第三代芳香化酶抑制剂的有效性和安全性探析,药理学论文

第三代芳香化酶抑制剂的有效性和安全性探析,药理学论文摘要：芳香化酶可使雄烯二酮转化为雌酮、睾酮转化为雌二醇，是体内雌激素生物合成的限速酶。芳香化酶抑制剂本用于治疗雌激素依靠的乳腺癌患者，但因其独特的药理作用可通过抑制雌激素合成而延缓骨龄，因而可应用于各类原因所致的身材矮小的儿童。现对其促生长作用的有效性及安全性有关研究进行综述，以2008年以后发表的文献为主。本文关键词语：芳香酶抑制剂;来曲唑;阿那曲唑;促生长作用;Abstract：Aromatasecanconvertandrostenedionetoestroneandtestosteronetoestradiol,whichistheratelimitingenzymeofestrogenbiosynthesisinvivo.Aromataseinhibitorsareusedtotreatestrogen-dependentbreastcancerpatients,butbecauseoftheiruniquepharmacologicaleffectsofinhibitingtheageofthebonebyinhibitingestrogensynthesis,itcanalsobeusedforshortstature.Theeffectivenessandsafetyofitsgrowthpromotingeffectsarereviewed,mainlybasedonliteraturespublishedafter2008.Keyword：aromataseinhibitor;letrozole;anastrozole;growthpromotion;迄今为止，可用于改善矮小患儿身高的药物主要有重组人生长激素〔rhGH〕及促性腺激素释放激素类似物〔GnRHa〕，上述药物均有较成熟的治疗方案及适应证。而对于骨龄进展较快，已进入青春发育期的年长患儿，尚无公认有效且安全的治疗方案。近年来，芳香化酶抑制剂〔AI〕的促生长作用日益遭到儿科内分泌医师的关注，适用于特发性矮小〔ISS〕、生长激素缺乏症〔GHD〕、体质性生长和青春发育延迟〔CDGP〕、性早熟〔PP〕等多种疾病，有望成为此类患儿改善身高的新选择。1、AI及其促生长的作用机制芳香化酶是细胞色素P450酶，其催化雄激素向雌激素转化。芳香化酶基因位于染色体15q21，存在于卵巢、睾丸、乳腺、脂肪组织、脑、胎盘和骨等多种组织。AI按作用机制可分为甾体类和非甾体类。前者半衰期较短，临床应用价值有限。而关于使用AI治疗男性青年矮身材的综述[22]总结了近年来AI用于儿童促生长的研究，发现当前的文献表示清楚AI能够改善短期生长，但没有证据表示清楚AI能够提高FAH。3、第三代AI的安全性3.1、AI对骨代谢无明显负面影响在绝经后妇女中的长期应用经历体验表示清楚，AI可能会导致骨吸收的增加和骨矿物质密度〔BMD〕的降低，而骨质疏松也是芳香酶缺乏症的特征性标志。因而，要充分评估在男性青少年中使用AI对骨代谢产生的影响。在近期的一些研究中[4,8,9,11,12,14,15,16]，通过双能X射线吸收法〔DXA〕测定AI治疗期间患儿的脊柱及股骨颈BMD评分未显示明显异常。然而，DXA不提供关于骨质量或构造方面的信息，因而在评估骨强度方面可能存在局限性。Hero等[23]对接受LTZ或安心抚慰剂治疗2年的ISS患儿进行骨转换、皮质骨生长的评估。LTZ组骨吸收标记物浓度最初增加，然后缓慢下降，而骨构成标志物浓度保持不变或略有增加；安心抚慰剂组所有骨转换标志物均显着增加。表示清楚与安心抚慰剂组相比，LTZ组的骨转换减少，与Wickman等[24]对CDGP患儿的研究结果类似。两组BMD类似增加[4]，而LTZ组中进入青春期患儿的掌骨指数比安心抚慰剂组增加更多，表示清楚骨质量增加和皮质骨生长均未遭到骨转换减少的不利影响。雄激素已被证明对人类破骨细胞的分化和骨吸收均有直接抑制作用[25],AI可能通过雄激素介导抑制骨转换。Hero等[5]通过使用磁共振成像在两个曾接受AI治疗的男性群体中进行了关于椎体形态、终板以及椎间盘的研究。结果表示清楚：与安心抚慰剂组相比，青春期前或青春期早期接受LTZ治疗2年的ISS的男孩椎体畸形的患病率显着增加；而在青春期仅治疗1年的CDGP男孩则未显示椎体改变的患病率增加。两组终板或椎间盘变化的患病率均未增加。随访至患儿到达FAH[6]，椎体畸形发生率在各组之间类似。之前观察到的椎体畸形在随访期间得到了改善，这有助于确定LTZ治疗儿童和青少年的骨骼安全性。在其他一些研究中，通过脊柱X线对患儿的脊柱形态进行密切随访未见异常[8,16]。综上，短期使用AI不太可能对于青春期男孩的峰值骨量产生有害影响。然而，为了排除稍微或罕见的不良反响，还需要进行更大样本量的研究，在治疗期间仍需对骨代谢进行监测，评估维生素D状态并至少在治疗期间补充标准剂量的钙和维生素D是明智的。3.2、AI可导致性激素水平明显变化，但对生殖功能的影响需进一步研究在大多数研究中[4,7,8,10,11,12,20]，使用AI的男性雌二醇水平降低，促性腺激素水平增加，睾酮增加，停止治疗后可恢复。LTZ与ANZ相比，会造成更明显的雌二醇减少和雄激素增加。至于生殖功能方面，长期随访研究很少。Mauras等[26]对11名之前单用GH或GH+ANZ治疗的GHD青少年进行了精液分析，并与健康对照者进行比拟，3组具有类似的平均精子浓度、运动性和形态。Hero等[27]的数据表示清楚，青春期早期抑制素B的增加与抗苗勒氏管激素〔AMH〕的减少严密相关，可能反映雄激素介导的Sertoli细胞分化。用LTZ调节的激素环境对于青春期早期循环AMH的减少没有明显影响，由此间接证明LTZ组与安心抚慰剂组的Sertoli细胞成熟没有差异。但是一些患有芳香酶缺乏症的患者表现出不育[28]，因而AI对精子成熟的长期影响仍需进一步研究。3.3、AI对糖脂代谢无不良影响在上述多数试验中表示清楚[9,10,11,12,14,15,20],AI使用对血清胰岛素、空腹血糖、三酰甘油没有不良影响，低密度脂蛋白胆固醇有稍微且可逆的降低。在对青春期男孩进行治疗LTZ治疗2年后HOMA指数的浓度仍保持在治疗前水平[29]。然而，有动物模型研究发现，在青春期前连续90d给予高剂量LTZ治疗的雌性Wistar大鼠确实显示出胰岛素抵抗的迹象，包括胰岛素敏感性降低和脂肪细胞增大[30]。3.4、AI对血细胞比容的影响不明显雄激素有刺激红细胞生成的作用。而GH-IGF-1系统在青春期也被激活，有报道显示GH，十分是IGF-1在体外和体内可刺激红细胞生成[31]。Hero等[32]研究了雄激素和GH-IGF-I系统在青春期男孩红细胞生成调节中的相对作用。在睾酮+LTZ组中，血红蛋白水平及估计的红细胞体积增量与睾酮水平相关，与IGF-1水平无关。在其他研究中[10,16,20],AI治疗导致血细胞比容不变或有稍微增加。尽管如此，在患有红细胞增加症的患儿中使用AI需慎重评估血栓构成事件的风险。3.5、其他方面动物实验表示清楚，雌激素缺乏可能影响发育中大脑的微观构造[33]。固然有一项试验表示清楚AI治疗并未影响认知能力，但对认知和记忆的潜在影响尚未得到广泛评估[34]。生活质量〔QualityofLife,QoL〕是儿科临床研究结果的重要标准，QoL的改善也是治疗矮身材的原因之一。GH、AI或其组合治疗改善了青春期男孩的线性增长[8],Monika等[35]的研究评估了接受治疗的青少年及其父母的QoL，儿童和父母的报告中基线QoL评分较低。GH和联合组24个月的总QoL评分显着增加，但儿童报告中的AI组没有显着增加，而父母报告中所有组的QoL评分均增加，QoL评分的增加与身高SDS的增加有关。4、瞻望根据AI的作用机制，其主要治疗指征为BA不成比例的加速和青春期开场后伴随的PAH减少。排除青春期前男孩的原因有：(1)当芳香化酶底物最小时，AI可能效果较差；(2)AI可能不必要地加速进入青春期；(3)可能存在椎体畸形风险增加[5]。而在青春后期男孩中，生长潜能有限，且AI使转化为雌激素的底物增加，可能影响抑制骨龄的效果[20,21]。为了防止治疗结束后出现潜在的治疗效果丧失[4,5,14]，可能需要治疗直至骨骼成熟晚期、线性生长接近终止。总之，仍需要AI治疗的大样本及长期结果来确认治疗开场的最佳机会〔包括实际年龄、骨龄、性发育进程等〕及持续时间。由于雌激素对软骨板的双重作用与ER结合促进生长板老化及激活GH-IGF-1轴促进生长加速，AI抑制骨龄的同时可以能损害IGF-1在软骨板中的促进作用。这能够解释一些研究中AI与rhGH联合使用表现出最佳疗效[8,9,10]。第三代AI用于治疗PAH受损的青春期男童〔主要包括ISS、GHD、CDGP〕，均可明显增加PAH[4,7,11,14,15]，但随访至患儿接近或到达FAH的研究较少[6,8,9,10,13]，且长期疗效不确定。国内研究相对更少，暂无相关用量、疗程等指南推荐。当前研究中使用剂量均为1片d-1(ANZ:1mg,LTZ:2.5mg〕，主要不良反响为高睾酮血症，表现为痤疮增加、体毛明显、声音变粗、脱发和体重增加等，但在上述研究中未见明显不良反响。综上所述，第三代AI用于青春中后期骨龄较大的男孩，能够延缓骨龄进展，改善预测成年身高，尤其是与rhGH联合使用时疗效显着，且显示出较好的安全性与耐受性。但是，治疗效果与治疗开场及结束的年龄、疗程、能否合并用药等因素相关。在以往的经历体验中，为改善骨龄进展快速的患儿的身高，通常会选择GnRHa抑制性腺发育，此种方案对于已进入青春中后期、骨龄偏大的患儿则不适用。AI有望成为改善此类患儿身高的新选择。然而由于缺乏长期大样本的追踪报道，进一步随机试验是必要的，且需评估FAH，而不是PAH等有争议的预测性替代指标，且治疗期间应对患儿的性激素、糖脂代谢、肝功能、骨密度、椎体形态及生殖功能进行密切监测。以下为参考文献[1]ShimKS.Pubertalgrowthandepiphysealfusion[J].AnnPediatrEndocrinolMetab,2021,20(1):8-12.[2]BaykanEK,Erdo?anM，?zenS,etal.Aromatasedeficiency,araresyndrome:casereport[J].JClinResPediatrEndocriol,2020,5(2):129-132.[3]ChenZ,WangO,NieM,etal.AromatasedeficiencyinaChineseadultmancausedbynovelcompoundheterozygousCYP19A1mutations:Effectsofestrogenreplacementtherapyonthebone,lipid,liverandglucosemetabolism[J].MolCellEndocrinol,2021,399(C):32-42.[4]HeroM,NorjavaaraE,DunkelL.Inhibitionofestrogenbiosynthesiswithapotentaromataseinhibitorincreasespredictedadultheightinboyswithidiopathicshortstature:arandomizedcontrolledtrial[J].JClinEndocrinolMetab,2005,90(12):6396-6402.[5]HeroM,Toiviainen-SaloS,WickmanS,etal.Vertebralmorphologyinaromataseinhibitor-treatedmaleswithidiopathicshortstatureorconstitutionaldelayofpuberty[J]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