南开大学高等有机化学课件-第九章芳香取代反应

第九章芳香取代反应

9.1芳香性

9.1.1芳香性的概念：最初，芳香性是和一些特殊的化学反应和性质联系在一起的。用MO(分子轨道)来描述，就是具有特别稳定的一系列占据的π分子结构称为芳香结构。根据简单休克尔分子轨道(HMO)理论的推导：完全共轭的平面单环烃在环中含有4n+2个π电子时是芳香性的。1下面是具有3～8个π电子不饱和共轭体系的π轨道能量图：(Frost圆圈法，在直径位4β的圆圈内画正多边形，其交点高低相当于轨道的能量的高低)：Frost圆圈法2虚线下面是成键轨道，当成键轨道被电子填满时，分子是稳定的；虚线上是非键轨道，电子在其上的填充对分子的稳定化没有贡献；虚线上面是反键轨道，电子在其上的填充使分子去稳定化。从上面的图可以看出，具有6个π电子的苯，其电子全部填充到成键轨道上，因此具有特殊的稳定性—休克尔规则。可以预料，在较大的环中，对具有4n+2个π电子的体系，其电子都是成对地填入成键分子轨道的，因此具有稳定化作用；而对于4n个π电子体系乃采用半填充简并轨道的形式。用波谱法和电子或X衍射法测定键长数据能为芳香性提供直接的证据。芳香性分子的键长总是在1.38—1.40Å范围内，并且沿环周围的键长是非常均匀的。休克尔规则3NMR波谱法也可作为判断芳香性的一种实验手段。芳香性化合物在磁场中会有反磁环流，从而导致大范围的各向异性，使体系中核的化学位移发生移动：NMR判据49.1.2轮烯(Annalene)

轮烯是指完全共轭的单环多烯。环丁二烯即[4]轮烯和苯即[6]轮烯是轮烯中最开始的两个成员。从休克尔对于芳香性的定义可以预料[4]轮烯即环丁二烯是非芳香性的，它只能在低温固态的惰性气体中产生，在35K时即发生二聚：可见，环丁二烯的稳定性是极低的。而[6]轮烯—苯则是异常稳定的。

56NMR研究证实在环辛四烯中存在两种动态过程：环辛四烯[8]轮烯即环辛四烯很容易确定为非芳香性的，由于这个分子具有浴盆形状，因此它不是一个能应用休克尔规则的平面体系。7这些过程的过渡态相当于环辛四烯的定域和离域平面式：

⊿H≠=10.9-12.1kcal/mol⊿H≠=14.9-15.8kcal/mol这说明平面[8]轮烯种有大约4kcal/mol的不利的离域能，并支持了平面环辛四烯是反芳香性的观点。环辛四烯89[10]轮烯是10π电子体系，应有芳香性，但其平面结构具有严重的角张力，阻碍它采取平面的几何结构。其最小角张力平面结构为：在上述结构种两个内部氢之间有很大的非键排斥作用，使该结构非常不稳定。但对排除了这种非键排斥作用一些结构则具有芳香性：[10]轮烯1011[12]轮烯非常不稳定，只能在非常低的温度下保存。NMR研究表明在该分子具有顺磁环流（即说明有成单电子），这与芳香性化合物相反，是4n轮烯所特有的。[14]轮烯由于其内部的氢原子之间的非键排斥作用使之呈非平面结构，这个分子不是特别稳定的。NMR研究结果表明该分子有两种结构处于平衡之中：[12]轮烯、[14]轮烯1213[18]轮烯具有4n+2个π电子，X射线结构分析表明分子接近平面结构，键长为1.38-1.42Å，并且以短、短、长方式排列，NMR表明具有芳香性的环流，其化学性质也呈现芳香性。[18]轮烯该结构没有角张力，内部氢的排斥力也最小。149.1.3带电荷环体系的芳香性：

休克尔规则对于带电荷环体系同样适用。下面是一些单环共轭的带电荷环体系：在这些体系中，A,C,D,F,G,I,J,K等具有4n+2个π电子，它们都是芳香性的；而B,E,H则具有4n个π电子，可预料是非常不稳定的。1516例如：4π电子的环戊二烯正离子是非常不稳定的，其pKR+为-40;而环戊二烯则是已知酸性最强的烃之一，其pKa为16.0,可见由环戊二烯去质子产生的负离子是非常稳定的。同芳香性另外一种带电荷的稳定的环状共轭体系是越过一个饱和原子而形成的，称为同芳香性。例：环辛三烯正离子2亲电芳香取代反应：前面已经讨论了芳香化合物的特殊稳定性。这种稳定性使其不易发生加成反应，而是倾向于发生取代反应

亲电芳香取代反应是有机合成中重要的一类反应，从机理方面来讲也是重要的，反应的通式为：反应的活性取决于E+的亲电能力和芳环的电子密度。

E+的活性增加，芳环上有给电子的取代基时，有利于反应。

229.2.1亲电试剂根据亲电试剂的活性，可以分为三组：①活泼的亲电试剂，包括：这些亲电试剂几乎能与所有的芳香化合物进行亲电取代反应；②不太活泼的亲电试剂，包括：这些亲电试剂可以和被给电子取代基致活的芳香化合物反应；③极不活泼的亲电试剂，包括：这些亲电试剂只能与被强给电子取代基致活的芳香化合物反应。23249.2.2亲电芳香取代反应机理的描述对于亲电芳香取代反应机理可较详细地描述为：某些反应是经过π—络合物，而另一些反应则不经过π—络合物直接达到σ—络合物。反应是否经过π—络合物，取决于E+的活性和芳香环的反应活性。2526272829亲电体和芳香环的π电子发生一种非专一的络合作用称之为π—络合物，这是一个快速可逆的反应过程，并且平衡常数很小。π—络合物可能直接与取代反应有关，也可能无关（无专一位置选择性），也可不反应而仅形成π—络合物。在这里σ—络合物起着重要的作用，它是解释相对反应活性和定位效应的关键中间体。在芳香取代反应中，随着E+和底物的活性的变化，反应的速控步是不同的，从而体现着不同的反应特点：π—络合物、σ—络合物30这种情况往往是E+非常活泼，一旦形成即与芳香化合物反应，动力学特点是：r=k[E+],速度只与[E+]有关，而与芳香化合物无关。如在某些条件下的硝化反应，NO2+是非常活泼的亲电试剂，如果芳香底物的活性足够高时，不同的底物具有相同的反应速度。①生成E+为决速步(rds)：31

亲电试剂对底物加成，形成σ—络合物为rds,其动力学特点为二级反应，亲电试剂和底物各为一级，r=k[E+][底物]，观察不到kH/kD的一级同位素效应。②形成σ—络合物为rds不太活泼的底物进行硝化时，即属于这一类情况。32加成中间体脱氢为rds，这时能观察到较大的一级同位素效应kH/kD。

③加成中间体脱氢为rds在某些情况下，可观察到中等大小的同位素效应，kH/kD=1.2~2.0,这种情况可能是由于σ—络合物的形成和破坏的速度相差不大而造成，即rds不局限于一步反应上。339.3结构与反应活性的关系当芳环上有取代基时，将对亲电取代反应的活性和取代的位置产生影响。9.3.1取代基(X)的致活（致钝）效应:取代基(X)的致活（致钝）效应同它的定位效应是密切相关的。从电子效应上讲，有利于σ—中间体中环上正离子稳定的因素，将对反应起致活作用，因此，X为给电子基时，对反应有利，这类基团称为致活基团。X为吸电子基团时，将使环上的正离子去稳定化，这类基团称为致钝基团。当X为致活基团时，取代反应总是以邻、对位为主，即为邻、对位定位基；当X为致钝基团时，大部分以间位取代为主，称为间位定位基

34这种致活（致钝）作用与定位效应之间的关系是由稳定中间体σ—络合物的共振形式决定的：353637可见，在邻对位取代时，X可以与正电荷之间发生共振作用。当X为给电子基时，这种共振作用对稳定正电荷有利，而间位取代则没有共振作用，因此，邻对位取代比间位有利；当X为吸电子基时，这种共振作用对稳定正电荷是不利的，邻对位取代对中间体具有强烈的去稳定作用，间位取代则受这种作用的影响较小，因此，间位取代较邻对位取代有利。还有一类取代基，其总的效应是致钝的，如Cl,Br等，但其定位效应却是邻对位的。这是诱导效应与共振效应竞争的结果：①Cl,Br是强电负性的，使环上的电子密度降低，使底物活性下降—致钝作用；②Cl,Br本身又具有未共用电子对，可以通过共振作用来稳定邻对位取代的中间体—邻对位定位。38通过分子轨道理论对π电子密度的计算结果，也得出与上面一致的结论：39404142根据取代基与典型亲电取代反应之间的关系，可以将取代基分为以下五类：取代基分类①NH2,OH为强致活、邻对位定位基，可与所有亲电试剂反应；②烷基、酰氨基、烷氧基等是致活的邻对位定位基，但活性较①差，可与除NO+,PhN2+外的亲电试剂反应；③卤素是致钝的邻对位定位基，可以与上一节所列的第①②组亲电试剂反应；④羰基(-COR,-COOH,-COOR,-CONR2)是致钝的间位定位基，只与强亲电试剂反应；⑤-CN,-NO2,-NR3+等是强烈的致钝间位定位基，除非亲电试剂异常活泼、反应条件特别强烈，一般不反应。439.3.2分速度因子

分速度因子是对定位效应的定量描述。可以利用分速度因子来把环上的各个位置的反应活性和苯环上单独一个位置的反应活性作比较：44在硝酸—乙酸酐中，甲苯的硝化速度是苯的23倍，产物比例位：63%(o),34%(p)和3%(m),计算每个位置上的分速度因子。 fo=6/2x23/1x0.63=43.5;fm=6/2x23/1x0.03=2.1;fp=6/1x23/1x0.34=46.9;fo/fp≈1;(fo+fp)/fm≈45例9-145一些甲苯取代反应的分速度因子数据：

fp反映了底物的选择性：fp越大，底物的选择性越高： Br2>Cl2~酰化>硝化>烷基化4647用Hammett方程也能研究反应的活性与选择性用σ常数时，直线关系不好，因在稳定作用中，其共振成分非常大；用σ+时，效果较好。│ρ│值越大，取代基效应越强烈，底物选择性越高。48

E+活性高，过渡态与反应物相似，环上电荷较少，与取代基作用较弱，取代基效应小，选择性低（早期过渡态）：①早期过渡态反应活性和选择性与过渡态的反应坐标有关:49

E+活性低，过渡态与σ—络合物相似，环上正电荷多，取代基效应大，选择性高（晚期过渡态）：

②晚期过渡态50总的说来，以下四种能量剖面图可以包括芳香取代反应的各种情况：反应速度与底物浓度无关早期过渡态（选择性低）晚期过渡态（选择性高）

有大的kH/kD

51525354559.4个别取代反应的机理前两节讨论了亲电芳香取代反应机理的一般性描述，下面将讨论几类典型的反应。常用的手段有：线性自由能关系(Hammett方程)，动力学研究，同位素效应等。要解决的问题包括：进攻的E+是什么？，rds为哪步？，定位和选择性等。569.4.1硝化反应如前所述，硝化反应分三步进行①E+的产生：在硝化反应中，一般情况下NO2+是亲电试剂，外加NO3-能降低反应速度，这是由于硝酸的解离被抑制。在HNO3-Ac2O中，CH3COONO2可能是一个硝化质体57②对芳香环的进攻：在大多数芳香化合物的硝化中，这一步是rds,反应为二级。对于少数非常活泼的底物，NO2+的形成为rds.③去质子作用：这一步在反应中很快，一般观察不到同位素效应（kH/kD<1.2）。58硝化反应的选择性和相对反应活性：在H2SO4-HNO3溶液中，对于活泼的多取代烷基苯，相对反应活性几乎相同，没有底物选择性，说明NO2+的形成是rds。

当苯环上有吸电子基时，选择性增强，第②步反应为rds,而且过渡态比底物为甲苯时晚。k甲苯/k苯=17，k对硝基甲苯/k硝基苯=217。这说明，底物为甲苯、苯时，σ—络合物形成为rds,属早期过渡态；而对于硝基苯、对硝基甲苯，则为晚期过渡态反应。5960619.4.2卤化反应卤化反应的亲电试剂是比较复杂的：①

在没有催化剂存在下，亲电试剂为卤素本身，活性：Cl2>Br2>I2;②

在有Lewis酸存在下，亲电试剂为卤素与Lewis酸形成的络合物，如：X2-MXn,其活性高于卤素；③次卤酸如：ClOH,BrOH,IOH是弱亲电试剂，但在酸性溶液中，其活性可得到增强；④

当体系中存在X-时，X2的活性降低，因为X2+X-→X3-，此时只能与活泼的底物反应；其它卤化试剂：

非常活泼6263Ⅰ.氯化反应不存在催化剂时，亲电试剂是Cl2，在乙酸中的反应为二级。在极性溶剂中反应快于非极性溶剂。在非极性溶剂中可为酸催化反应：①反应的ρ值很大，甲苯的fp为820，说明底物的选择性较高，因此，是一个较晚期的过渡态。②加入Lewis酸催化剂时，反应为三级r=k[ArH][Cl2][AlCl3],活性亲电质体为：

对反应底物的选择性比没催化时低，表明过渡态有所提前，络合物的活性比分子氯高。64Ⅱ.溴化反应无催化剂时，亲电质体为Br2。苯和甲苯在三氟乙酸溶液中的溴化反应为动力学二级：r=k[Br2][ArH]。

在水溶液中，情况复杂，反应开始时[Br-]浓度低，σ—络合物的形成为rds,随着[Br-]浓度的增加，去质子过程成为rds。溴化反应的特点：①反应具有很高的底物选择性和大的ρ绝对值，为晚期过渡态；②反应在苯、溴苯、甲苯或苯甲醚中不显示一级同位素效应，但在高度取代体系中可观察到同位素效应。（芳香化受阻；协助去质子受阻）；③反应为Lewis酸所催化，此时反应对底物的选择性下降。活性亲电质体为其活性比Br2高。I2不是强的亲电质体，只与非常活泼的芳香底物（如苯胺等）反应，ICl可作为碘化剂。659.4.3质子化和氢交换反应氢交换反应是通过同位素标记法来进行研究的，亲电质体为溶剂化的H+(或D+)。反应的特点是σ—络合物的形成和破坏是等当的，反应的势能图近乎对称：实验证明这反应是一般酸催化的，质子转移是rds,因此，可观察到一级同位素效应。66679.4.4付—克(Friedel-Crafts)烷基化反应

付—克烷基化反应是在芳香环上引入烷基取代基的重要方法。在这一反应中的亲电试剂通常是卤代烃与Lewis酸形成的络合物：常用的Lewis酸为AlCl3。反应的动力学数据还比较少，速率表达式随底物和亲电试剂的变化而不同，但动力学的结果都与下面的机理模式一致：68卤代烷与Lewis酸形成的络合物解离成的碳正离子可以作为亲电质体，这点被反应中观察到烷基的重排所证实。由于Lewis酸对湿气的敏感及固体催化剂体系的不均匀性所致，一般都采用竞争反应的方法来研究结构与反应活性。卤化苄作为亲电试剂，苯环上的给电子取代基，有利于提高底物的选择性：亲电试剂选择性（k甲苯/k苯）

苄基碳正离子为亲电质体，给电子基使碳正离子稳定，反应活性下降，出现晚期过渡态，因此反应的选择性增加。69

空间效应对于付—克烷基化反应的邻、对位比影响较大，烷基的体积越大，邻位取代越少，对位取代增加。

在强酸存在下，醇和烯也可作为亲电质体：7071729.4.5付—克酰基化反应酰卤—Lewis酸构成了付—克酰基化的亲电质体，可能有两种质体存在：对于亲电质体，动力学方面的直接测定还有困难，可用的数据还不能说明究竟是哪一种亲电质体在进行反应。73反应的底物选择性和位置选择性均适中，k甲苯/k苯在100～200之间。苯甲酰氯为亲电试剂时，苯环上的吸电子基取代基使反应底物的选择性降低，反之，给电子基将增加选择性。

烷基取代的酰氯正离子（与芳酰基比）表现为较小的邻、对位比例，且随取代基体积的增加，邻位取代产物降低（与烷基化相同）。

反应有中等程度的同位素效应，说明去质子速度不比形成σ—络合物快，σ—络合物的形成可能是一个可逆的过程。

酸酐、多聚磷酸与羧酸的混合物等也可以作为亲电试剂，发生付—克酰基化反应。7475769.4.6与重氮化合物的偶联反应芳香重氮正离子(ArN2+)是一个弱的亲电试剂，只与强给电子致活的底物反应，产物为偶氮化合物：反应特点：去质子为速控步，因为：①反应呈现一级同位素效应，kH/kD=4～6;②反应体现为一级碱催化。779.4.7其它非氢基团的取代反应前面讲述的均为芳环上的氢被取代。而在已经具有取代基的位置上进行的取代反应称为原位(ipso)取代反应。如：78799.5亲核芳香取代反应

亲核芳香取代反应的机理不同于饱和体系的取代反应，在芳香环中，碳原子的杂化态(sp2)及其几何形状，使其亲核取代反应既不能按SN2历程进行，也不能按SN1历程进行。

芳香亲核取代反应一般是按加成—消除或消除—加成机理进行的。809.5.1加成—消除机理如果亲核试剂进攻发生在已被一个较好的离去基团占据的位置，则反应通常是通过两步完成的：

如果芳环的邻对位有吸电子基时，可以使中间体稳定，对反应有利；若无吸电子基，则反应只有在强条件下才能发生。在亲核芳香取代反应中，加成中间体的形成是速控步，所以，当Y为卤素时