水系统验证知识分享

水系统验证主题主题内容国内外有关法规和指南水系统的要点验证内容法规和指南(SFDA)GoodManufacturingPractice,revisedin1998

(SFDA)1998年版GMPEuropeanCommission.TheRulesGoverningMedicinalProductintheEuropeanUnion,Vol.IV,GoodManufacturingPractices.Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse.

欧盟药品法规第4卷GMP（人用和兽用药品）Annex1totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,ManufactureOfSterileMedicinalProducts.2008Edition.

欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2008版Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice“ValidationandQualification”

欧盟GMP的附录15-验证和确认法规和指南(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part210,CurrentGoodManufacturingPracticeinManufacturing,Processing,Packing,orHoldingofDrugs;General.

(FDA)联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part211,CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals.

(FDA)联邦法规第21篇第211部分，成品药的现行生产质量管理规范(FDA)Title21,CodeofFederalRegulations,Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignature.

(FDA）联邦法规第21篇第11部分，电子记录和电子签名(FDA)GuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing,September2004

(FDA）无菌工艺的无菌药品生产的指南，2004年9月(FDA)GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems,July1993

(FDA)高纯水系统的检查指南，1993年7月法规和指南ISPEPharmaceuticalEngineeringGuides:ISPE制药工程指南：Volume1:BulkPharmaceuticalChemicalFacilities

卷一：化学原料药厂房Volume2:OralSolidDosageForms

卷二：口服固体制剂Volume3:SterileManufacturingFacilities

卷三：无菌生产厂房Volume4:WaterandSteamSystem

卷四：水和蒸汽系统Volume5:CommissioningandQualification

卷五：调试和确认Volume6:Biopharmaceutics

卷六：生物制药水系统的要点法规要求以美国cGMP(21CFRPart210-211)为例211.63Equipmentusedinthemanufacture,processing,packing,orholdingofadrugproductshallbeofappropriatedesign,adequatesize,andsuitablylocatedtofacilitateoperationsforitsintendeduseandforitscleaningandmaintenance.211.634(a)Equipmentshallbeconstructedsothatsurfacesthatcontactcomponents,in-processmaterials,ordrugproductsshallnotbereactive,additive,orabsorptivesoastoalterthesafety,identity,strength,quality,orpurityofthedrugproductbeyondtheofficialorotherestablishedrequirements.水系统的要点设计施工调试验证URS设计标准施工文件变更控制设计文件控制调试报告URS竣工资料URS验证报告验证方案全过程管理几个关键词316L不锈钢抛光焊接3D/6D冷/热循环流速TOC电导率水系统FDA,欧盟GMP,中国GMP都没有指明具体的材料，只有WHO指明如果用不锈钢至少为316L.

另外ISPE,PDA等协会亦推荐为316L.

密封圈：PTEF,EPDM(三元乙丙橡胶)等材料抛光WHO要求不大于0.8μm(Ra),机械抛光+（电抛光）

ISPE：0.4-1.0μm(Ra),机械抛光+（电抛光）一般为0.8μm(Ra),抛光抛光Polishing焊接Welding轨迹氩弧焊文件要求：焊接者资质、焊接参数、焊样、焊接点日志、一定比例焊接点的视觉检查（如内窥镜检查）焊接3D/6D6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍D6D3D冷热循环ISPE有3种循环模式，热循环（65-80℃),冷循环(4-10℃),环境温度循环注射用水建议为75-85℃,如果太高，可能影响水泵的运作（气穴或沸腾），另外超过87℃，系统将更容易产生”rouge”（红铁锈）。（去除Rouge:次硫酸钠，柠檬酸，或磷酸）FDA高纯水指南中要求“65-80℃”WHOGMP建议:”70-80℃”微生物快速生长的温度范围：15-55℃流速循环回水流速ISPE:>3feet/s(0.914m/s)

orReynoldsnumbers>2100一般建议1.5m/sTOC0.5mg/L(500ppm)电导率纯化水:

中国GMP实施指南:2µS/cm

美国:1.1µS/cmat20℃

欧洲:4.3µS/cmat20℃注射用水:

美国:1.1µS/cmat20℃

欧洲:1.1µS/cmat20℃

水系统Watersystem另外的几个关键词呼吸过滤器钝化可排性消毒方式热交换器呼吸器疏水性材料(PTEF),滤芯0.2μm呼吸器电加热夹套有效防止生产中可能在滤芯表面产生的冷凝水，保证滤芯的干燥通畅呼吸器在线完整性测试呼吸器SIP钝化钝化液（ISPE建议）：

1)硝酸溶液(HNO3)（强氧化性，钝化酸）

2）柠檬酸(Citricacid)+柠檬酸铵(Ammoniumcitrate)溶液（清洗酸，非钝化，常加螯合剂）

3）磷酸溶液(Phosphoricacid)（弱氧化性，非钝化酸）铬氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范围0.5-5.0nm,平均2.0-3.0nm

可排放性水平管路斜度：0.5-1%消毒方式消毒方式热水消毒，蒸汽消毒，臭氧（0.1-0.2mg/L)，其它化学方式CFU/mlEU/mlTimeAcceptancelimitEU/mlAcceptancelimitCFU/mlHeatSanitization

加热灭菌Bacteria

细菌Endotoxin

内毒素HeatSanitization

加热灭菌热交换器双板、双管板、双管式GasketedPHE(Inspectabledouble-wall)

双板式Shell&tube(doubletubesheet)

双管板式Tube-in-Tube

套管式水系统Watersystem控制系统电导率TOC流速温度压力液位水系统Watersystem验证要点

URS->Design->DQ->FAT->SAT->IQ->OQ->PQ水系统的验证V模型水系统WatersystemDQ设计文件确认系统基本生产参数的确认主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）关键仪表的确认（量程、精度等）施工程序的确认（焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等）系统功能的确认（主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等）偏差报告…设计文件需要有以下文件：设计说明计算书系统流程图（P&ID)管道平面布置图设备清单仪表清单…IQ文件确认P&ID和布局图的检查组件的检查仪表和仪表校准的检查材料和表面抛光的检查组件结构的检查死角的确认焊接文件排放能力的确认水压测试的确认脱脂钝化的确认公用设施的确认控制系统硬件组件的检查控制系统软件配置的检查偏差报告…水系统WatersystemOQ验证仪器校准的确认人机界面的确认运行程序的确认报警和联锁检查生产参数的确认峰流量的确认系统消毒/灭菌的确认偏差报告…水系统WatersystemPQ第1阶段：2-4周每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周运行参数的确认系统清洁和消毒程序