以EGFR为靶点的抗肿瘤药物

以EGFR为靶点的抗肿瘤药物第一页，共三十八页，2022年，8月28日表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。第二页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/172第三页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/173EGFR的蛋白结构由三部分组成：

1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由621个氨基酸残基组成。

2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含542个氨基酸残基。第四页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/174

EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGFα

、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重要的两个配体。第五页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/175EGFR与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB家族其它成员形成的异源二聚体。第六页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/176

表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。第七页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/177受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化从而激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。第八页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/178第九页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/179表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。

第十页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1710

表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：非小细胞肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌卵巢癌头颈部肿瘤

第十一页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1711

以

EGFR为靶点的药物主要有:

1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD

72000等。

3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。第十二页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1712酪氨酸激酶抑制剂

(TKI)

第十三页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1713酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。第十四页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1714多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：

1.喹唑啉类2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶类第十五页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1715喹唑啉

喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。

第十六页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1716Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和Her2的TK部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。。第十七页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1717Gefitinib于2003年5月被美国FDA批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于2005年3月在中国获准上市。第十八页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1718Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ）催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤作用。第十九页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1719在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，

Gefitinib

表现出剂量依赖性的协同作用。同样的，

Gefitinib

在与放射治疗同时应用时，也具有累加和协同作用。第二十页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1720pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

这类化合物对EGFR酪氨酸激酶也具有高度的选择性。第二十一页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1721CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。PKI166--在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。PD158780--吡啶并嘧啶的一种衍生物，能有效地对抗EGFR家族的所有成员。

第二十二页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1722单克隆抗体(MAb)第二十三页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1723

与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。第二十四页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1724表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的。

单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效应。第二十五页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1725EGFR靶向抗体：C225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯一获准上市的新型人-鼠单克隆嵌合抗EGFR抗体

第二十六页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1726体外研究资料表明，C225能阻断EGF诱导的EGFR磷酸化，并促进EGFR的内吞降解，进而减弱下游信号通路的传递。同时它还可以通过下调VEGF等相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转移。

C225与其它化疗药物还有相加或协同作用。第二十七页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1727I期临床试验显示，C225能达到与EGFR完全结合的效应。II期临床试验显示，C225单药或与放化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有显著疗效。第二十八页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1728其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括：

ABX-EGF、MDX447、EMD72000（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。第二十九页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1729其它1.免疫导向疗法配体-毒素和免疫毒素联结物2.基因治疗反义核苷酸策略第三十页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1730配体-毒素和免疫毒素联结物第三十一页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1731

配体-毒素和免疫毒素联结物分别由抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗体或EGFR配体与强效的细胞毒素（例如：假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通过联结反应而生成。这些联结物与EGFR结合后进入细胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。

第三十二页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1732

能直接作用于EGFR的配体-毒素联结物包括heregulin/neu分化因子、EGF或转化生长因子（TGF）-α与多种毒素而通过结合反应而生成的产物。这些合成物在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表现出抑制肿瘤的作用。

第三十三页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1733进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白的开发，这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨酸激酶（TK）抑制剂的合成物。例如，人类表皮生长因子（EGF）与genestein的合成物，genestein是一种天然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的条件下快速地发动细胞凋亡。第三十四页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1734

反义核苷酸策略

第三十五页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1735

反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA，它具有与某些mRNA互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的蛋白质，例如：表皮生长因子（EGFR）或它的某一个配体。这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌治疗。第三十六页，共三十八页，2022年，8月28日2023/1/1736EGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒性药物同时应用于人类结肠细胞株时，可以抑制细胞增生，诱导凋亡。同样在体外实验中，抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌细