炎症复合物及相关细胞信号转导研究进展 精灵论文

炎症复物及关细号转导究进展杨靖，蒋争凡（北京大生命科学院，京10087）摘要炎复合物(nflammsome)细胞内多个白组成的子反应台胞感染外5 界压力能它激活它通过化半胱冬酶-1来调白介素-1β白介素-8等炎细胞因子的成熟启动天免疫防反应炎症复物活的失调与多人类症疾病关这里将以NLRP，NLRP，IPAFAIM2症复合的组、功能、子调控制为重，详细介绍炎症复合物及相关细胞信号转导研究的最新进展及其在治疗多种人类免疫疾病中的重要意义。10 关键词：然免疫炎症复物；半天冬酶-；介素-1β中图分类：eserchoressonifaasoeadraedelsigaig15 YNGJng,INGZegan(holfiein,PeingUirst,Bing100871)tract:namamsremlirtnmplxsandapa-1-aiatngpatrm.pnllulrntinrr,nlmamsreatiadandhytriggrheatrainfprnlmatryctkinsuhasntrlukn-,-18oinitatenntemnedn.he20 dsuntinfnlamamsisrdtoeasiatdithnyhmnnamtrydia.heurrntrrhrgrsnnlmamsndratdllinang,asllastsmprtntrlenramntfhnnlmatrydia,isriedhr.nprtiur,hempnnt,untinsndrguatrymhnimsfhe1,R3,IFndI2namamsrediud.25 Keyr:nnateimnit;nlmam;apa-1;ntrlukn-β0 引言天然免疫是动物个体抵御病原体感染的第一道防线。天然免疫系统通过模式识别受体(arnrcogionrcetr,)识别外界不的原体相关子模式(aoe-aaed30 oecarar,P)，从而激活细胞信号路，最终导促炎胞因子化学因子以及干扰素的产生和分泌，抵抗病原体入侵。已发现的模式识别受体包括Tl样受体(-ikeretr)C型凝集素受体(-eltiC)RG样解旋酶受(G-elass,RH)G-I和D5，以及胞内NA受体D，A2。还有一类s称作NOD样受(ND-eretrN)它们仅识别s还能识别宿主自产35 生的危险信号(ar-aaedolcarar,D)。本文将重点介绍由某些特定s组成的能激活半天冬-1(aa-1的多分复合物，症复合(aaso)。炎症复合能调控些细胞子如白素-1(-1)白介素-1(-18)的成与分。1 NOD样受体家族ND样受家族由22人类基以及更的小鼠因组成。D样受家族通具40 有以下三特殊结：位于N端的胱天冬招募构域(aaeaaonandrrtent基项：等校士科专科基(20700103)作简：靖(197)男博研生天免及细信转导通联人蒋凡(198)男研员天免及细信转.il:HYPERLINKmailto:jiangzf@ian@pkueddoai,CD)或热蛋白结构域(rndoai,YD)，位于中间的核酸结合寡聚结构域(uetd-bningandigorzaondoai,NHT)以位于C端亮氨酸集重复序列(in-rhrea,)。D和YD这两结构域通介导同蛋白质互作，s则一般负责感受配刺激，NHT结构域导依赖于P的信号复合物寡聚。45 根据NHT结域在系发育分中的不，将OD样受体族分为个亚家：NOD(OD12OD3N3ND4N5N5NX1I)NR(N1-14，又称为N)AF亚家族(N4NI)NOD样受体族成员多其有很多蛋白的能尚未解清楚本文只重介绍NR家族中能成炎症合物的员。2 炎症复合物50 炎症复合物(aaso)是细胞内由多种蛋白寡形成的一个能激活aa-1的多分子复合。aae是一类能引细胞炎或死的半胱氨蛋白酶它们通以没有活性的酶原式被合在体中aa-1-4-5要起介导症反应作用其中有关aa-1的研究最为清楚，它的活性受到上游信号的严格控制。只有当炎症复合物形成，招募并活化aa-1，aa-1才能导-1，-18等细胞子的加与成熟。55 -1β是一种重要的炎症子，它活性受表达成熟、分多个步的严格控。当细胞受炎症刺时，会生无活的-1β前体r-I-1)，它的成熟与泌受到症复合物的控虽然NR家族中多受体在体形成aaso但目前发现能在体内参与形成aaoe的受体蛋白只有N1，N3，P,以及HN-200家族的成员2。由这些受体蛋白成的aasoe的性质及其活机制因其组的不同而60 有所差异。2.13炎症复合物N3炎症复合物是目研究的为清楚炎症物它由N3YCD，aa-1组成。多种病原可通过同机制活N3真菌类如色念珠菌(nddaabcn)及酿65 酒酵母(Schaocesceeve通过k激活NP3炎症复物细菌类如单核细胞增生利斯特(seaonoyoene),金色葡球菌Saphyoocusureu),则过产生成孔毒素(r-fringtxi，F)激活N3炎症复合物，另外仙台病毒、腺毒、流感病毒等种病毒能起到样的作用[6。值得注意是N3炎症复合物除能识别种s以外还能识由宿主胞70 自身产生危险信号Ds如由受损细释放到外的P4以及halroan[阿尔兹海默症脑的主要分维状-粉样蛋也能活N3炎症复合物N3炎症复合物还感受细代谢压比细胞外萄糖升高以及高尿酸血症形的尿酸单钠()1另外外界刺激如硅石][2]1石棉[1][2紫外线照射4三硝基氯苯(N)，二硝基氟(N)5]16，也都能激活N3炎症合物。75 目前关N3激活机制研究最有关其活机制的论却一没有停过。本文先介绍三种较为流行的激活模型:第一种模型中，aneai小组1]认为，细胞外的TP通过刺激打开P门控离子通道2X速胞内钾离的外最终募间隙接蛋白anxi-1，形成质膜孔。N3的配体可以从形成孔道进入胞，从激活N3炎症复合物。但问是，并非N3的每配体都需直接与N3相互结合；80859095100105110115

第二种模认为诸如尿单钠硅石石-粉样蛋白类配体刺激会使细将这些物质吞，并致溶酶的破裂释放出溶体物质会被N3识别8[1；第三种模型则认所有N3的配体都是通过激细胞生活性氧(O)来激活N3炎症复合物1][2]1但问题是OS产生具体来并不清而一些导致OS产的试剂如细胞因却并不激活N3炎症复合，这明N3炎症复合物的活可能需要其他过的参与。2.21炎症复合物N1炎症复合物是第一被报道炎症复合它能被细菌胞壁成分壁酰二肽（D激活9NL1蛋白的C端含有一个D结构域以它可不依赖转导蛋白C而直接与r-aa-1相结合但C的参与会增强N1炎症复合物活性9。鼠源的N1缺乏有功的D构域，而不和C相互作用事实上研究人员已在鼠的噬细胞证明C对于N1b炎症复合物及aa-1的激活是非需的0。不过N1的激活制至今未研究楚前有证据表钾离子流对于N1炎症复合物激活是需的1[2。2.3F炎症复合物AF炎症复合物能被具Ⅲ型或型分泌统的兰氏阴性激活，鼠伤寒门菌(Samoeayphmuru)，弗氏志贺菌(hgeane)，嗜肺性军团病杆菌(egoeapneuopha)以及绿杆菌(eudmonaserugnos23[4]25[2][7]2由于IF含有一个D结构域，所它能直与r-aa-1相互用2。但C在IF炎症复合物中的作用仍是非常楚有究表C对于嗜性军团病菌激活F炎症复合物是非必需的0并且F需要联合NP才能保护细胞不受该菌的侵扰][2令人不解的是F炎症复合物需要C的协助才能最限地激活aa-1在弗氏贺菌8[3]和绿脓杆菌刺激的情况下，F介导的巨噬细死亡却并依赖于。F炎症复合物激活的具体制及，NP在其中发的作用有待进步阐明。在没配体刺的情况，AF的LR结构域可能抑制身的激，去掉R结构域可直接生有活的F29PF炎症复合物的激活依赖细菌利Ⅲ型或型分泌系统将有毒子注射宿主细中8]31[4。但与NP3不同的是，F炎症复合物的性与钾离子关5。2.42炎症复合物2炎症复合物的发现是近年来天然免疫学界的重大进展之一。H-20家族成员2能在胞质内识别双链N(DN)并形成炎症复合物，活化aa-1并使其介导-1β的加工与分泌3][7]38[3。这是研究人员第一发现在NR家族以外，还有白能参与形成炎复合物。2并没有NHT结构域它是通过其C端的HN结构结合到DNA上并且寡聚2炎症复物由2C以及aa-1组2含有YD结构域能过同型互作招募然后C再通过D结构域招募aa-1自于病细或是宿本身的DN6[8都能作为配体激活2炎症复物2基因敲除小的实验一步表明2对于识土拉弗朗西丝(anceauaen),牛痘病毒和巨细胞毒是至重要的是2对eamoncyoees识别作有限，并且1-型纯疱疹毒(H-)刺激巨噬细产生-1β的过程完全不依赖于2炎症120125130135140145150155

复合物的成0。因此，2识别不同来源DNA并产生炎症复合的具体制还有待进一步研。最近研究表，在H1细中HN家成员16能作胞内受识别H-14。但16是通过与TNG42[4][4相互作用并介Ⅰ型干素(N)的生，而并非像2通过形炎症复物来启免疫反。3 炎症复合物的活性调节3.1炎症复合物活化的负调控炎症复合能通过别特定s或Ds，激活aa-1并促进-1，-18等细胞因子释放过量的症反应对机自身成伤害以症复合的活化必须受到合的控制。鼠D4+效应T细胞和记忆T细胞能抑制N1和N3炎症复合物介导的aa-1激活以及-1β分泌，但却影响F炎症复合物的功能5。这种抑制是通过胞与胞之间的相互触以及肿坏死因(N)家族配导的信号转来完成。同时也明，机体中天性免疫适应性疫之间在着很的工、协助相互调的关系。大量含有YD或D结构域的白质也与炎复合物的调控。rn蛋白即含有YD结构域，它过阻止C被招募46或者自身形成炎复合物7来抑制其他炎复合物的激。含有D结域的蛋质如O，N，br，aa-12等通过阻止aa-1被招募来制炎症合物的性。另，凋亡蛋白-2,-xL能抑制N1形成炎症合物，主要是为它与N1的互作用阻了N1合P而寡聚的过程8。3.2炎症复合物活化与其他信号通路的相互影响炎症复合的活性易受到他促炎信号通的响这明机体各免疫路之间既有明确工又有互合作调节系例如s配体或NF通常在实中用来发炎症复合的产生激活。发的机主要是过活N-κB录因子从而调-1β前体的产生也有研表明激产生的N-κB通过上调N3来激活症复合物]。另外，最有大量献报道细胞自作用aopag)与炎症复合物激活联起来。细胞自噬用是细自身通形成自小体来除内的有害质如损坏蛋白胞器或者病原微生物。研究人员发现，在野生型小鼠噬细胞中脂多糖()并不能诱发炎症复合物的活，但除掉参自噬作的重要因161或A7之后，PS刺激巨噬细胞产生炎症复合物的能力显著提高]。这说明参与自噬作用的蛋白可能起到抑制炎症复合物的作用但其抑的机理未研究楚。自作可能是通抑制OS的生，间的抑制了炎复合物激活1,也可能是通过直降炎症复合物最近有关3B基因缺失小鼠实验表，自噬用蛋白可能通维线粒体的态来控制N3炎症复合物的活性3。4 炎症复合物相关疾病炎症复合的激活导致-1β活性形式的多，而-1β与很多人类遗性疾病获得性疾病关-1β及其受体的抗剂已广泛应于治疗各炎症复物相关病如：roprin蛋白相关综合征()，痛，Ⅱ型病(2D)等。160165170175180185

4.1Cyopyin蛋白相关综合征roprn蛋白相关综合征是一类致反复烧和症的遗传。病情轻到重别为家族性寒冷自身炎症合征()，穆-二氏合征(W)，慢幼儿神皮肤关综合症(N)。这类病的发主要是为基因致使N3炎症复合物被过度活，最终导致量-1β的产生4。使用白介素受体药aira[5，或者aa-1抑制剂56都能使病人的症得到缓。4.2痛风痛风，又称为高尿酸血症，是一种造成严重关节炎症和疼痛的自身免疫疾病。大量的U晶体在关节处沉导关节的症反应现知U在体外能很的激活N3炎症复合，而在内U的刺激会过，aa-1以及-1R招募中性粒细胞]。同样，-1β拮抗剂的应对于治痛风也显著果5][8]5。4.3Ⅱ型糖尿病-1β的升高很有可能引Ⅱ型糖病的发生并且最近很报道都Ⅱ型糖病的发生与N3炎症复合物联系起。研究员发，患慢性血糖症小鼠的岛细胞，受胞外高度血糖刺激会过N3炎症复诱导大量-1β的分泌另外N3的结合蛋白XNP也参到Ⅱ型尿病的生中XNP能介导胰岛B细胞的亡同时XNP基因的缺失会提小鼠对的耐受、以及胰岛素的感性1[6][3。5 结论自ll样受体发现以来有关天免疫信通路研究进展分迅猛特别是十年来越来多与天免疫关的现和分子人们现和研究炎症复物是然免疫络中不可缺的一部它够感特定刺诱细产生活性式的aa-1以及-1，-18等细胞因子。着N1，N3，PF以及2等炎症复合物发现分子机制研究人们对炎症复物在天免疫中重要用及其病学意义有了更清晰的认识。但是内源性激产生r--1β并导致炎症合物相关病的信来源和别机制尚不清楚，致N3激活的OS来也不明，外还有相一部分Ns没有得到深入的研究有关它在体内具体功和生学意仍有待进步阐明所以亟待解的问题还有多未有关症复合的研究解开些谜团为炎症自身疫相关病的治疗提新的理依据。参考文献]Rerece)190195

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