胎盘血管钾通道的相关研究综述,人体生理学论文

胎盘血管钾通道的相关研究综述,人体生理学论文钾通道是通道家族中最大、种类最多的一种，是细胞生存、膜电位的维持和执行特殊细胞功能必需的。这些主要功能已经被各种钾通道病证实，并与胰岛素分泌障碍和长QT综合征相关。由此推断钾通道很可能也介入了胎盘生理学的很多方面。从心血管的研究推断，钾通道可能对控制胎盘血流有重要意义。当前已有很多关于胎盘血管方面的研究，然而关于钾通道的还比拟少。现就钾通道的多样性及胎盘血管钾通道的相关研究进展进行综述。1钾通道的分类已有文献较明确地阐述了钾通道的构造和功能。钾通道是由四个有孔道的亚基和四个有调节功能的亚基逐一配对组成的四聚体。亚基的跨膜区构造表示清楚了其氨基酸排列顺序，从这个意义上讲钾通道可分为三大类：电压依靠性钾通道〔Kv，Voltage-gatedKchannels〕和钙激活性钾通道〔Kca，Ca-activatedKchannels〕有6~7个跨膜构造域和一个P环〔P-loop环，孔道环〕；双孔钾通道〔K2p，twoporeKchannels〕有4个跨膜构造域和2个P环；内向整流钾通道〔KIR，in-wardrectifierKchannels〕有2个跨膜构造域和一个P环。从功能上讲，钾通道常根据其门控性来分类。Kv是调节平衡电位〔Em〕的主要成员。Kca需要增加细胞内钙离子水平来激活，常用其单通道电导的特性来描绘叙述〔例如BKca〕。K2p常根据其化学性质〔如PH〕来描绘叙述，其常构成基础电流。KIR促使K+向细胞内流动构成Em。2胎盘血管的钾通道对血管直径的时刻调控是器官高效灌注的核心。血管间的复杂作用需要神经信号的输入和沟通，以探测周围环境的变化，例如氧含量和静水压的变化，并对这些变化做出反响。钾通道能够释放调节局部紧张性的内皮因子对内皮细胞的正常功能有重要作用，这可被系统血管环境发生变化时内皮源性超极化因子〔EDHF〕的作用证实。钾通道也是正常平滑肌细胞调节血管收缩和舒张的关键。系统循环中通道的鉴定和作用机制很可能也适用于胎盘组织，然而胎儿胎盘循环不受神经支配〔这增加了内环境对其影响的重要性〕并且压力比拟低，是低阻力低含氧量的动脉血流。因而与其有类似特性的肺循环可能为胎盘血管的关键生理机制提供线索。有研究表示清楚，肺血管内皮细胞和平滑肌细胞上的氧敏感钾通道可根据局部环境的氧含量调节血管的收缩反响而表现出缺氧性血管收缩〔HPV〕。人类胎盘血管上类似的氧敏感通道可能有类似的机制。2.1电压依靠性钾通道〔Kv〕有报道证明四乙胺离子通过乙酰胆碱的局部阻断来诱导人脐动脉的舒张，无论是Kv还是BKca都介入了内源性细胞松弛因子的释放或者脐动脉血管平滑肌细胞的复极化。通过测定Em和膜片钳技术证实了胎盘血管平滑肌细胞和内皮细胞上钾通道的存在。HampV等用膜片钳技术发现4-氨基吡啶〔4AP〕能可逆性地抑制单个胎盘动脉平滑肌细胞的全细胞电流，并进一步证实了在灌注的胎盘子叶中Kv介入了对缺氧环境的反响。缺氧诱导灌注压的可逆性增加，这种反响能够被4AP模拟并抑制。用类似的实验方式方法，BisselingJM等进一步证明4AP的作用存在剂量依靠性。改变胎盘血管的基础张力或冲动剂诱导的血管收缩也能被4AP抑制。另外，4AP通过剂量依靠性改变胎盘血管的直径。综上所述，胎盘上存在一系列Kv亚型的表示出，然而是哪种亚型介入了膜电位的构成对4AP反响敏感并调节血管张力尚不清楚。2.1.1Kv1.x通道Kv1.5亚型在胎盘动脉中的表示出已经通过Westernblotting实验被证实；这些氧敏感性钾通道被以为是HPV的关键。SampsonV等通过免疫组化法证实这一发现并展示了胎盘血管内皮细胞和平滑肌细胞着色的特点。WareingM等用新青霉素-1〔DPO-1〕证实了Kv1.5在孤立的胎盘动脉中的作用。但另有实验证明100m的Correolide〔一种尚有争议的Kv1.5阻滞剂〕对胎盘动脉无效，而却能提高胎盘静脉中血栓素类似物〔U46619〕诱导的收缩作用。近来也有文章报道在动脉中发挥功能的是Kv1.2而不是Kv1.5。总之，关于Kv1.5在胎盘血管中的作用仍需进步讨论。2.1.2Kv2.1/Kv9.3通道氧敏感性Kv2.1和Kv9.3可能介入了HPV〔缺氧性血管收缩〕的调节机制。Kv9.3是电沉默的，但却和Kv2.1共同表示出改变通道的门控性。胎盘血管组织中Kv2.1和Kv9.3的存在已经在mRNA水平和蛋白表示出水平被证实。FyfeGK等用免疫组化法证明了这两种通道在血管构造中的表示出。从功能上来讲，Stromtoxim-1〔Kv2.1的特异性阻断剂〕增加冲动剂诱导的胎盘动脉的收缩性，但对静脉却无效。这个最新的研究结果很出人意料，由于Kv2.1的mRNA在胎儿生长受限〔FGR〕的胎盘静脉中的表示出量是增加的。然而无论怎样，Kv2.1表示出的上调在正常条件下可能起次要作用。2.1.3其它的Kv通道亚型Kv3.1的蛋白表示出E经通过Westernbloting被证实，但当前仍缺乏对其功能研究的数据。功能性的Kv7.4和Kv7.5的蛋白表示出近期在鼠类的血管平滑肌细胞中被证实。MillTA等用免疫组化法证实了Kv7.4在内皮佃细胞和平滑肌细胞中的表示出。胎盘血管中Kv7的功能已经被证实；Linopirdine〔利诺吡啶，Kv2阻断剂〕增加血管的基础张力，Flupirtine〔氨吡啶，Kv7激活剂〕可缓和AVP诱导的收缩，并且这些作用存在剂量依靠性。这些研究结果证明了Kv7对控制胎盘血管张力的意义。2.2KIR/KATP通道Glibenclamide〔格列本脲〕使人类胎盘的平滑肌细胞去极化，但在同一组织来源的内皮细胞却无效，这在一定程度上表示清楚了KATP通道的功能作用。这个现象已经被在单个平滑肌细胞的膜片钳技术中使用格列本脲所证实：缺氧抑制的是Kv而不是KATP。KT-PCR、实时定量PT-PCR和Westernblotting的相关实验数据已证明了胎盘血管组织中KIR6.1〔血管平滑肌细胞KATP的P环构造亚基〕的mRNA和蛋白表示出。格列本脲增加灌注胎盘的灌注亚压讲明了KATP的功能。孤立的血管研究也得出了类似的结果。吡那地尔、也满卡林、KRN2391和KRN4884能够明显舒张已收缩的胎盘血管，同时吡那地尔和KRN3391还能够降低血管的张力。除此之外，能够诱导胎盘血管舒张作用的降钙素相关肽在一定程度上受KATP通道活性的调节。因而证明了促使血管舒张的KATP在张力异常增加的胎盘血官中的作用。2.3Kca通道BKca在胎盘血管组织中的存在已经被胎盘血管组织的RT-PCR、Westernblotting和免疫组化法证实。Sand等用免疫组化法展示的内皮细胞和平滑肌细胞的BKca的特殊染色支持了电生理学的早期研究。在灌注的胎盘子叶中Apamin/ChTx或者IbTx不能明显地增加灌注压；缺氧导致的血管收缩能够被IbTx减弱。这些研究结果表示清楚在灌注的胎盘子叶中功能性的BKca对缺氧性血管收缩不是促进作用而是调节作用。对孤立的胎盘血管Kca功能的研究来源有两个：〔1〕S-亚硝基-N-乙酰青霉素胺诱导胎盘动脉的舒张作用被ChTx减弱；〔2〕U46619诱导的胎盘动脉收缩〔不改变血管紧张度〕作用可显着地被IbTx加强。2.4K2p通道胎盘血管中已检测到了TASK1的mRNA和蛋白表示出。TASK1被以为与静息平衡电位有关，由于Anandamide〔大麻素，当前尚有争议的TASK1阻断剂〕在含氧量为20%时能够增加胎盘静脉的紧张度，但在更低的氧含量时〔此时以为TASK1是并闭的〕却无效。这一研究结果值得引起注意，由于大部分细胞通路都被以为是Anandamide敏感的。TASK1和〔或〕胎盘血管其它K2p的功能还需进一步的探寻求索。3K通道和病理妊娠国外当前尚没有关于K通道和病理妊娠关系的研究。在慢性高血压疾病中改变了的K通道能够引起血管平滑肌细胞收缩加强，这一观点已被普遍认同。NO-CGMP通路能够调节血管舒缩，WilliamWR证明NO-CGMP通路调控机制与一氧化氮合成酶及BKca的表示出有关。由此揣测妊娠期高血压疾病可能与BKca的低表示出有关。国内有研究通过膜片技术记录妊娠期高血压疾病组及正常妊娠组孕妇的胎盘血管平滑肌细胞膜上的K通道电流，结果提示K通道的功能改变与妊高症的发生有关。在FGR时，彩色多普勒测量其血流的阻力是增加的，但这时能否同样有K通道的改变尚不清楚。已有资料表示清楚，在FGR时胎盘静脉的收缩增加，而不是胎盘动脉；WareingM等研究发如今FGR时4AP对胎盘动静脉几乎没有作用，这讲明通道活性的基线降低。CorcoranJ等对FGR的研究表示清楚缺氧性血管收缩反响的重要参加因素：静脉血管平滑肌细胞的Kv2.1有增加的表现；然而这些表示出的改变与疾病发生的因果关系仍不清楚。可使血管舒张的KATP激活剂尚没有被在已经明确有胎盘血管阻力增加的血管中研究。活性氧〔ROS〕能够生理性的调节K通道的功能并使ROS增殖导致心血管疾病〔如动脉粥标硬化〕。氧化应激/ROS在子痫前期和FGR是增加的。MillsTA等的研究表示清楚在孤立的胎盘血管上急慢性ROS诱发的修饰反响有类似的经过。在这些血管上K通道的活性可能被增加的ROS改变，但这不能被直接证明。子痫前期和FGR胎盘血管上的K通道调节器的作用可能有着极其深远的意义。近期Luksha等发如今子痫前期的孕妇中其子宫肌层动脉的内皮依靠性超化因子〔EDHF〕应答发生了改变。然而其K通道的表示出和功能能否发生了改变尚不清楚也未对胎盘血管进行相应研究。腺苷酸是一种修饰血管张力改变KATP功能和一氧化氮释放的核苷，在子痫前期患者的脐静脉血中增加。这可能是胎儿胎盘循环对不同血流阻力的生理反响。在妊娠期糖尿病患者的胎盘中KATP也遭到了损害。使用K通道调节剂来改善血管功能当前尚未在任何妊娠相关疾病中有过研究。有资料证实在先天性醛固酮增加症时有胎盘形态改变，但并未提及血管功能的改变。然而到底是KIR1.1功能的改变还是其它转运蛋白或通道的影响导致了该疾病并不清楚。11p15.5上的印记基因群中有编码Kv7.1的基因，其与贝-威二氏综合征〔BWS，以新生儿腹壁受损、巨舌和体重超重为特点〕也有关。然而，对伴有Kv7.1基因缺失的BWS病人其胎盘功能尚没有被研究过。Kv7.1突变也与各种长QT综合征和Ⅱ型糖尿病细胞病理改变有关，但当前还没有把Kv7.1表示出和功能改变与胎盘功能异常联络在一起的研究。总之，要明确通道病与胎盘灌注减少的关系还需要对胎盘血管K通道进行更深切进入的研究。4结论所有的K通道亚型在胎盘血管组织中都有描绘叙述，但仍缺乏一个包括细胞特异性〔平滑肌细胞或内皮细胞〕在内的详尽的通道分类。氧敏感性K通道的研究可能是比拟有意义的，由于在正常的妊娠中组织缺氧可能生理的调节血流，而在子痫前期和FGR时也证明有缺氧的胎盘环境。在所有已证明的有胎盘K通道表示出和功能改变的地方，其与疾病发生的因果关系仍不清楚。当有异常的血管反响时已发现的钾通道调节剂或新的分子技术〔如siRNA〕或能实现对功能性钾通道特殊亚基的修饰改变。【以下为参考文献】［1］OlsonTM,TerzicA.HumanK〔ATP〕channelopathies:diseasesofmetabolichomeostasis［J］.Pfl-ugersArch,2018,460〔2〕：295-306.［2］MaljevicS,WuttkeTV,SeebohmG,etal.KV7channelop-athies［J］.PflugersArch,2018,460〔2〕:277-288.［3］MoudgilR,MichelakisED,ArcherSL.Theroleofktchannelsindeterminingpulmonaryvasculartone,oxygensensing,cellproliferation,andapoptosis:implicationsinhypoxicpulmonaryvasoco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