GMP课件-第八章生产管理

第八章生产管理主要内容生产工艺管理防止生产过程中的污染与交叉污染的措施CompanyLogo将原卫生管理的内容纳入生产管理针对生产过程的质量风险提出控制要求污染与交叉污染的预防提出生产过程控制的要求差错的预防与98版相比主要的变化CompanyLogo一、生产工艺管理药品的生产工艺流程药品生产工艺管理中间控制药品质量是生产出来的尤其重要CompanyLogo1.药品生产工艺流程管理生产工艺过程管理生命周期模式示例：CompanyLogo药品生产工艺流程技术转移阶段药品开发→生产厂内→厂外市售生产阶段产品终止阶段生产工艺终止监控药品生产工艺过程建立中间控制策略；达到预期质量标准。推动持续改进CompanyLogo2.药品生产工艺过程管理药品生产过程中发生问题和事故的主要因素：⑴没有标准的书面操作规程或指令；⑵口头传达信息导致的信息传递失真。生产过程管理，包括生产前准备的管理、工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理。内容包括：①生产文件记录的准备；②物料准备；③开工准备；④操作要求；⑤防止混淆和差错的措施；⑥生产过程的要求（人员、设备、环境、偏差等）；⑦生产结束后的清场管理。CompanyLogo①生产前准备的管理：生产前的准备包括了工时测定、物料准备及设备管理准备，还有生产组织及生产作业流程、生产过程管理、中间产品的控制等。强调“生产前应确认无上次生产遗留物。”要求生产人员检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求；更换生产品种及规格前是否清场过；有无前次清场记录副本，清场者、检查者是否签字，未取得清场合格证“不得进行另一个品种的生产”；对设备状况进行严格检查，检查合格挂上“合格”标牌后方可使用；检查(或校准)生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表，超过计量周检期限的计量仪器不得使用；检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法等生产管理文件是否齐全；设备、工具、容器清洗是否符合标准；按生产需料送料单对所用原辅料、半成品(中间产品)进行核对等。CompanyLogo②工艺技术管理

GMP强调生产全过程必须严格执行生产工艺规程、岗位操作法，不得任意更改。非无菌药品生产中，液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成；无菌药品生产中，药液从配制到除菌过滤或灭菌的时间间隔要有明确的规定。直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字，以示负责。CompanyLogo③中间产品在生产过程中应按生产工序规定的质量标准作为上下工序交接验收的依据；在中转库，应按“待验”、“合格”、“不合格”分别堆放，“不合格”的不得流入下一工序。生产中发生事故，应按事故管理的有关规定及时处理、报告和记录。生产整个过程应按工艺、质量控制要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错，并做好记录。CompanyLogo④不合格品管理

GMP要求，不合格的原辅料不准投人生产，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不准出厂。当发现不合格品时，在包装单元或容器上标明品名、规格、批号、生产日期等，并填写不合格品处理报告单，应立即将不合格品隔离在规定的存放区，挂上明显的不合格牌。凡属正常生产中剔除的不合格品或有整批的不合格产品，由质量管理部门会同生产技术部门查明原因，应采取补救方法，提出书面处理意见，质量管理部门审核决定处理程序，负责人批准后执行，并详细记录。必须销毁的不合格产品应由仓库或生产部门填写销毁单，质量管理部门批准后按规定销毁。CompanyLogo⑤物料平衡的管理GMP规定：“每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查，如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。”GMP中定义“物料平衡”为产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，适当考虑可允许的正常偏差。在每个关键工序进行物料平衡是避免或及时发现差错与混药的有效方法。计算方法：实际量/理论量。理论量＝投料量；实际量＝产出量＋收集的废品量＋取样量＋收集不到的废品量（如从捕尘系统中排出的物料等）

CompanyLogo⑥生产偏差处理的管理

生产偏差是指生产过程中出现或怀疑存在可能会影响产品质量的情况。

偏差范围：物料平衡不合格；生产过程超时；生产过程中工艺条件发生偏移、变化；设备异常；产品质量异常；跑料；标签、说明书领用数与使用数不符；生产中一切异常；处理原则：不能影响最终安品质量。

相关事宜：发现由于本批产品发生偏差，应及时调查。如有显著差异需查明原因，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

CompanyLogo发生偏差处理过程如下：A.发生超限偏差时，需填写偏差处理单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生过程及原因、地点、填表人签字、日期。B.生产部门根据偏差处理单会同有关人员进行调查，并提出正确的处理建议，如继续加工、返工、回收或采取其他补救措施或者当确认可能影响产品质量时，报废或销毁。C.生产部门人员将处理建议写出书面报告(一式两份)，生产部门负责人签字后连同偏差通知单报质量管理部门，由该部门负责人必要时会同有关部门负责人审核、批准。CompanyLogoD.车间按批准的处理意见处理，处理时车间管理人员和QA人员应都在场，并详细记录。记录附于批记录中，同时将偏差报告单、调查报告、处理措施及实施结果归档备查。E.发现偏差批次与该批前后批次产品有关联时，必须立即通知质量管理部门，做出相应处理。CompanyLogo3.中间控制中间控制主要包含两方面:一方面对关键工艺过程参数和关键质量特性进行监测，以确保工艺过程的稳定。另一方面，根据监控结果对工艺过程进行可控调节来保证工艺过程的稳定。CompanyLogo中间控制内容YourTextHereYourTextHereYourTextHereYourTextHere中间控制产品关键质量特性。如，装量差异、溶出度等中间体的质量如，水分、含量等关键工艺参数如，温度、灌装速度等生产环境如，压差、换凤次数、尘埃粒子数等CompanyLogo4.包装管理经检验合格的药品可下达包装指令。根据包装指令，应对品名、规格、数量、包装要求等进行核对，并要有专人进行复核。包装用的标签，必须由车间填写需料送料单，派专人到仓库限额领取。废标签应按规定销毁。药品零头包装(以中包装为单位)只限两个批号为一合箱。箱外标明两个批号，并填写装箱记录。及时填写批包装记录。某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前需进行包装，则按成品寄库规定办理寄库手续，收到检验合格报告单后，重新办理入库手续。CompanyLogo二、防止生产过程中的污染和交叉污染的措施产生污染和交叉污染的原因

防止污染和交叉污染的措施

主要内容CompanyLogo生产区域和厂房

物料

设备人员、制度

产生污染和交叉污染的原因CompanyLogo防止污染和交叉污染的措施1.生产操作管理

⑴生产区域要专一⑵设置必要的气锁间和排风，应有压差。⑶生产区和辅助区进行生产操作的人员要严格控制。⑷应当穿戴该区域专用的防护服。

⑸采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁⑹设备表面的残留物进行检测⑺生产流程应尽可能按照工艺流程方向布置⑻生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具⑼状态标志要明确。CompanyLogo2.清场管理

定义：清场是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成之后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等作一清理，以便下一阶段的生产。清场的范围：包括生产区、辅助生产区，以及涉及到的一切设施、设备、仪器和物料等。CompanyLogo①物料的清理②文件的清理③生产区域和辅助性生产区域的清洁、整理和消毒灭菌等①确认无上次遗留物②有有效隔离和标识③所用设备、器具按规定清洗、灭菌④对于物料按规定处理操作间编号、清场前产品的品名、规格、批号、生产工序、清场日期、检查项目及检查情况，清场负责人、复核人的签名清场要求清场记录清场工作内容CompanyLogo3.其他生产管理

生产指令的管理GMP要求药品生产的所有操作要依据正式批准的文件，不得使用口头通知的方法。生产部下达生产指令时需建立一套流程，确保生产指令的发布准确无误。内容包括：①生产指令的内容；②