对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析

对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析本章主要内容

第一节结构与性质第二节鉴别试验第三节特殊杂质与检查第四节含量测定局麻药物它是一类能在用药部位局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。局麻药物亲脂性芳香环中间连接功能基亲水性胺基第一节对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构与性质芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物对氨基苯甲酸酯母体苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物酰化NHCO盐酸布比卡因盐酸利多卡因盐酸罗哌卡因盐酸妥卡尼1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。三、主要理化性质水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。4.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。5.吸收光谱特性：对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物分子结构中均含有苯环及相应的取代基与脂肪胺侧链，具有特征的紫外吸收光谱和红外光谱行为。6.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水，难溶于有机溶剂。第二节、鉴别试验一、重氮化-偶合反应

分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄~猩红色生成偶氮染料直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯

但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻效应，很难发生重氮化-偶合反应。1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因ChP（2000）[鉴别]（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。特例：盐酸丁卡因：

1.盐酸利多卡因鉴别：（芳酰氨的特征）

利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色；与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。二、与重金属离子反应三、鉴别试验具体反应如下：盐酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色对氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2红色或橙黄色2.盐酸普鲁卡因胺鉴别：羟肟酸铁盐反应基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。芳酰胺羟肟酸1.盐酸普鲁卡因的鉴别

三、水解产物反应盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因油状物对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）具体的化学反应：2.苯佐卡因的鉴别

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2

+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）(三)水解产物反应(五)紫外特征吸收光谱法

1.在λmax处测定供试液的吸光度。例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于λmax=263nm和λmax=271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53～0.58与0.43～0.48

2.在规定的浓度测定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm处有最大吸收。

(七)红外吸收光谱法

盐酸普鲁卡因ChP（2010）

盐酸普鲁卡因胺[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。见书P244(一)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？怎样检查？采用HPLC进行检查。杂质来源：水解产生、脱羧、氧化第三节特殊杂质检查流动相：磷酸二氢钾-甲醇=68:32检测波长：279nm三、特殊杂质检查(二)盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的检查采用HPLC进行检查。(三)盐酸罗哌卡因光学纯度的检查盐酸罗哌卡因有两种对映体，一个是R构型，一个是S构型。其中R-盐酸罗哌卡因对心脏毒性大，要限制其含量，其限量是0.5%。第四节含量测定Ch.P2010中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。（一）亚硝酸钠滴定法

还原1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O四、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法

测定主要条件：(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHBr重氮化的反应历程为：控速步骤KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2O∵KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度重氮化的反应历程为：

(2)加过量HCl加速反应：①重氮化速度加快；②重氮盐在酸性介质中稳定；③防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-ArAr-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。(3)室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定3.指示终点的方法(实验装置见书P250)(1)永停滴定法溶液检流计

终点前：无过量无电流HNO2

终点时：有过量有电流（使指针偏离零

HNO2永停在某一位置）(2)外指示剂法用KI-淀粉指示剂指示终点的原理：2NaO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OVV（3）内指示剂法

中性红不可逆指示剂（3）内指示剂法

中性红不可逆指示剂(4)电位法(二）非水溶液滴定法

基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸布比卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酐合质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：98：133．盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（）A.重氮化—偶合反应B.羟肟酸铁盐反应C.氧化反应D.磺化反应E.碘化反应相关练习题97：137．采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）A.苯巴比妥B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.盐酸去氧肾上腺素相关练习题95：85．下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因相关练习题96：81（99：72）.亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+·Br

，加快反应速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反应进行相关练习题95：75．中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）A.电位法B.永停法C.外指示剂法D.内指示剂法E.自身指示剂法相关练习题96：127．亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法相关练习题例1.ChP（2000）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（）A.自身指示终点法B.电位法指示终点C.永停滴定法D.氧化还原指示剂法E.酸碱指示剂法相关练习题例3.盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点相关练习题练习与思考[A型题]1．盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.水杨酸D.对氨基苯甲酸E.氨基酚2．对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.酮体E.苯甲酸[B型题]A。硫酸铜反应B.氧化反应C.还原反应D.水解后重氮化-偶合反应E.重氮化-偶合反应1.盐酸利多卡因2.肾上腺素3.盐酸普鲁卡因4．对乙酰氨基酚ABED练习与思考A.溴量法B.紫外分光光度法

C.亚硝酸钠滴定法D.RP-HPLC法

E.非水滴定法

5.盐酸去氧肾上腺素

6.肾上腺素注射