宫颈癌放射治疗一百年-张福泉

张福泉报告宫颈癌放射治疗一百年已经做的，正在做的，未来要做的！全球癌症发病和死亡统计：2012 乳腺，结直肠，肺，宫颈癌……宫颈癌：发病第四位，死亡第四位CA张福泉报告宫颈癌放射治疗一百年已经做的，正在做的，未来要做的！全球癌症发病和死亡统计：2012 乳腺，结直肠，肺，宫颈癌……宫颈癌：发病第四位，死亡第四位CACANCERJCLIN2015;65:87–1082012年全球新发宫颈癌病例527,600；死亡病例265,700全球癌症发病和死亡统计,2012宫颈癌：发病率位居第二位，死亡率位居第三位发展中国家新发病例444500死亡病例230200CACANCERJCLIN2015;65:87–108宫颈癌的发病情况宫颈癌的发病情况发发展中国家中国年发宫颈癌约13万 CACANCERJCLIN2011;61:69–90发达国家全球全球癌症发病和死亡统计,2012CACANCER全球癌症发病和死亡统计,2012CACANCERJCLIN2015;65:87–108发达国家宫颈癌少见子宫癌和卵巢癌相对增加中中国癌症发病和死亡统计,2015国家癌症中心的数据宫宫颈癌年发病人数：9.89万年死亡人数：3.05万CACANCERJCLIN2016;66:115–132中国癌症发病和死亡统计高发年龄：45-59岁，其次：30-44岁9%放疗的历史关于宫颈癌我中国癌症发病和死亡统计高发年龄：45-59岁，其次：30-44岁9%放疗的历史关于宫颈癌我们前辈做了什么！早年的经验累积.不了解正常组织和肿瘤的辐射生物效应.很少了解正常组织和肿瘤的剂量分布.宫腔镭管和阴道管分别应用.凭经验治疗.失败和并发症多见..HPV16和18型高危因素.2006年FDA提出应用HPV6,11,16和18四价疫苗，以阻止宫颈癌发生.2016-7：SFDA批准上市关于宫颈癌.HPV感染是致病原因，性传播疾病.常规筛查能减少70%的发病率，国内接受筛查不到25%，50%的新诊断病例从不接受筛查射线的发现改变医学进程.射线的发现改变医学进程.1902年：X射线用于宫颈癌治疗.1903年：用镭治疗宫颈癌Doderlein(德国)Strebel(德国)Morton(美国)Abbe,T(美国)Cleaves(美国).1913年，Abbe报告第一例治愈8年的宫颈癌另组为植入阴道内另组为植入阴道内紧贴穹隆部，称为阴道管阴道容器或卵园体ovoid形成完全适形的高剂量分布镭源的合理组合主要应用两组施源器.一组是直接插入宫腔内，称为宫腔管tandem.另一组为植入阴道内，宫颈癌腔内镭放射治疗•主要有三个腔内放疗剂量学系统放射源载体，放射源数量，治疗时间有差异•巴黎系统Parissystem宫颈癌腔内镭放射治疗•主要有三个腔内放疗剂量学系统放射源载体，放射源数量，治疗时间有差异•巴黎系统Parissystem•斯德哥尔摩系统Stockholmsystem•曼彻斯特系统ManchestersystemFletcherSuitDelclos方法•以manchestersystem为基础改进•淋巴结参考点•1953年，确定膀胱直肠耐受剂量•1963年修改，成为后装技术基础•宫腔管和阴道管分别组合•结合外照射规外照射技术•治疗设备：钴60机或普通加速器•定位方式：普通模拟机，骨性标记•照射方式：前后对穿，前后四野，箱式特点：大野照射，剂量受限 Fletcher;3rdEd1980曼曼彻斯特系统Manchestersystem•1938年，Tod和Meredith提出•2次照射，72小时/次，间隔4-7天•以参考点剂量代替mghours•总剂量：A点：8000R，B点：3000R北北京方法•1958年，医科院肿瘤医院•阴道容器排管式任意组合宫颈癌内外照射的结合宫颈癌内外照射的结合对宫颈癌病情发展的认识.病灶进展有阶段性.以局部和区域侵犯为主.淋巴结转移有一定规律，跳跃性少.子宫宫颈能够耐受很高剂量的放疗对宫颈癌病情发展的认识.病灶进展有阶段性.以局部和区域侵犯为主.淋巴结转移有一定规律，跳跃性少.子宫宫颈能够耐受很高剂量的放疗.直肠，小肠和膀胱耐受剂量受限制对治疗现状的不满足.腔内照射耗时长.对工作人员的危害.外照射皮肤损伤严重.复发率高局部进展病灶的根治性放疗IIB期：5年存活率是65-70%局部控制率77%,IIIB期：5年存活率34-52%局部控制率44-66%IVA期：5年存活率0-20%局部控制率18-48%根根治性放疗：必需近距离治疗局部进展病灶的根治性放疗局部进展病灶的根治性放疗 外照射技术改进：四野箱式照射宫颈癌HDR近距离治疗•高剂量率后装遥控近距离治疗技术•宫颈癌HDR近距离治疗•高剂量率后装遥控近距离治疗技术•铱192为代表•高强度(10-20Ci),步进源•体积微小(直径0.5-1mm)•治疗时间短•操作方便•通过源驻留调整实现剂量优化腔内照射的分次计划•PointA45GyEBT+4x7Gy~84GyEQD21045GyEBT+4x6Gy~76GyEQD21050GyEBT+2x8.5Gy~76GyEQD210•危及器官(ICRUpoint)45GyEBT+4x5Gy6Gy45GyEBT+4x4.5Gy5Gy50GyEBT+2x6Gy7Gy直肠~75GyEQD23膀胱~86GyEQD23直肠~70GyEQD23膀胱~75GyEQD23直肠~72GyEQD23膀胱~78GyEQD23Delgado‘sprognosticriskscoringsystem：GOGscore记录宫颈癌根治术后的相对危险 (1)肿瘤浸润宫颈的深度(mm)浅层20~36深层28~54 (2)临床肿瘤的大小(cm)0~81~6.6(3)血管淋巴管间隙受累有/无1.0/1.7GynecolOncol1990;38:352–7.ICRUICRU38号报告：规范宫颈癌腔内放疗•参考点剂量•治疗体积的三维大小•参考体积•OAR剂量和体积•完整的治疗技术•时间剂量模式•治疗处方•TRAK宫颈癌的术后放疗•需要放疗加同步化疗：边缘受累，宫旁受累，淋巴结转移宫颈癌的术后放疗•需要放疗加同步化疗：边缘受累，宫旁受累，淋巴结转移•需要放疗±同步化疗：肿瘤较大＞4cm宫颈间质浸润深超过1/3-1/2脉管瘤栓特殊病理:腺癌，未分化癌，小细胞癌，透明细胞癌5年存活率：放疗组81%，未放组69%；腺癌和腺鳞癌复发：放疗组10%未放组45%鳞癌复发：放疗组19%，未放组26%；62例死亡：放疗组25例，未放组37例局部复发：21％－14％，远处转移：9％－3％，改进OS：71％－80％UsmaniN，IntJRadiatOncolBiolPhys63(3):812–827GOGscorecapillaryspace=depth×capillaryspace小于40小于40分：低度风险，可以不辅助治疗40-120分：中度危险，适当放疗(SmRT)大于120分：高度危险，标准放疗(StRT)Russell;IJROBP23:1992Zunino;IJROBP44:1999Park;Russell;IJROBP23:1992Zunino;IJROBP44:1999Park;Radiographics14:1994影像学的进展改变治疗技术对靶区和照射野的研究•数十年，以骨性标记设计照射野•标准的照射野可能遗漏靶区术中测量：Greer90,McAlpine2004淋巴血管造影：Pendlebury93,Bonin96CT：Chun95,Kim95•照射野应当适合肿瘤的部位MRI：Russell92,Zunino99照射野PET：Rose97,Grigsby01,02同步放化疗是标准治疗999年随机性研究：标准放疗中加同步化疗1894例可以改善存活率，可以改进局部控制率复发率RTOG90-01(MorrisNEJM,1999;EifelJCO2004)GOG120(RoseNEJM1999)NCIC(PearceyJCO2002)GOG123(KeyNEJM1999)•上界：T4/•上界：T4/T5之间•下界：闭孔下缘到L5上缘：真骨盆外1-15cm•侧野：前界在耻骨联合前缘后界：包括全部骶骨满足70%以上的病人最好根据CT/MRI设野:IMRT骨性标记定位的外照射欠缺能满足70%病人，建根据TMRI能满足70%病人，建根据TMRI:3DCRT骨性标记不能真正反映淋巴结的分布Marisa：胡克：常规放疗对淋巴引流区有遗漏研究FIGO分期病人数研究FIGO分期病人数比较随访危险因子增加存活率%GOG85IIB–IVA368PF与HU8.7年0.710%RTOG9001IB(>5cm)–IVA388PF与无43月0.5915%GOG120IIB–IVA526P与HU35月35月0.610.58PFPFHU与HUP与无P与无化疗与不化疗GOG123NCI/Canada荟萃分析IIB–IVAIB2(>4cm)IB(>5cm)–IVAIB–IVA18%9%3%52636925336月64月0.540.913,4523/4%62月0.78各期宫颈癌治疗效果分期局部控制(%)无病生存(%)治疗方式各期宫颈癌治疗效果分期局部控制(%)无病生存(%)治疗方式IA-IB193-95%92%IA-IB198%96-100%疗IB2all:94%4-5cm:90%>5cm:82%all:81–85%4–5cm:86%>5cm:67%疗IIA94-96%70-85%疗IB2-II87%74%放疗/化疗III-IV71%40–50%放疗/化疗IVB-0%姑息治疗(化疗/放疗)关于宫颈癌癌根治性IMRT不规则的靶区适合应用IMRT我我们已经做过的建立了腔内放疗的剂量学体系研究了外照射的照射野设计证实了同步放化疗能带来更好的疗证实了同步放化疗能带来更好的疗效治愈率了大量患者，奠定放疗的根治作用放疗技术的快速发展对宫颈癌，我们可选择的技术太多了放疗技术的快速发展对宫颈癌，我们可选择的技术太多了MRT选择调强放疗技术MRT选择调强放疗技术FIMRT VMATRapidarcSlidingWindowATMRT宫颈癌靶区•原发肿瘤及扩展•盆腔淋巴结•腹膜后淋巴结选择IMRT更有剂量优势腹膜后淋宫颈癌靶区•原发肿瘤及扩展•盆腔淋巴结•腹膜后淋巴结选择IMRT更有剂量优势腹膜后淋结放疗的靶区和危及器官根治性放疗：宫颈肿瘤，子宫，宫旁，阴道，盆腔淋巴引流区，必要时腹主动脉旁淋巴引流区，腹股沟淋巴引流区术后放疗：阴道残端，部分阴道，宫旁，阴道旁，盆腔淋巴引流区，必要时腹主动脉旁淋巴引流区，腹股沟淋巴引流区危及器官：小肠，直肠，膀胱，结肠，骨髓，骨，阴道靶区勾画：GTVKARENLIMInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.79,pp.348–355,2011应用MRI可以更好分辨GTV一般情况，宫颈GTV不同步加量宫宫颈癌的IMRT•10年的IMRT应用结果降低急性G2GI的毒性反应降低慢性G1-2GI毒性降低急性血液毒性提高局部提高局部控制率？区、危及官勾画计划设计宫颈癌调强放疗流程模拟机位置证加速器位置证区、危及官勾画计划设计宫颈癌调强放疗流程模拟机位置证加速器位置证划验证划评估划执行CTCT模拟定位靶区勾画：宫旁阴道靶区勾画：宫旁阴道CTVCT模拟定位时植入阴道标记适当充盈膀胱，排空直肠前前界：膀胱后壁或髂外血管后缘后界：宫骶韧带和直肠系膜侧界：闭孔肌内缘上界：卵管或阔韧带顶部，取决于子宫角度下界：尿生殖隔 KARENLIMInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.79,pp.348–355,2011KARENLIMInt.J.RadiationOncologyKARENLIMInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.79,pp.348–355,2011螺旋断层TOMO技术保护卵巢 RoeskeJC,LujanAE,RebaR,etal RadiotherOncol.2005Oct;77(1):11-7.应用IMRT对骨髓的保护髂外淋巴结围绕血管放7mm边缘，向前界扩10mm沿着髂腰肌向前侧扩包括髂外侧组闭孔淋巴结沿着盆壁用18mm的条状区连接髂内外淋巴结区髂外淋巴结围绕血管放7mm边缘，向前界扩10mm沿着髂腰肌向前侧扩包括髂外侧组闭孔淋巴结沿着盆壁用18mm的条状区连接髂内外淋巴结区髂内淋巴结围绕血管放7mm边缘，扩展侧界到盆壁骶前淋巴结骶前10mm条状区靶区勾画：淋巴结靶区髂总淋巴结围绕血管放7mm边缘，向后向侧扩之腰大肌和椎体宫颈癌宫颈癌TOMO计划的优势我们设计的计划不一定是病人得到的？Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,74,304–Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,74,304–312,2009BrockKKetal.MedPhys.2005;32(6):1647–59.注意：靶区的位置和形态不确定性治疗分次间的器官移动移动：前后方向是2.3to16mm,头脚方向是2.7to8mm，左右方向是0.3to10mm子宫的移动18%的病人有子宫旋转60岁以膀胱直肠的充盈影响子宫位置旋转更多，11%的病人在计划时的子宫前位变成治疗时的子宫后位，子宫前后位的移动最大达到48mm•淋巴结的移动：应用每周的MRI发现包括95%的肿大淋巴结的边界是5-9mm图1北京协和医院的研究Int.J.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,74,304–312,2009膀胱充盈对宫颈的影响•向下方向：5.5mm•向前方向：3.9mm膀胱充盈对器官移动的影响膀胱随充盈的变化•头脚方向：5-40mm•前后方向：0-65mm研究评估宫颈的移动•主要是应用3D影像(CBCT研究评估宫颈的移动•主要是应用3D影像(CBCT,CT,MRI)•研究显示：宫颈移动在前后和头脚方向比左右方向大•在分次间前后方向的移动是2.4-16mm，头脚方向的移动是1.5-8mm，侧向移动是0.3-10mm3.314.23.314.2mm,方向6.1-9.5mm，左右方向0.7-6.5mm•18%的病人子宫角度变化超过300,小于60岁的病人移动更多研究评估子宫的移动•子宫的移动范围大于宫颈•移动范围是：前后方向33-142mm上下强调IGRT的应用.解决治疗中器官移动问题.监测肿瘤退缩情况，修改计划膀胱容量变化超过100强调IGRT的应用.解决治疗中器官移动问题.监测肿瘤退缩情况，修改计划膀胱容量变化超过100ml会影响靶区位置现代放疗技术治疗—内照射施源器位置错误带来伤害施源器位置适当能改进局部控制率和无病存活率 BethErickson,MedicalcollegeofWisconsin选择图象引导的精确调强选择图象引导的精确调强根治性放疗内照射不可缺少近距离治疗对取得局部控制和改进存活率是关键可以通过腔内和组织间技术实施，当腔内放疗不能给予靶体根治性放疗内照射不可缺少近距离治疗对取得局部控制和改进存活率是关键可以通过腔内和组织间技术实施，当腔内放疗不能给予靶体积很好的剂量分布时，可以考虑给予组织间插植治疗应用HDR腔内放疗的剂量方案是：5-7Gy/次，根据临床分期和治疗后肿瘤残存情况给予4-6次引导验证施源器.Fletcher;3rdEd1980点剂量不能代表空间剂量•常规的梨形剂量分布并不能完全包括.Fletcher;3rdEd1980点剂量不能代表空间剂量•常规的梨形剂量分布并不能完全包括GTVRYKim等认为：常规HDR仅能包括568%的GTVCKekky等认为：2D计划仅能包括60%的GTVIJROBP63(1)Suppl2005RadiandOncol75Suppl2005•图像引导的近距离治疗是未来趋势•IGBT：改进剂量体积参数，降低正常组织毒性，改进临床结果•MRI为基础的轮廓勾画能更好分辨软组织和残存病灶图像引导腔内放疗的规则建议欧洲的结果：基于三维BRT•PötterR的结果：156例，基于MRI影像的三维近距离放疗，中位随诊42个月•结果：IB、IIB、IIIB的3年局控率分别为100%、96%、6%IB、IIB、IIIB3年总生存率分别为74%、78%、75%3~4级膀胱、直肠、阴道晚期并发症的发生率分别为2%、3.4%、1.4%，未发生3、4级乙状结肠和小肠晚期并发症 RadiotherOncol,2011,100(1):116-123实施实施MRI/CT引导三维腔内放疗肿瘤23cm宫颈癌三维腔内放疗目标限制危及器官剂量a/ß=3靶区剂量精确性肿瘤23cm宫颈癌三维腔内放疗目标限制危及器官剂量a/ß=3靶区剂量精确性a/ß=10-HRCTV—75~80Gy直肠、乙状结肠2cm3剂量≦70-75GyG3、G4胃肠道、泌尿生殖系并发症的发生率降至5%以下BB、ⅢA、ⅣA肿瘤>3~4cmHRCTV—﹥85Gy局部失败率降<10%北京协和医院：基于北京协和医院：基于IMRT2000年—2013年478例FIGO分期IIB期宫颈癌患者22006年—2011年108例FIGO分期IIIB期宫颈癌患者北京协和医院的结果StageⅡB478OSDFS6.1%北京协和医院的结果StageⅡB478OSDFS6.1%%StageⅢB108OSDFS.1%Vol.91,No.3,pp.540-1，2，3年肿瘤专病存活率分别是93.1%，87.6%，85.4%1，2，3年总存活分别是93.1%，85.0%，76.6%匹斯堡大学:基于IMRT和3DBRTMRI-GuidedHigheDose-RateIntracavitaryBrachytherapyforTreatmentofCervicalCancer:TheUniversityofPittsburghExperienceIntJRadiationOncolBiolPhysVol91No3pp540547JRadiationOncolBiolPhys,2015128例病人，2007-2013年间宫颈癌选择放疗技术•宫颈癌术后：调强放射治疗•根治性放疗：图像引导的精确调强放疗•腔内照射：图像引导的二维腔内放疗图像引导的三维精确放疗期待有更好的治疗效果出现OutcomeOutcomeofImageGuidedBrachytherapyinLocallyAdvancedCervicalCancerWithinaMulti-institutionalRetrospectiveCohort2014年ASTRO:基于3DCRT宫颈癌放疗的关键因素•宫颈癌放疗的关键因素•对靶区的充分照射(体积和强度)•将总治疗时间控制在56天以内•使用近距离治疗•放疗时同步化疗ThomasGM.IJROBP2014,89(2):257-259.关于宫颈关于宫颈癌建立规范化个体化的诊治流程加强科普的宣传，普及筛查 从分子生物学研究差异探索简单和经济的治疗技术手段治疗后的生活指导并发症的认识，预防和治疗PET-CT在宫颈癌治疗中的作用可能发现有治愈可能的无症状病变有助于明确照射的淋巴结范围反应，预测其预后建立规范化个体化的诊治流程加强科普的宣传，普及筛查 从分子生物学研究差异探索简单和经济的治疗技术手段治疗后的生活指导并发症的认识，预防和治疗PET-CT在宫颈癌治疗中的作用可能发现有治愈可能的无症状病变有助于明确照射的淋巴结范围反应，预测其预后PET/CT在宫颈癌的分期、治疗反应和预后因素评估中，已经成为一种基本的成像模式PET/CT在宫颈癌中的应用.分期的辅助信息.恶性程度分级和预后判断.指导放疗计划靶区的设定新发展：应用pet-ct的参数研究宫颈癌i对治疗的.治疗评估和复发监测..肺转移.锁骨上转移.阴道远端转移.腹股沟转移解决临床实际问题提高局部控制率.巨块型宫颈癌降低远处转移率.腹主动脉旁淋巴结..腺癌.盆腔淋巴结.盆壁侵犯.IVA病灶CTMRIPET/CTsensitivityCTMRIPET/CTsensitivity4373specificity939497PET-CT对淋巴结定性.CT、MRI、PET/CT诊断淋巴结转移的灵敏度、特异度对比PET-CT异常摄取的5mm淋巴结90%是转移的P.SP.S.Venkat等认为，治疗前PET/CT显示原发灶SUVmax＞10可以用于预测LRR和OS治疗后PET/CT显示SUV4用于分析宫颈癌PET/CT参数肿瘤标准摄取值(SUV)：反应肿瘤葡萄糖代谢水平，预测宫颈癌的复发和预后，，LRR有关联MAKollmeier等回顾性研究表明，PET基线评估时转移巴结的SUVmax与DFS有关联，随访时原发灶SUVmean与DFSDFSLRC义用于分析宫颈癌PET/CT参数.肿瘤标准摄取值(SUV).用于分析宫颈癌PET/CT参数.肿瘤标准摄取值(SUV).肿瘤代谢体积(MTV).全部病灶糖酵解(TLG).肿瘤糖酵解体积(TVG).灰度不均匀性(GLNU)未来PET/CT在宫颈癌治疗和评估中发挥重要作用腹主动脉旁淋巴结转移.腹主动脉旁淋巴结转移率随着分期的进展而逐步增加.宫颈癌重要的预后不良因素GOG究显示：I-III期宫颈癌.对于PALN的照射剂量达55Gy以上时，PALN的CR率可达70%以上.KimYS等研究发现对于影像学上短径＞10mmYS，对于影像学上短径＞的PALN，应用CRT技术使得照射剂量达59.4Gy时.JungJ等人应用IMRT技术，将PALN补量至60GyCR应率较低PALN的放疗有效控制剂量用于分析宫颈癌PET用于分析宫颈癌PET/CT参数肿瘤代谢体积(MTV)和全部病灶糖酵解(TLG)MTV定义：肿瘤FDG摄取体积TLG定义：MTV×SUVmeanChungChungHH等研究认为，早期宫颈癌术后复发与术前PET/CT显示的肿瘤MTV、TLG有关联ChongGO等发现，局部进展期宫颈癌患者治疗前PET/CT显示转移淋巴结的SUVmax、MTV、TLG与DFS有关联C.C.Wang等报道，△TLG可以对大肿块宫颈癌患者的OS提供一个很好的预测用于分析宫颈癌用于分析宫颈癌PET/CT参数.肿瘤糖酵解体积(TVG)T.Breuneval等研究显示：治疗前原发灶TVG≥562g和TVG＜562g的OS、DFS、LRC分别为37%vs76%，36%vs88%，65%vs88%，均有统计学差异.灰度不均匀性(GLNU)C.C.Wang等发现，大肿块宫颈癌患者治疗前原发灶GLNU越高预示患者的OS越差给与肿大淋巴结60-70Gy给与肿大淋巴结60-70Gy单次剂量2.15-2.30GyIMRT-SIB主动脉旁淋巴结.2014年：韩国的回顾性研究比较EFRT+化疗、单纯EFRT、盆腔放疗+化疗、单纯盆腔.2014年：韩国的回顾性研究比较EFRT+化疗、单纯EFRT、盆腔放疗+化疗、单纯盆腔放疗对局部进展期宫颈癌的治疗效果.入组的病例均为IB、IIA(肿块直径＞4cm或盆腔淋巴结阳性)、IIB、I