ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40给予那格列奈(唐力®)

120mg后血药浓度曲线63由于那格列奈(唐力®)的半衰期短，肝功不全者，每天三次餐前之剂量不可能会出现蓄积，所以轻中度肝功能不全者不需要调整剂量肝脏功能的变化对那格列奈的药代动力学参数没有显著性影响。对那格列奈的药物浓度没有显著性影响。对那格列奈的清除没有显著性影响。对于血浆蛋白质结合率也没有显著影响。可能的原因高度结合蛋白的能力肝功受损和肝脏疾病没有改变那格列奈的游离药物浓度需代谢的游离药物低于肝药酶的饱和值ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40肝硬化患者中那格列奈(唐力®)药代动力学研究640255075100ml/min肌酐清除率肾功能不全RI<60ml/min重度血肌酐水平中度轻度重度代偿期氮质血症期肾功能衰竭期尿毒症透析指征10304560肾功能不全的定义65美国2型糖尿病的老年患者77%的尿肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2,只有43%可见血肌酐升高。50%的老年患者可能存在未被诊断的肾功能不全。PratoSD,etal.DiabetesCare.2003;26:2075-2080糖尿病患者合并肾功能不全66低血糖内源性胰岛素代谢延缓；磺脲类代谢延缓，严重肾衰时慎用；二甲双呱可以引起乳酸性酸中毒，在轻中度肾功能不全时（30-60ml/min)应该使用低剂量，重度肾功能不全（<30ml/min)不用.噻唑烷二酮类药物的代谢不被肾功能影响，但可以导致容量负荷增加，心衰风险增加。阿卡波糖：血药浓度随肾功能恶化而增加，中重度肾功能不全无经验和证据，慎用。YaleJF,etal.JAmSocNephrol.2005;16:s7-s10糖尿病患者肾功能不全的治疗风险67尿肌酐清除率为15-50ml/min的2型糖尿病患者（10例）中，早餐前给予那格列奈(唐力®)单剂120mg。InoueT,etal.ClinicalNeohrology.2003;60:90-95血药浓度在2型糖尿病患者和健康之间对照没有差异68快速吸收，快速代谢-----肾功能不全时，血药浓度不会升高。1-2小时内血药浓度达到高峰，终末半衰期1-1.5小时。主要通过肝脏代谢。代谢产物：M1为主要的代谢产物，具有1/5的唐力活性，不与蛋白质结合。M7活性和唐力一样，但量很少。InoueT,etal.ClinicalNeohrology.2003;60:90-95卓越安全性源自－－那格列奈(唐力®)独特的药代特点69那格列奈(唐力®)的药代动力学研究和临床试验数据说明其在糖尿病合并肾功能不全患者中是有效和安全的。对于轻中度肾功能不全和一部分重度肾功能不全的患者（肌酐清除率大于15-20ml/min)，可以按照推荐的剂量使用。对于终末期肾衰竭（肌酐清除率小于15ml/min)的患者，可以改为早餐前1次给予。对于血液透析患者，建议根据血糖情况，个体化决定给药次数和剂量。InoueT,etal.ClinicalNeohrology.2003;60:90-95肾功能不全患者7071中国人的饮食结构的变迁：对延缓糖吸收来控制血糖的可能影响？克/标准人日城市居民谷类食物供能比仅为47%卫生部科技部统计局..中国居民营养和健康现状。中华心血管研究杂志.2004;2:919-922那格列奈(唐力®)不受食物成份的影响进食后的时间(minutes)血浆药物浓度(µg/ml)32100 50 100 150 200 250 300 350(n=12).Peakplasmanateglinideconcentrationsweresignificantlyhigher(p=0.002)andtimetopeakconcentrationshorter(p<0.001)whennateglinidewasgivenpre-meal,