真菌分类及血液科唑类药物暴露后的治疗

真菌分类及血液科唑类药物暴露后的治疗策略1仅供医学药学专业人士阅读1内容提要血液科侵袭性真菌感染（IFI）的流行病学1血液科患者IFD唑类应用现状2科赛斯对于唑类IFI预防治疗失败后的优势32什么是真菌？微生物？细菌？植物细胞？动物细胞？3医学常见真菌如何分类？念珠菌？接合菌？毛霉菌？曲霉菌？皮肤癣？深部真菌感染？蘑菇木耳？致病菌？条件致病菌？4何为真菌？是一种真核细胞微生物。有细胞壁，有完整的核；不含叶绿素，没有根、茎、叶分化。52022/10/662022/10/672022/10/68真菌分类1接合亚门：毛霉菌、根霉菌2子囊菌亚门：曲霉菌3担子菌亚门：蘑菇、灵芝4半知菌亚门：念珠菌、隐球菌、皮肤癣（皮炎芽生菌）等按真菌结构分类（与医学有关的4个亚门）92022/10/6真菌4个亚门的主要特征亚门营养体无性繁殖有性生殖接合菌菌丝体，典型的没有隔膜孢囊孢子接合孢子子囊菌有隔膜的菌丝体，少数是单细胞分生孢子等子囊孢子担子菌有隔膜的菌丝体不发达担孢子半知菌有隔膜的菌丝体或单细胞分生孢子等没有有性生殖，但可能进行准性生殖10按真菌培养菌落分类丝状菌11按真菌培养菌落分类1.酵母型菌落2.类酵母型菌落12按真菌培养菌落分类13按真菌培养菌落分类丝状菌14按真菌培养菌落分类

申克孢子丝菌(双相型真菌)

双相型菌落：真菌形态因环境而有差异。15按真菌培养菌落分类丝状菌16按真菌培养菌落分类17按真菌致病条件分类条件致病菌：

对正常人群不致病，当免疫功能受损时致病。例如：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌非条件致病菌：

例如：组织胞菌、球孢子菌18按真菌发病部位分类19204.PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–532004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布4*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉仅供医学药学专业人士阅读念珠菌属和曲霉菌属是血液科患者

侵袭性真菌感染的主要病原体分布(%)菌属普通病房(n=3,640)血液恶性肿瘤(n=1,010)造血干细胞移植(n=377)HIV(n=263)新生儿监护病房(n=54)实体器官移植(n=886)实体肿瘤(n=863)外科(非移植)(n=1,906)合计(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.6215.ClinInfectDis.2009;48(12):1695-703.仅供医学药学专业人士阅读一项北美前瞻性抗真菌治疗(PATH)联盟数据库注册数据的分析研究

5血液恶性肿瘤患者念珠菌血症

以非白念珠菌为主(PATH联盟数据)非白念珠菌所占比例光滑念珠菌26.0%近平滑念珠菌15.7%热带念珠菌8.1%克鲁斯念珠菌2.5%其他念珠菌2.1%22造血干细胞移植（HSCT）患者曲霉菌属感染中以烟曲霉为主美国19个中心22个月（2001.3~2002.12）中4,621位HSCT患者和4,110例SOT患者发生IA的前瞻性调查得出的资料显示：移植患者曲霉菌感染的分类是:HSCT患者病原体主要以56%烟曲霉,18.7%黄曲霉,16%土曲霉,8%黑曲霉为主,共计占98.7%SOT患者病原体分布主要以烟曲霉,黄曲霉,土曲霉三种为主.4. MorganJ,etal.IncidenceofInvasiveAspergillosisfollowinghematopoieticstemcellandsolidorgantransplantation:interimresultsofaprospectivemulticentersurveillanceprogram.MedMycol.2005;43(suppl1):S49-S58.Etiologicagents(%)不同种曲霉所占的比例AdaptedfromMorganJ,etal.MedMycol.2005;43(suppl1):S49-S58.23内容提要血液科侵袭性真菌感染（IFI）的流行病学1血液科患者IFD唑类应用现状2为什么科赛斯适合唑类IFI预防治疗失败后的一线治疗3242526CAESAR研究（4889例）：化疗组预防用药

当前以三唑类尤其是氟康唑为主PreventedPatients:827(16.9%)ProphylaxisType PrimaryProphylaxis 689(83.3%)SecondaryProphylaxis 138(16.7%)27化疗组PatientswithProphylaxis（N=827)PatientswithoutProphylaxis(N=4062)IFIPatients112(13.5%)295(7.3%)Proven4(0.5%)15(0.4%)Probable18(2.2%)66(1.6%)possible90(10.9%)214(5.3%)CAESAR研究：预防用药后的突破率28CAESAR-chemotherapy起始治疗80%以上采取经验治疗的策略CAESAR研究显示国内抗真菌治疗：

经验性治疗策略为主29CAESAR研究化疗组：

初始抗真菌药物以三唑类药物为主起始治疗3034.2%（139/407）治疗方案的改变占总体患者的比例为CAESAR研究：34.2%IFD方案的调整原因312009IDSA指南——

侵袭性念珠菌病的预防性抗真菌治疗人群预防性抗真菌治疗推荐化疗诱导中性粒细胞减少患者在中性粒细胞减少期间预防性抗真菌治疗推荐氟康唑400mg(6mg/kg/d)(A-I)泊沙康唑200mg，3次/d(A-I)卡泊芬净50mg/d(B-II)干细胞移植受者合并中性粒细胞减少氟康唑400mg(6mg/kg/d)(A-I)泊沙康唑200mg，3次/d(A-I)米卡芬净50mg/d(A-I)ClinicalInfectiousDiseases2009;48:000–00032预防之后效果如何？

33所有患者即使全部经唑类预防后，

仍有33%的念珠菌感染(SEIFEM-2004研究)

858%33%仅供医学药学专业人士阅读-34-8.PaganoLetal.Haematologica2006;91:1068-7511,802例恶性血液病真菌感染的研究SEIFEM-2004研究其中，57%的念珠菌感染是由非白念珠菌引起的34预防治疗失败之后能否依然选择唑类？

35IDSA2009侵袭性念珠菌感染指南ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.IDSA2008侵袭性曲霉感染指南CID2008:46（1February）327-360366.CritCareMed2009;37:1612-8.唑类的使用增加了念珠菌的耐药性

所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株数(株)阴性暴露仅供医学药学专业人士阅读-37-阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加法国一项全国多中心、前瞻性、观察研究637JAC.2010;65:2116–2118.烟曲霉对唑类的耐药逐渐增加曼彻斯特医学中心采用EUCAST规定的标准方法Of230isolates,64(28%)wereazoleresistant唑类及棘白菌素类药物对曲霉的药敏现状-曲霉体外药敏：国外数据38EmergingInfectiousDiseases.2011,17:1846-55PlosOne.2012;7(3):e31801荷兰：烟曲霉耐药分布耐药机制：菌株CYP51A基因启动子区域34bp的串联序列的插入，及98位密码子由亮氨酸替换为组氨酸（TR34/L98H）唑类暴露和未暴露的患者体内都能分离到耐药株，64%的患者没有唑类暴露史农业国家使用的除草剂及农药中广泛存在唑类成分（丙环唑、戊醇唑、氟环唑、糠菌唑）与临床三唑类结构相似，也是真菌细胞膜麦角固醇14-α脱甲基酶抑制剂，导致环境中曲霉耐药增加唑类及棘白菌素类药物对曲霉的药敏现状-唑类耐药机制39血药浓度下降靶酶改变靶酶上调旁路途经的发展唑类药物共同的耐药机制KanafaniZA.ClinInfectDis.2008;46:120-128.唑类药物的主要耐药机制相同，决定了该类药物交叉耐药比例高40氟康唑与伏立康唑的高MIC值均与

唑类共同耐药机制密切相关PanackalAA.JClinMicrobiol.2006May;44(5):1740-3.41伏立康唑与氟康唑念珠菌MIC值密切相关Antifungalsusceptibilitysurveyof2,000bloodstreamCandidaisolatesintheUnitedStates.Ostrosky-ZeichnerLetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:3129-3154.42对氟康唑不敏感的念珠菌对伏立康唑的药敏数据14.PfallerMA,JCM2010;8(4):1366–77全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)14唑类药物交叉耐药比例高R=耐药SDD=剂量依赖型敏感R+SDD的比例(%)仅供医学药学专业人士阅读43对曲霉菌唑类交叉耐药同样存在一份关于一位双边慢性空洞曲霉病患者长期应用伊曲康唑和伏立康唑的病例报道。抗真菌药物MIC（mg//L）伊曲康唑>8伏立康唑8泊沙康唑4拉夫康唑8卡泊芬净0.252004年1月23日药敏报告IntJAntimicrobAgents.2006Nov;28(5):450-3.44小结应用唑类预防治疗IFI失败后，仍有念珠菌与曲霉菌感染的风险念珠菌与曲霉菌对唑类药物存在交叉耐药应用唑类预防治疗IFI失败后，应考虑无交叉耐药的药物45内容提要血液科侵袭性真菌感染（IFI）的流行病学1血液科患者IFD唑类应用现状与应对策略2为什么科赛斯适合唑类IFI预防治疗失败后的一线治疗346麦角固醇-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成GS棘白菌素类多烯类–与固醇结合:两性霉素B,两性霉素B脂质体,制霉菌素唑类唑类及棘白菌素类药物对念珠菌的药敏现状-

唑类及棘白菌素类药物耐药机制靶酶基因突变：ergll基因突变导致唑类耐药，仅有FSK1基因突变导致棘白菌素耐药外排泵机制：棘白菌素是药物外排转运蛋白的不良底物FSK1ergll顾迟、陈功祥、周宏伟等临床药物治疗杂志，2010，80(3):44-48PfallerMA.JCM2008.46(8):2620–262947卡泊芬净广谱抗真菌

有效覆盖念珠菌属和曲霉菌属1616.科赛斯®说明书.仅供医学药学专业人士阅读使用欧洲抗菌药敏试验委员会（DUCAST）检测卡泊芬净对念珠菌属的杀菌效果时，其折点尚未确定。对于曲霉菌属和其它丝状真菌，CLSI或EUCAST方法中尚未确定标准化药敏试验技术或解释折点。48IDSA

2009

卡泊芬净对念珠菌属的敏感性高13a

棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药不常见13.ClinInfectDis.2009;48(5):503-35..I=中间敏感；R=耐药；S=敏感；S-DD=剂量依赖敏感.。近平滑念珠菌感染者，推荐使用氟康唑(B-Ⅱ)。对于起始接受棘白菌素(如卡泊芬净)治疗，病情得到临床改善、随访培养阴性的患者，可以继续使用棘白菌素(如卡泊芬净)(B-Ⅰ)。菌属氟康唑伊曲康唑