第十章降血糖药和利尿药演示文稿

第十章降血糖药和利尿药演示文稿第一页，共八十四页。优选第十章降血糖药和利尿药第二页，共八十四页。糖尿病糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病主要表现：高血糖和尿糖早期无症状症状期：多尿，多饮，多食，消瘦持续高血糖会引发并发症：失明、心血管疾病、肾衰竭第三页，共八十四页。糖尿病分类胰岛β细胞受损，胰岛素分泌水平降低第四页，共八十四页。第五页，共八十四页。降糖药分类（作用机制）1、胰岛素及其类似物2、胰岛素分泌促进剂甲苯磺丁脲*3、胰岛素增敏剂4、α-葡萄糖苷酶抑制剂5、DPP-IV抑制剂第六页，共八十四页。β细胞分泌胰岛素原一、胰岛素内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激胰岛素第七页，共八十四页。胰岛素原由84个氨基酸组成胰岛素原断裂生成胰岛素及C链胰岛素原第八页，共八十四页。是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素。A8A10B30人苏异苏猪苏异丙牛丙缬丙第九页，共八十四页。人胰岛素(Insulin)51个氨基酸，A和B二条肽链，中间有两个二硫键，分子量5807.69

酸性氨基酸：谷氨酸；碱性：精氨酸，赖氨酸，组氨酸第十页，共八十四页。理化性质酸碱性：典型的蛋白质性质两性：自由羧基及碱基等电点pH5.35~5.45在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶溶液中的Insulin不稳定脱氨、分解、交联第十一页，共八十四页。药用胰岛素1、猪胰岛素对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用（来自胰脏的多肽物质）自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式加重糖尿病人微血管病变加速病人胰功能衰竭引起过敏等第十二页，共八十四页。药用胰岛素2、人胰岛素猪胰岛素通过酶化学法和半合成法制备用苏氨酸取代猪Insulin第30位的丙氨酸获得人Insulin基因工程方法制备，生产的重要手段第十三页，共八十四页。

二、胰岛素分泌促进剂促进胰岛β细胞分泌更多的胰岛素磺酰脲类非磺酰脲类：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲第三代：格列美脲

第十四页，共八十四页。磺酰脲类磺胺异丙基噻二唑斑疹伤寒治疗，低血糖氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用第十五页，共八十四页。第一代磺酰脲类衍生物第十六页，共八十四页。第二代磺酰脲类衍生物70年代合成格列齐特

格列本脲:强效降糖药，作用比甲苯磺丁脲强100～250倍格列吡嗪第十七页，共八十四页。新一代口服降糖药格列美脲（Glimepiride）特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全第十八页，共八十四页。脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。1、甲基、乙基取代：无活性2、碳原子数在3~6：显著的降血糖活性3、超过12时：活性消失R通常在对位1、R为简单的取代基，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性，取代基能影响药物的作用持续时间2、R为大的取代基，活性更强构效关系第十九页，共八十四页。理化性质弱酸性，pKa5.0能与蛋白质牢固结合，竞争蛋白受体结合位点药物相互作用：与其他弱酸性药物同服，可能会使游离药物浓度水平上升例：与双香豆素同服，延长抗凝血时间，甚至导致出血第二十页，共八十四页。作用机制选择性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌第二十一页，共八十四页。重点药物：甲苯磺丁脲1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲第二十二页，共八十四页。理化性质酸性水解性鉴别反应第二十三页，共八十四页。酸性有磺酰脲结构可溶于氢氧化钠溶液中用于酸碱滴定测定含量第二十四页，共八十四页。水解及鉴别反应Mp138℃

第二十五页，共八十四页。合成分析第二十六页，共八十四页。合成由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备第二十七页，共八十四页。代谢甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活半衰期约6h，短效降糖药第二十八页，共八十四页。第一代药物的代谢特点氯磺丙脲：不易代谢t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长第二十九页，共八十四页。第二代代表药物：格列本脲结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链脲基末端含有脂环或含氮脂环第三十页，共八十四页。稳定性常温干燥环境中稳定潮湿环境中可发生水解水解第三十一页，共八十四页。格列本脲代谢脂环氧化失活顺式-3-羟基格列本脲反式-4-羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用第三十二页，共八十四页。非磺酰脲类瑞格列奈和那格列奈第三十三页，共八十四页。作用机制与磺酰脲类相似，结合位点不同阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β细胞释放胰岛素第三十四页，共八十四页。作用特点空腹或进食时服用，吸收好，30~60min达血浆峰值，肝内快速代谢为无活性物胰岛素分泌模式调节剂膳食葡萄糖调节剂第三十五页，共八十四页。胰岛素分泌模式调节剂第三十六页，共八十四页。三、胰岛素增敏剂第三十七页，共八十四页。胰岛素增敏剂治疗提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态噻唑烷二酮双胍类第三十八页，共八十四页。噻唑烷二酮作用机制：不刺激insulin分泌减少胰岛素抵抗起作用：增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用第三十九页，共八十四页。噻唑烷二酮主要药物曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤出市场）罗格列酮药效最强的噻唑烷二酮药物吡格列酮第四十页，共八十四页。罗格列酮第四十一页，共八十四页。2、双胍类结构特点双胍母核连接不同侧链发生乳酸性酸中毒第四十二页，共八十四页。代表药物：二甲双胍1,1-二甲基双胍盐酸盐第四十三页，共八十四页。理化性质强碱性碱性较一般脂肪胺碱性强，pKa：12.4盐酸盐近中性第四十四页，共八十四页。双胍类的作用机制不促进胰岛素的分泌抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用，改善机体胰岛素敏感性肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药第四十五页，共八十四页。吸收和代谢吸收快，半衰期短不与蛋白结合，不被代谢，几乎以原形由尿中排出。肾功能损坏者禁用，老年人慎用第四十六页，共八十四页。四、α-葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物（淀粉和蔗糖）葡萄糖α-葡萄糖苷酶α-葡萄糖苷酶抑制剂第四十七页，共八十四页。α-葡萄糖苷酶抑制剂对Ⅰ型和II型糖尿病均有效糖或多糖衍生物阿卡波糖伏格列波糖米格列醇第四十八页，共八十四页。特点口服吸收很少不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。第四十九页，共八十四页。五、二肽基肽酶-IV抑制剂DPP-IV是高特异性丝氨酸蛋白酶，在血浆和蛋白组织中广泛存在天然底物：胰高糖素样肽-1（GLP-1）葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强第五十页，共八十四页。GLP-1由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L细胞分泌通过进食反应分泌

第五十一页，共八十四页。GLP-1对胰岛细胞作用增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌胰岛细胞:β-细胞-细胞-细胞第五十二页，共八十四页。GLP-1释放食物摄入活性的GLP-1(7-37)DPP-4

抑制剂DPP-4无活性的GLP-1(9-37)DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用第五十三页，共八十四页。DPP-IV抑制剂西他列汀2006年上市维达列汀2007年上市第五十四页，共八十四页。第二节利尿药Diuretics第五十五页，共八十四页。原尿180LNa＋

600g终尿1～2LNa＋

3～5g尿的生成过程肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收第五十六页，共八十四页。利尿药作用位点和作用机制分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑制剂近曲小管抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收Na+-Cl-协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-协转运阻断肾小管上皮Na+通道药物远曲小管和集合管阻断Na+的重吸收和K+的排出盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合第五十七页，共八十四页。分类(利尿作用强弱)高效利尿药：呋塞米，依他尼酸中效利尿药：氢氯噻嗪低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶第五十八页，共八十四页。一、碳酸酐酶抑制剂

发现—磺胺的副作用1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症抑制了肾脏碳酸酐酶活性碳酸酐酶抑制剂第五十九页，共八十四页。结构修饰改造获得乙酰唑胺－低效利尿药利尿作用是磺胺的2～3倍低效利尿药第六十页，共八十四页。乙酰唑胺N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺25第六十一页，共八十四页。理化性质显弱酸性磺酰氨基的氢离子能解离可形成钠盐第六十二页，共八十四页。抗微生物感染？没有抗感染作用与对氨基苯甲酸的结构无相似性从磺胺类药物的构效关系分析第六十三页，共八十四页。

乙酰唑胺与碳酸酐酶作用磺胺基团与碳酸离子结构相似抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍第六十四页，共八十四页。作用长时间使用导致碱性尿和酸中毒失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限治疗青光眼、脑水肿第六十五页，共八十四页。二、Na+-Cl-协转运抑制剂噻嗪类利尿药氢氯噻嗪第六十六页，共八十四页。4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺1,3-苯二磺酰胺利尿作用明显增强发现过程还原环合氯噻嗪氢氯噻嗪第六十七页，共八十四页。噻嗪类似物甲氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪第六十八页，共八十四页。氢氯噻嗪6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物2H-1,2,4-苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪第六十九页，共八十四页。理化性质酸性水解性鉴别反应第七十页，共八十四页。酸性易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺第七十一页，共八十四页。水解性及鉴别反应水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺碱性条件下易水解，不与碱性药物配伍第七十二页，共八十四页。不良反应长期使用可发生缺钾使用氯化钾补充钾联合使用保钾利尿药（氨苯蝶啶）第七十三页，共八十四页。三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂化学结构分类磺酰胺类苯氧乙酸类依他尼酸第七十四页，共八十四页。布美他尼呋噻米4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺1,3-苯二磺酰胺利尿作用明显增强磺酰胺类发现过程第七十五页，共八十四页。呋噻米2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸多取代的苯甲酸第七十六页，共八十四页。弱酸性pKa3.9可溶于碱性溶液第七十七页，共八十四页。合成第七十八页，共八十四页。临床应用强效利尿药急性左心衰，肺水肿、脑水