动脉粥样硬化临床用药

动脉粥样硬化的临床用药动脉粥样硬化AS是一种与脂质代谢障碍有关的，以大中动脉内膜脂质沉着、粥样斑块形成、纤维组织增生、管壁硬化为特征的全身性疾病。年龄：多见于老年人，40-49岁AS的检出率为50%上,并随年龄而增加。动脉粥样硬化的危害动脉粥样硬化性心血管疾病被称为发达国家的“头号杀手”，在发展中国家发病率也越来越高。世界卫生组织（WHO）预测，到2020年心血管疾病将成为全世界第一死因。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化病变主要累及大中型动脉，引起不同程度血管管腔堵塞，使受阻动脉远端缺血而导致局部组织坏死。在动脉分流病变中损害最严重的是冠状动脉，如果冠状动脉狭窄达到50%以上，临床上可出现因心肌缺血或坏死而引起的心绞痛，急性心肌梗死和心律失常等严重疾病。AS的危险因子高脂血症高血压吸烟糖尿病AS的发病机制脂质浸润学说受体缺失学说可用于AS治疗的药物主要有扩血管药、调节血脂药、抗血小板药等。以下主要对调节血脂药加以介绍。胆固醇酯（CE）甘油三酯（TG）胆固醇（CH）磷脂（PL）载脂蛋白（apo)

血脂脂类游离胆固醇（FC）胆固醇酯（CE）甘油三酯（TG）游离脂肪酸（FFA)磷脂（PL）载脂蛋白（apo）脂蛋白apoA:AⅠ、AⅡ、AⅢapoB:B100、B48apoC:CⅠ、CⅡ、CⅢapoDapoE血浆脂蛋白的化学组成及结构特点总胆固醇（TC）超速离心及电泳分离将血浆脂蛋白分为：1、乳糜微粒（CM)2、极低密度脂蛋白（VLDL)3、中间密度脂蛋白（IDL)4、低密度脂蛋白（LDL)5、高密度脂蛋白（HDL)密度低高其中，中间密度脂蛋白（IDL)，它是VLDL在血浆中的代谢产物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间。血浆脂蛋白分类CM：TG最多，蛋白质少，含apoB48,apoCⅡ,apoAVLDL:TG较多，含apoB100,apoCⅠ、Ⅱ、Ⅲ及ELDL:CE最多，只含apoB100HDL:蛋白质最多，含apoAⅠ及Ⅱ外源途径内源途径VLDL(TG)LDLCE食物脂肪小肠胆汁酸＋ChCM(TG)CM残体(Ch)肝LPLFFA脂肪组织和肌肉LPLFFA脂肪组织和肌肉IDLHDLChLCAT血浆肝外组织外源性和内源性脂质的转运和代谢模式图LPL：脂蛋白酯酶LCAT：卵磷酯胆固醇酰基转移酶CM：其代谢的主要功能是将外源性TG转运至脂肪、心和肌肉等肝外组织而利用，同时将食物中外源性

胆固醇（Ch）转运至肝脏。VLDL：是体内转运内源性TG的主要方式(肝内TG转运至肝外)。LDL：其代谢的功能是将肝脏合成的内源性Ch运到肝外组织，保证组织细胞对Ch的需求。HDL：主要功能是将肝外细胞释放的Ch转运到肝脏。HDL可以防止Ch在血中聚积，防止动脉粥样硬化；而LDL有致动脉粥样硬化作用。因此动脉粥样硬化的发病取决于LDL/HDL的比值，这比值也称冠心病指数。血浆脂蛋白的代谢血脂代谢外源性：食物中的胆固醇+甘油三脂——CM内源性：肝脏分泌VLDL——IDL——LDL病理：LDL——Ox-LDL，LDL沉积于动脉内膜下——粥样硬化斑块HDL——将胆固醇从肝外运至肝脏，形成胆汁酸排出体外，抗AS。

促进动脉硬化因素TC、LDL、TG、VLDL↑HDL↓LDL/HDLLP(a)

调血脂药的作用：↓LDL、VLDL、TC、TG↑HDL高脂蛋白血症的分型分型临床名称血清LPTCTG致动粥作用Ⅰ家族性高乳糜微粒血症CM↑＋＋＋＋－Ⅱa家族性高胆固醇血症LDL↑＋＋—＋＋＋Ⅱb复合性高脂蛋白血症VLDL，LDL↑＋＋＋＋＋＋＋Ⅲ家族性高脂血症IDL↑＋＋＋＋＋＋Ⅳ家族性高甘油三酯血症VLDL↑—＋＋＋Ⅴ混合性高甘油三酯血症CM，VLDL↑＋＋＋±治疗原则饮食控制：限制热量摄取低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油调节血脂药调血脂药1、主要降低TC和LDL的药物：

①HMG-CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀

②胆酸结合树脂：考来烯胺2、主要降低TG及VLDL的药物：

①贝特类：吉非贝齐②烟酸：烟酸、阿西莫司3、抗氧化药：普罗布考4、多烯脂肪酸类5、保护动脉内皮药

（他汀类，statin）

药物：洛伐他汀（lovastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

普伐他汀（pravastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）

机制：竞争性抑制HMGCoA还原酶活性一、HMG-CoA还原酶抑制药乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇【他汀类】他汀类【药理作用】1、调血脂作用:降低LDL、TC作用强

机制：①抑制HMG-CoA还原酶，减少Ch合成②负反馈增加LDL受体，降低血浆LDL肝脏乙酰辅酶AHMG-CoA还原酶LDL受体Ch血液LDL↓最终增加受体途径的代谢而降低LDL他汀类2、非调血脂作用：抗动脉粥样硬化作用改善血管内皮功能抑制血管平滑肌增殖迁移减少泡沫细胞形成，缩小动脉粥样硬化斑块降低C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化的炎症反应抑制单核巨噬细胞功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性。【临床应用】

主要用于TC和LDL升高的Ⅱa、Ⅱb型高脂蛋白血症。【不良反应】1、胃肠道、神经系统反应2、转氨酶升高

3、偶有横纹肌溶解症，西立伐他汀和辛伐他汀的发病率高。拜斯亭事件2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等。胆汁酸结合树脂——考来烯胺、考来替泊【药理作用】降低TC和LDL。【临床应用】适用于TC和LDL升高的Ⅱa型高脂蛋白血症。【不良反应】胃肠道反应。降低食物内脂肪吸收。胆汁酸结合树脂作用机制肝脏乙酰辅酶AHMG-CoA还原酶LDL受体Ch

7α羟化酶

胆汁酸肠腔

脂类结合剂＋胆汁酸血液LDL↓排泄增加胆汁酸结合树脂作用机制1、本类药物与肠道内的胆汁酸结合后，可减少食物中脂类的吸收；并终止了胆汁酸的“肝肠循环”；2、肝内7-α羟化酶活性增加，促进Ch转化为胆汁酸，减少肝内Ch；3、肝内Ch减少，LDL受体数目和活性增加，使血浆TC和LDL减少；贝特类【药理作用】增强LPL活性，加速VLDL和其中的TG的代谢。抑制脂肪酸合成，减少TG和VLDL合成。改变VLDL的成分。LDL受体活性增强。降低血小板的反应性和聚集作用。贝特类吉非贝齐为III型高脂蛋白血症和有发生胰腺炎可能的中度到重度高TG血症的首选药。LDL可升高。苯扎贝特降低TG，升高HDL的同时，对LDL和总胆固醇影响较小。烟酸【药理作用】1、调血脂:降低TG和VLDL,升高HDL,降低LP（a）2、改善血流：抑制血小板聚集，扩血管。【作用机制】①抑制cAMP的形成，降低脂肪酶活性，脂肪组织中的TG不易分解出FFA，肝合成TG原料不足（即内源性TG减少），抑制VLDL生成。②抑制TXA2生成，增加PGI2【临床应用】广谱调血脂药，能有效降低LDL、VLDL以及LP（a）。【不良反应】胃肠道反应、皮肤症状等烟酸对脂代谢的模式图脂肪组织肝脏肝外组织

脂肪酶

HDLTGFFATGLPLFFAVLDLIDLLDL

被烟酸抑制过程被烟酸促进过程抗氧化剂——普罗布考【药理作用】

1、抗氧化作用

形成普罗布考氧自由基，抑制ox-LDL生成，阻抑泡沫细胞、VSMCs增殖及迁移，减缓动脉粥样硬化进程。

2、调血脂作用

降低LDL和HDL，机制尚不清楚。普罗布考【临床应用及评价】主要降低胆固醇，对TG无明显影响。主要用于II型特别是IIa型高脂蛋白血症的治疗。降低HDL，故LDL和HDL的比值已经很高的患者不应使用(不作为一线药使用)。唯一能降低胆固醇和使黄瘤消退的降血脂药。某些患者会出现QT间期延长，心肌损害的慎用。多烯脂肪酸类n-3型n-6型种类二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)亚油酸、γ-亚麻油酸、月见草油来源海洋生物藻类、鱼及贝类植物油玉米油、葵花籽油调血脂作用较强，降低TG及VLDL、升高HDL同前，但较弱其它作用抗血栓、扩血管，改善微循环、抑制VSMCs增殖及细胞因子表达抗血小板聚集应用高TG型高脂血症、心梗做成复方制剂抗动粥不良反应出血时间延长，降低免疫调血脂药主要作用途径（示意图）：肝细胞乙酰CoAHMG-CoA

HMG-CoA还原