抗菌药在新生儿中的合理应用不含真菌部分讲课

抗菌药在新生儿中的应用感染变化G-

肠杆菌科耐药产ESBLs（超广谱β-

内酰胺酶）增加葡萄糖非发酵耐药增加

(绿脓、不动、产碱)G＋增加耐药葡(MRSAMRSE)，PRSP

（青霉素耐药肺炎链球菌）混合感染多真菌增加

细菌耐药现象日趋严重青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）万古霉素耐药肠球菌（VRE）产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌泛耐药G-杆菌产ESBLs菌大问题中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类铜绿假单胞/亚胺培南耐药指导原则的基本内容抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施1.《指导原则》

强调抗菌药应用指征治疗性应用

细菌性感染

真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染

■■2.强调尽早查明致病原针对用药规范培养，测药敏，结合临床评价

根据临床特点判断病原种类危重感染先经验用药基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药依据临床特点判断致病原绿色脓液带荧光绿脓杆菌组织坏死明显恶臭厌氧菌迁移性脓肿金葡菌、消化链球菌、类杆菌剧烈腹泻，镜检产肠毒素细菌致脓细胞、白细胞少非入侵性肠炎革兰阳性菌感染的临床特点外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性↑*特殊性表现外毒素的特殊表现白喉毒素心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素肌肉麻痹肠毒素（葡）呕吐、腹泻红疹毒素（链）红斑炭疽毒素损伤内皮细胞、出血、渗出↑、皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素大疱型天疱疮“理想”品种抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全抗菌药最突出的特点＊独特的抗菌特点

耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑胺、奎奴普汀/达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类＊感染部位药物浓度高＊安全组织浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠肺氟喹诺酮、氨曲南、哌拉西林舒巴坦钠

抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测

CSF浓度>MICCSF浓度≧MICCSF浓度≦MIC

氯青链苄星青

SD氨苄庆大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋辛两性B

乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种青霉素类特点繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉青霉素类的抗菌谱

不产酶G＋ 产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌青G +++

－ ± ± －耐酶青 ++ +++

－ － －氨青 ++ － ++ ++

－哌拉 ++ － ++ +++ +++注：-无作用，±作用甚微，+有作用，++良好，+++强，++++很强。以下表格注相同耐酶青霉素

产酶葡 链球菌 肠球菌 肌注0.5 口服0.5苯唑 ++ ++ － 16.7 8氯唑 +++ ++ － 18.2 9.1双氯

++++ ++ － － 23.8氟氯 +++~++++ ++ － 略高 同上青G ± ++++ + － －氨基青霉素

氨苄 阿莫金葡、链球、大肠 相似 相似流感杆菌、厌氧菌 稍强 肠球、沙门 强2倍杀菌作用 稍强、快峰浓度(0.5) 5 10生物利用度 高皮疹等(%) 10~20 55种广谱青霉素的抗菌作用比较

羧苄替卡阿洛美洛哌拉葡（酶一）＋＋＋＋＋＋＋～＋＋葡（酶＋）－－－－－链球菌＋～＋＋＋＋＋＋＋＋＋肠球菌±－＋＋＋＋～＋＋肠杆菌科＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋＋绿脓杆菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

头孢特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵头孢比较种类进临床对酶稳定性肾毒性一代二代三代四代60年代70年代80年代90年代部分稳定较稳定更稳定相当稳定对广谱酶也稳定

联合用药时易呈现低低低头孢菌素抗菌谱

G+G-一代++++二代++++三代++++四代++++++ G＋

G－ 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他 结合率头孢Ⅰ、噻吩 ++ ++ 中 中 中 单低 体内代谢头孢Ⅱ、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明显 入CSF头孢Ⅳ、氨苄 +~++ + 耐 低 低 低 头孢Ⅴ、唑啉 +++ +++ 耐 高 高 单低头孢Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 无钠头孢18、硫脒+++

++耐高低低（肠球菌）

第一代头孢第二代头孢G+

一代≥二代＞三代G-

一代＜二代＜三代

对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋辛 Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑替安 Cefotian 难入脑孟多 Cefamandole 出血倾向第三代头孢

肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他噻肟 +++ + 耐 肾 肝内代谢哌酮 ++ +++ 不耐 肝胆 出血倾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝胆 半衰期长， 肾 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 肾 免疫缺陷 者感染第三代头孢其他品种的特点品种类似品种

特点唑肟噻肟在体内不代谢;半衰期稍长Ceftizoxime（1.4～1.9h）匹胺哌酮对绿脓作用更优，对肠杆菌稍差cefpirmide地嗪噻肟刺激吞噬功能、炎症细胞趋化，Cefodizime;CD4增高;绿脓、肠杆菌属、阴沟、不动、表葡等耐药甲肟噻肟出血倾向，戒酒硫样反应Cefmenoxime广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白结合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染头孢吡肟cefepime其他b-内酰胺类头霉素氧头孢烯类碳青霉烯类b-内酰胺酶抑制剂单环类

舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋入CSF√√×国产√×b

－内酰胺酶抑制剂

优力新力百汀特美汀舒普深邦达肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食单胞菌++++++中枢感染+

+

氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦他唑巴坦头霉素二代头孢特点＋抗厌氧菌头孢西丁

Cefoxitin 头孢美唑

Cefmetazole头孢替坦

Cefotetan

头孢西丁头孢美唑

对需氧菌+++++对厌氧菌 +++++对脆弱类杆菌 +++ ++-++对酶 稳定 稳定肌注1g 22.5mg/l 90.1mg/l静推1g 124.8mg/l354.5mg/lCSF ++ +氧头孢烯类拉氧头孢Moxalactam 出血倾向氟氧头孢Flomoxef 血浓度高、 未见出血倾向 三代头孢＋抗厌氧菌亚胺培南Imipenem特广谱 G＋、G－、需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G－菌感染、 混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染中枢毒性反应 剂量不超过2g/d（60mg/kg），1-2h慢滴（剂量大、滴速快易发生） 老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者 易发，表现为肌颤、肢体抽动，甚至有癫痫样发作。（33床）碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁

ImipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++

肠杆菌科+++++++++~++++

绿脓杆菌++~++++++++

厌氧菌+++++++++对脱氢肽酶稳定性不稳稳定尚稳

中枢毒性+++

+厄他培南与亚胺培南的比较

亚胺培南Imipenem

厄他培南

Ertapenem抗G＋、肠杆菌科抗非发酵G－杆菌抗脆弱类杆菌T½，h对脱氢肽酶中枢毒性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

1不稳定1.5%＋＋＋～＋＋＋＋

±

＋＋＋

4.3～4.6

稳定

0.5%单环类氨曲南

Aztreonam窄谱：肠杆菌科、气单胞菌、流感、淋菌对不动杆菌、产碱、厌氧菌差耐酶低毒与青、头孢无交叉过敏适应证G－菌危重感染多重耐药G－菌感染G－菌脑膜炎淋病免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染院内感染对青、头孢过敏者G－菌感染氨基糖苷类抗生素重要的常用抗生素静止期杀菌剂浓度依赖性抗生素

抗菌谱广对革兰阴性杆菌作用强部分品种对绿脓杆菌、不动杆菌等非发酵菌有效对耐药葡萄球菌、肠球菌作用良好不需作过敏试验耐钝化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性氨基糖苷类

不耐酶 耐酶庆大 奈替米星Netilmicin妥布(绿脓)

阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin 异帕米星Isepamicin卡那(限用)链(结核)核糖、新

品种定位品种临床主要适应征注意庆大妥西索新、卡那核糖大观敏感G-菌包括绿脓杆菌感染敏感绿脓杆菌感染敏感G-菌感染口服:肠道感染、手术肠道准备外用:冲洗伤口、膀胱、脓疖G-菌轻症感染耐青淋球菌淋病严格限制外用、口服毒性较明显限于口服、外用对绿脓杆菌等无效单剂奏效品种定位品种临床主要适应证注意异帕奈替依替阿米小诺耐庆大G-菌感染耐庆大G-菌包括绿脓杆菌感染耐庆大G-菌包括绿脓杆菌感染耐庆大G-菌包括绿脓杆菌感染,G-菌感染对绿脓作用稍次，毒性较低耳肾毒性较低耳肾毒性较低耳蜗毒>庆，肾毒、前庭毒<庆耳、肾毒性毒性前庭毒链﹥庆﹥妥、卡、阿米、新﹥奈耳蜗毒新﹥阿米、卡﹥妥、庆、链﹥奈

肾毒新﹥庆≥妥≥阿米≥奈替﹥链神经肌肉阻滞新>链>卡、阿米>庆、妥新氨基糖苷类药物氨基糖苷类抗生素通过结构修饰已明显改善了耐药性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖苷类药物。阿贝卡星(Arbekacin)不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，其抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强大的抗菌力；依替米星(Etimicin)对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA亦有较强作用。大环内酯类

具大环内酯环14元环红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环阿奇霉素16元环麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素大环内酯类特点抗菌谱窄。对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用对非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用快效抑菌剂口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF不良反应少，酯化物肝毒性较明显

红霉素阿奇霉素克拉霉素罗红霉素抗革兰阳性菌+++++++++～++++++抗革兰阴性球菌++++～+++++++抗流感杆菌±+++±抗厌氧菌+++～+++抗军团菌++++++++抗衣原体+++～+++++++～+++++++++++抗肺炎支原体+++～+++++++++++～+++++++抗溶脲脲原体++++++～+++++口服吸收少一般较好完全林可霉素类特点对G+菌（MSSA、肺球等链球菌）、厌氧菌作用强，G-耐药克林优于林可二药完全交叉耐药广泛分布，骨与骨髓中浓度以克林为高。胆汁浓度高。难入CSF可引起艰难梭菌伪膜炎肠炎

林可霉素克林霉素口服吸收差较好在骨髓、关节中的浓度高更高抗革兰阳性菌+++++++抗革兰阴性菌－－抗厌氧菌+++++腹泻发生率（％）10～154磷霉素抗菌谱广，复盖G＋（包括部分MRSA、MRSE）、G-（包括绿脓杆菌）抗菌活性次于青、头孢细菌对本品与其他抗菌药物无交叉耐药，可用于部分耐药菌感染与β－内酰胺类、氨基苷类等合用常具协同作用不与蛋白结合，组织分布广，可透过血脑屏障作用于细胞壁，对人毒性低，肝或肾功能不全者可选用万古霉素的特点对革兰阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)

肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌主要抗G+菌药物比较

万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药

少少已出现单用，易产生入CSF达有效浓度达有效浓度

极少

极少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部疼痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用利奈唑胺

Linezolid噁唑烷酮类合成抗菌药，属抑菌剂主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性口服全吸收利奈唑胺已获FDA批准，可用于VRE所致严重感染的治疗。最新糖肽和环脂肽类抗生素药物名称研发与上市公司首次上市时间上市国家糖肽类

达巴万星

（Dalbavancin）美国Vicuron公司2004.05丹麦、英国奥利万星

（Oritavancin）美国Lilly公司2005.12美国泰拉万星

（Telavancin）美国Bristol-MyersSqiubb公司2006.12美国环脂肽类

达托霉素

（Daptomycin）

美国Cubistpharmaceuticals公司2003.09美国最新糖肽和环脂肽类抗生素药物名称抗菌谱达巴万星

（Dalbavancin）达巴万星的血浆半衰期为5～7天，血浆浓度高且持续时间长，每周一次用药是可行的。Goldstein等研究显示，达巴万星对临床分离的8株葡萄球菌MBC≤0.05μg/mL，MIC为0.03～0.12μg/mL，对万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌菌株的MIC为1μg/mL，对化脓性链球菌的MBC及MIC均为0.008μg/mL，表明达巴万星对革兰阳性菌感染提供了重要的治疗选择。目前，临床试验表明达巴万星有望用于治疗由多重耐药菌所致的皮肤和软组织感染及导管相关的血源性感染。奥利万星

（Oritavancin）Oritavancin

(LY-333328)为半合成糖肽类药物，其体内半衰期较长，对MRSA、PRSP与VRE均显示良好作用，是抗VRE活性最强的药物之一，临床研究表明本品抗菌谱与万古霉素相似，作用特点有：抗菌谱覆盖VRE、MRSA，对GISA有一定作用；具有快速的杀菌作用，包括对胞内肠球菌和葡萄球菌的作用；半衰期长，仅需每日一次给药。泰拉万星

（Telavancin）Telavancin对MRSA、MRSE和VanA型肠球菌的活力均高于万古霉素和替考拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力一般，但其作用机制有显著差别［13］。Telavancin对金葡菌、肺炎链球菌以及VanA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成，同时使细胞膜破裂，破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin相比没有直接的数据表明telavancin增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。环脂肽类-达托霉素

（Daptomycin）

2003年获得美国批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂皮肤感染和结构性皮肤感染。2006年美国FDA又批准了达托霉素用于治疗由金葡菌引起的心脏感染和菌血症。达托霉素的抗菌谱基本涵盖所有G+病原菌，而且对临床上出现的高致病性耐药菌如：糖肽类敏感金葡菌(GISA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等有很好的疗效[13］。也不存在交叉耐药性的问题。[13]

PiperKE,SteckelbergJM,PatelR.Invitroactivityofdaptomycin

againstclinicalisolatesofGram-positivebacteria[J].JInfect

Chemother,2005,11(4):207.氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等 胞内病原杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药，严格控制适应证氟喹诺类品种比较

G－

G＋ 血浓度不良 交互给药 反应作用氟哌酸 诺氟 ++~+++ + 1.6 有 口氟啶酸 依诺 ++~+++ ++ 3.7 稍多 较多 口甲氟哌酸 培氟 ++~+++ ++ 3.8 稍多 有 口氟嗪酸 氧氟

+++ +++ 5.6 较少 少 口＋注环丙氟哌 环丙

++++ ++ 2.6 有 口＋注新氟喹诺酮洛美沙星Lomefloxacin广谱、口服吸收好T1/2b7h交互作用少氟罗沙星Fleroxacin抗菌作用相当于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b10-13h不良反应较多(>0.4)罗氟沙星Rufloxacin广谱，对绿脓差T1/2b35h新氟喹诺酮妥舒沙星Tosufloxacin对G+菌(包括MRSA) 厌氧菌(包括脆弱类杆)对G－相当于环丙血药浓度低，T1/2b>3h司帕沙星Sparfloxacin类似妥舒对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好T