第一章药理学总论

第一章药理学总论-绪言药物：能影响（改变）机体生理、生化功能或病理过程的化合物药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的产（商）品特征：安全、有效、可控药理学的学科任务（1）阐明药物与机体相互的作用及其规律(作用机制)，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理论依据；（2）研究开发新药，发现药物新用途；（3）为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。药物发挥临床效果的阶段1.药剂学阶段----药物崩解，释放和溶解2.药代学—ADME药物吸收（Absorption、分布（Distribution)生物转化（Metabolism)排泄（Excretion)3药效学阶段4临床症状改善

药物发挥临床效果的阶段

靶组织—

肝（生物转化）肾排泄组织蓄积血药给药部位药物崩解，释放临床疗效非靶组织副作用药理作用发展史宏观---微观---宏观系统、器官---分子水平---系统、器官单克隆技术、基因重组技术及基因敲除技术；生物基因靶向治疗技术；定点给药技术药物--------靶位的相互作用药物基因组（Pharmacogenetics)有同一病症的患者用同种同剂量药产生不同的结果：不同疗效和不同的不良反应，甚至医源性疾病UK：1/15因药物不良反应需住院治疗US：因药物不良反应死亡10.6万/年；220万受到伤害。人类基因组和药物基因多态性机体对药物处置，特别代谢药物的酶P450-------对药物消除能力差异药物作用的靶位，如受体、转运体、酶、离子通道------效应差异。基因表达多态性------功能表达不同新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围新药研究（NCE）第一阶段：临床前研究（GLP）1.新化合物的设计和合成，结构确证、质量控制和稳定性考察2.动物药效学研究3.动物药代学研究4.安全性评价（急性和长期毒性，致畸形、致突变和致癌性研究、生殖毒性研究），局部毒性、刺激性和过敏试验研究上市后监测扩大使用后，疗效和不良反应继续观察今后的药物对使用对象的针对性很强，个性化用药中医的灵魂---辨证施治，同病异治和异病同治今后的药物更多药物作用新靶位发现对某一个体（群体）的针对性更强--个性化用药明显毒副作用越来越少需要了解更多的有关的分子生物学信息第二章药物代谢动力学（Pharmacokietics）研究机体对药物处置（disposition）过程，并用数学模型的方式给予表达吸收absorption)、分布（Distribution)、代谢（metabolism)和排泄（excretion)即(ADME)。动力学过程，用数学模型描述ADME目的指导合理用药、新药研究，刑事游离药物与血浆蛋白结合药物给药部位药物肝，首过消除口服生物转化Km前药活化肾排泄靶组织组织药物蓄积吸收Ka分布排泄Kr药物体内过程组织，细胞

DDP给药部位

D排泄血液DP

吸收分布代谢D=游离型药物DP=蛋白结合型药物药物分子的跨膜转运药物分子在体内的转运都要通过具有复杂分子结构与生理功能的生物膜（包括细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜）细胞膜主要由磷脂、蛋白质和少数糖类所组成脂质层，不流动水层、膜孔，载体膜的结构在中间形成膜的疏水区，脂质分子的亲水头部分分别在膜的内外侧.膜上分布有许多带电荷的小孔，水能自由通过，在膜的结构中还存在许多特殊的载体与酶促系统，能与某些物质专一性结合，进行物质转运。细胞膜的分子结构

——镶嵌模型细胞膜结构的探究被动转运简单扩散滤过易化扩散主动转运脂溶性水溶性细胞内细胞外药物在体内转运形式由高浓度向低浓度的转运（不耗能）1.滤过---细胞膜水性通道—水溶性小分子，为被动转运2.简单扩散----跨膜转运----脂溶性分子不需要载体，无饱和，无竞争需要载体---易化扩散（facilitateddiffusion）转运快，饱和现象和竞争抑制由低浓度侧向高浓度侧转运主动转运（Activetransport）需载体，耗能，胞饮作用（pinocytosis）,内吞，需载体的转运有部位特点和对转运物的选择，有饱和性和竞争抑制现象。影响简单扩散的因素药物跨膜转运速率主要与膜两侧药物浓度差成正比。1药物的脂溶性/水溶性通常药物以简单扩散透过脂质双分子层膜时，首先在膜内形成高药物浓度，因此药物必须有高脂溶性：较高的油/水分配系数，由于膜存在不流动水层，因此也应有一定水溶性。影响药物简单扩散的因素2药物的解离/非解离型比非解离型药物：大多数药物以弱酸/弱碱形成的盐出现，在体液以解离和非解离两种形式出现，由于“离子障”存在，解离型药物脂溶性较低，不容易跨膜，而非解离型药物有较高的脂溶性，容易跨膜；

当膜两侧pH不同时：只有非解离型的药物（HA或B）能够通过脂膜这些非解离型药物（HA或B）在膜两侧的浓度相同在膜两侧，非解离型药物（HA或B）与解离型药物（分别为A-或BH+）依据药物的解离常数Ka和环境pH形成化学平衡

因此：•当达到平衡时，膜两侧的总药物浓度是不同的•膜一侧pH的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化

3.弱酸（碱）性药物在偏酸（碱）的环境下以非离子型为主，容易跨膜转运；弱酸（碱）性药物在偏碱（酸）的环境下以离子型为主，不容易跨膜转运；平衡时弱酸（碱）性药物在偏碱（酸）测浓度较高弱酸性药物HAH++A-Ka=[A-][HA]=10pH-pKa当pH=pKa，[HA]=[A-]弱酸性药物：pKa=3.4在胃液：=10[A-][HA]pH-pKa=101.4-3.4=1100在血液：[A-][HA]=107.4-3.4=110000血浆胃液PH7.4PH1.4HAA-+H+A-+H+HA10.01100001100011.01弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜,在碱性的环境中解离多,不容易透过细胞膜弱碱性药物在酸性的环境中解离多,不容易透过细胞膜,在碱性的环境中解离少,容易透过细胞膜二、药物体内过程一药物的吸收药物从给药部位进入血循的过程。药物吸收的程度和速度影响药物作用的起效时间、最大作用出现时间和维持时间，也影响药物作用的强度，甚至毒性。给药途径口服肌肉注射

(IM)静脉注射(IV)吸入脑池(IC)脑室(ICV)表面有效浓度效应达峰浓度Cmax潜伏期达峰时间持续时间一次用药后的时效曲线作用残留时间2、影响药物吸收的因素

1）药物理化性质分子量、脂溶性、解离度、极性2）给药途径

腹腔注射>吸入>舌下>直肠

>肌注>皮注>口服>皮肤（一）胃肠道给药是最常用的给药方式，小肠是药物吸收的主要部位。吸收面积，血液供应，停留时间，但小肠与结肠结构不同，吸收特点不同。影响药物胃肠吸收的因素药物因素：药物的脂溶性和pKa药物的稳定性药物溶出速度剂型—粒径和溶解度影响主药物释放（药物的崩解和溶解程度和速度）控释剂和缓释剂胃肠道因素肠是药物胃肠吸收的主要部位，胃的排空速率直接影响药物到达小肠的速度，影响吸收胃排空加快，多数药物吸收加快，少数部位特殊主动转运的药物如V-B2吸收不利，对胃内不稳定的药物吸收有利。影响胃肠吸收的因素胃内容物少、粘度低、渗透压低而温度较高，一般胃排空速率大。食物中脂肪和脂肪酸比例高减慢胃排空精神和药物，抑郁和抗胆碱药抑制胃排空，H2受体拮抗剂等抑制胃酸分泌药改变胃肠pH小肠的面积，绒毛和微绒毛影响胃肠吸收的因素胃肠道血液流速首过消除（firstpasselimination)舌下给药大部避免直肠给药可部分避免胃肠内容物与药物，药物与药物的相互作用口腔粘膜胃粘膜肠粘膜直肠粘膜肝脏首过消除肝肠循环门静脉胆管血循环（二）注射给药肌肉注射（im）药物分子从注射点到达一个毛细血管只需通过数微米，平均不到1秒，影响因素少，吸收完全迅速。脂溶性药物通过简单扩散和淋巴转运；亲水性药物通过血管上皮组织（滤过）影响肌肉注射给药因素给药局部的血流速率药物与组织蛋白结合不利吸收（如地西泮）给药容积大不利于吸收剂型低张或酸性不利于吸收（水剂吸收快于悬液>油剂介入治疗---动脉直接给药（三）吸入肺泡总表面积---200平米肺毛细管总面积90平米肺泡上皮细胞膜为类脂膜，药物从肺部的吸收为简单扩散过程由于肺泡孔等三种不同的细孔，故肺泡对水溶性药物的屏障比其他部位低得多首过消除：部分排泄或代谢影响药物肺吸收的因素药物的脂溶性分子量大小，分子量小吸收快气雾剂粒子大小2-5μm沉积率最大2μm以下可被呼出10μm进入支气管和细支气管是否与吸气一致（使用方法）（四）局部用药经皮吸收皮肤构成表皮—真皮（角质层—透明层—颗粒层—网状层---胚芽层）角质层是吸收的主要部位，主要通过简单扩散附属器吸收：通过汗腺、、毛孔和皮脂腺进入真皮和皮下组织，离子型和高分子可被吸收影响皮肤吸收的因素药物方面：分子小、脂溶性高和非离子型容易吸收基质方面：药物在乳剂中释放最快，水溶性基质次之，油脂性最慢透皮吸收促进剂皮肤部位：胸背>四肢上部，内测>四肢下部，外测，温度，完整性，面积，用药次数和接触时间二药物分布（Distribution)药物从给药部位吸收进入血液后，经过循环系统的转运至全身各脏器组织（包括靶组织）的过程。特点：不均匀性由药物的理化性质和生理因素的差异所造成的药物与血浆蛋白的结合结合蛋白：白蛋白、α1酸性糖蛋白、脂蛋白和特殊蛋白特点：结合过程似药物与受体结合，动态可逆、有饱和现象，选择性低与血浆蛋白结合药物不能通过毛细血管和肾小球，因此不能进入组织，不被代谢和排泄，是药物在血液中的储存形式意义有利于药物吸收；降低药物的分布，影响作用强度，减少毒副作用结合于同一蛋白药物存在竞争现象结合蛋白数量或质量发生改变，药物与血浆蛋白也会发生改变，如为高蛋白结合率的药物发生结合部位的竞争，可使血中游离型药物增加，出现毒性反应影响药物分布的因素药物的理化性质化学结构--脂溶性，pKa，机体因素组织的血流量、pH、脂肪组织组织对药物的特殊亲和力----药物的组织结合-----蓄积现象进入人体各组织的血流量组织占人体重量%心每搏输出量%脑215肝245肾0.424肌肉4015皮肤75脂肪152结缔组织71屏障因素血脑屏障（blood-brain-barrier)血---脑，血—脑脊液，脑脊液—脑组织极性大、分子量大、与血浆蛋白结合的药物不易通过血脑屏障血胎屏障与母血药浓度变化的联系与差异血眼屏障全身给药眼组织浓度低；脂溶性高，小分子直接局部给药易通过该屏障血脑屏障限制药物进入脑三代谢（生物转化）药物