第三章灭菌与无菌制剂

1第三章灭菌与无菌制剂2第一节概述3一、基本概念1、灭菌与灭菌法灭菌（sterilization）是指采用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物繁殖体和芽胞全部杀灭的技术。灭菌法是将所有微生物的繁殖体和芽胞杀灭或除去的一种技术。所谓的菌就是微生物，包括细菌、真菌、病毒等。微生物的种类不同、灭菌方法不同，灭菌效果也不同。42、无菌与无菌操作法无菌：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作法：将制备过程控制在无菌环境下进行操作的一种技术。3、防腐与消毒防腐（antisepsis）是指以低温或化学药品防止和抑制微生物生长与繁殖的技术。消毒（disinfection）是指采用物理和化学方法将病原微生物杀死的技术。

5药剂学中采取灭菌措施的基本目的是既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及用药安全。因此选择灭菌方法时必须结合药物的性质加以全面考虑。故灭菌法的研究对保证产品质量有着重要意义。63、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类3.1、定义灭菌制剂：采用某一物理或化学方法将杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。73.2、分类注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；植入型制剂：植入片等；创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。8第二节注射剂一、注射剂的定义和分类1、定义：注射剂(Injection)，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。92、注射剂的分类（按分散系统）(一)溶液型注射剂(二)注射用无菌粉末(三)混悬型注射剂(四)乳剂型注射剂

10二、注射剂的特点(一)优点1、药效迅速作用可靠2、适用于不宜口服的药物3、适用于不能口服给药的病人4、可以产生局部定位作用（二）、缺点1、使用不便且注射疼痛2、制造过程复杂、生产费用较大，价格也较高11三、注射剂的给药途径(一)静脉注射(二)脊椎腔注射(三)肌内注射(四)皮下注射(五)皮内注射

12四、注射剂的质量要求(一)无菌(二)无热原(三)澄明度(四)安全性(五)渗透压(六)pH(七)稳定性(八)降压物质

13二、注射剂的处方组分（一）注射用原料符合药典或国家药品质量标准

(二)注射用溶剂1、注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水。制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水142、注射用油(油性注射剂只能供肌内注射)1)、植物油2)、油酸乙酯(aethylisoleas)3)、苯甲酸苄酯(ascabin)3、其他注射用非水溶剂1)、乙醇2)、丙二醇3)、聚乙二醇4)、甘油5)、二甲基乙酰胺15(三)注射剂的主要附加剂1、注射剂附加剂的主要作用1)增加药物的理化稳定性；2)增加主药的溶解度；3)抑制微生物生长；4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。162、常用附加剂pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。1)缓冲剂醋酸(0.22%)，醋酸钠(0.8%)；2)抑菌剂苯甲醇(1-2%)3)局麻剂利多卡因(0.5-1.0%)、盐酸普鲁卡因(1.0%)4)等渗调节剂氯化钠(0.5-0.9%)、葡萄糖(4-5%)5)抗氧剂

亚硫酸钠(0.1-0.2%)、亚硫酸氢钠(0.1-0.2%)6)螯合剂EDTA-2Na(0.01-0.05%)7)增溶剂，润湿剂，乳化剂8)助悬剂17(四)注射剂的等渗与等张调节1、定义

(1)等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。(2)等张溶液(isotonicsolution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。182、渗透压的测定与调节常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。(1)冰点降低数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。

W=(0.52-a)/b

式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量；

a为药物溶液的冰点下降度数；

b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。19例配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。

查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=012×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58℃，代入上式得：

W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%

即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。20练习题配制含药物A1%和药物B1.5%的复方溶液溶液1000ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。已知，1%的A溶液的冰点下降度数为0.08℃;1%的B溶液的冰点下降度数为0.10℃;1%氯化钠溶液的冰点下降度数为0.58℃212)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。

例配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。

查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18，则：则：

氯化钠的量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g

葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g

即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。22练习题配制含药物A1%和药物B1.5%的复方溶液溶液1000ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。已知，1GA氯化钠等渗当量为0.15;1G的B氯化钠等渗当量为0.20;

23第三节注射剂的制备24一、注射剂的制备工艺流程图注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。

总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。2526二、注射用水的质量要求与制备过程

（一）质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过热原检查。27（二）注射用水的制备过程1、制备注射用水流程原水处理：自来水细过滤电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床

蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器(80℃)注射用水281、原水处理原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。

①离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。其主要优点是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。

离子交换法处理原水的工艺，一般可采用阳床、阴床、混合床的组合形式。29②电渗析法依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场，只允许阴离子通过。

当原水含盐量高达3000mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它不用酸碱处理，较离子交换法经济。30③反渗透法(reverseosmosis)2、蒸馏法主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。31三、热原1、定义注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称热原(pyrogen)。大致可以认为内毒素=热原=脂多糖322.

热原的性质(1)耐热性(2)滤过性(3)水溶性(4)不挥发性(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。333、热原的除去方法(1)高温法(2)酸碱法(3)吸附法(4)离子交换法(5)凝胶滤过去(6)用反渗透法此外，超滤法也能除去热原。344、污染热原的途径(1)从溶剂中带入(2)从原料中带入(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中的污染(5)从输液器带入35四、注射剂的制备步骤(一）、原料的准备

计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。

原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量

原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％

实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量36

（二）、注射剂容器的处理(1)注射剂容器种类和式样安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿两种。其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格。目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。37(2)、玻璃容器的要求1)安瓿玻璃应无色透明2)应具有低的膨胀系数，优良的耐热性3)要有足够的物理强度4)应具有高度的化学稳定性5)熔点较低，易于熔封；6)不得有气泡、麻点及砂粒。38(3)、安瓿的检查物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检查：耐酸性、耐碱性检查和中性检查装药试验：安瓿与药液的相容性。(4)、安瓿的切割与圆口(5)、安瓿的洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理安瓿的洗涤方法一般有甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种。(6)、安瓿的干燥或灭菌39（三）、注射液的配制与过滤1、注射液的配制

(1)配制用具的选择与处理

常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。

配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。

配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。

(2)配制方法：浓配法和稀配法。40(3)注意事项：①配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；②配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；③对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度的避光操作；④对不易滤清的药液可加入0.1-0.3%的活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。412、注射液的过滤(1)影响过滤的因素

液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－过滤容量；P－操作压力；r－流过层中毛细管半径；t－过滤时间；－液体粘度；L－毛细管长度；V/t－过滤速度。42(2)过滤介质与助滤剂常用过滤介质：①滤纸(普通和分析用)；②脱脂棉(口服液体过滤)；③织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)；④烧结金属(注射剂初滤)；⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)；⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤)；⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤)；⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)。43常用的助滤剂：①硅藻土(主要成分二氧化硅)；②活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)；③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。44

滤过装置(1)高位静压滤过装置(2)减压滤过装置(3)加压滤过装置：45减压滤过装置46加压滤过装置47