抗菌药物临床合理使用讲解

第35章

抗菌药物临床合理使用一、临床相关资料

细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点β-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题非常严重,明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染

中国细菌耐药性问题的严重程度已位居世界前列!

WHO的资料显示我国住院患者的抗生素使用率高达80％广谱抗生素和联合使用的占58％远远高于30％的国际水平

造成细菌耐药性的快速上升及播散据文献报道

尽管强有效的抗菌药物使用于临床，

1980-1992年感染性疾病总的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%败血症的死亡率增加83%我国销量前15位的药品中，有10种是抗菌药物2002年7月－2003年6月上海、北京广州、杭州、南京、武汉六城市医院针剂抗生素销售额为：

37亿元全国针剂抗生素销售额每年117亿美元国际著名的IMS公司统计结果占总费用的50％以上

（国外一般在15％－30％）

至少50%的住院病人抗生素的使用不合理

选药不对剂量不对疗程不对给药间隔不对我国住院病人抗菌药物的费用国内每年有20万人死于药品不良反应

其中的40％死于抗生素滥用

抗生素滥用的严重后果抗菌药物耐药性的日趋严重

主要原因是耐药性在病原细菌中的播散：抗菌药物的使用不当，选择出耐药菌和破坏了正常菌群抗菌药物的研制速度(周期约10年)远低于耐药细菌的发展速度(约2年)罕见的耐药菌株xx耐药菌株优势菌接触抗生素

xxxxxxxxxx抗生素选择性压力-耐药菌株过度繁殖CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings耐药基因的突变与转移中国细菌耐药性问题的严重程度已经位居世界前列!也许明天我们将这样生活!建立细菌耐药监测体系建立抗菌药物合理使用监管制度，控制细菌耐药发展发现耐药的规律，合理应用抗生素，减轻病人负担刻不容缓!!!门诊临床抗菌药物使用现状1、综合性医院门诊抗菌药物使用率达37%以上;

2、门诊上呼吸道病毒感染抗菌药物使用率达78%以上;3、呼吸道感染占门诊抗菌药物使用总量的80%以上;4、β-内酰胺类抗生素和氟喹诺酮使用最普遍,占75%,以口服为主.住院病人抗菌药物使用现状医院数使用率%二联使用率%三联使用率%按药敏用药%8579(67-80)31(21-50)10(5-21)14(4-35)住院病人抗生素使用情况调查美国使用率20%WHO调查30%一级医院90%二级医院80%三级医院70%急诊科抗生素的使用现状

依据急诊疾病谱，应该使用抗生素的仅占1/3左右，而事实上在三甲医院急诊科处方中60%为抗生素，在二级医院急诊科中＞80%急症发热性疾病谱感染41%肿瘤18%风湿免疫11.9%其它疾病14.4%病因未明14.7%根据资料统计在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒寄生虫病大约各占50%左右

围手术期预防应用抗菌药物不合理围手术期抗菌药物预防用药范围过广围手术期预防应用抗菌药物时间过长围手术期预防用抗菌药物起点高

抗菌药物选择不合理抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及细菌药物敏感试验结果而定，尤其住院病人，应在开始抗菌药物治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果。获知细菌培养及药敏结果后，应根据药敏试验结果确定和调整给药方案。目前国内抗菌药物的选择多根据临床经验，细菌培养及药敏送检率很低。

忽视特殊人群合理用药

肝、肾功能不全患者用药时，应根据患者肝、肾功能损伤程度确定可用、慎用、禁用的抗生素品种，并确定按正常剂量或降低剂量使用，这些问题被某些临床医师所忽视，如给肾功能不全患者使用万古霉素造成肾功能衰竭，使用大剂量头孢噻肟致急性肾功能衰竭，肝功能障碍患者使用异烟肼、阿奇霉素造成肝功能衰竭等。

儿童小儿易受药物伤害，小儿用药选择更应谨慎。由于老年人组织器官呈生理性退行性变，免疫功能减退，在应用抗菌药物时应予注意。氨基糖苷类抗生素有明显耳、肾毒性应尽量避免应用，只有当临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应，必要时进行TDM。

第一部分抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况应用的基本原则

第二部分抗菌药物临床应用的管理抗菌药物实行分级管理病原微生物检测管理与督查

第三部分各类抗菌药物的适应征和注意事项第四部分各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗二、抗菌药物临床应用指导原则（一）、抗菌药物临床应用的基本原则

1.重视和加强病原学检查，严格掌握适应证灵活运用血、尿、痰培养+药敏试验2.熟悉药物的抗菌活性、药动学特点、适应证和不良反应3.根据患者的病生理及免疫状态等合理用药涉及特殊人群用药。

4.抗菌药物的使用应严加控制或尽量避免的情况

(1)预防性应用约占总用量的30-40%，而有明确指征者仅限于少数情况：

①预防用药有一定效果的情况：

a.预防风湿热复发：用苄星青霉素或普鲁卡因青霉素预防链球菌感染。

b.预防感染性心内膜炎的发生：风湿性心脏病和先天性心脏病患者在进行口腔手术或泌尿系统手术前应用青霉素预防感染性心内膜炎。

c.预防流脑：春秋季多见，是化脓性脑膜炎，可用磺胺预防。

d.气性坏疽的预防：闭塞性脉管炎需截肢手术时，用青霉素G预防产气荚膜杆菌引起的气性坏疽。

e.结肠手术前预防用药：用甲硝唑、庆大对抗厌氧菌和需氧菌感染。

②预防用药可能有效的情况：

a.烧伤患者败血症的预防：采用抗绿脓杆菌的抗生素。

b.对新生儿感染的预防

c.预防尿路感染：可用奈啶酸，特别是女性肾盂肾炎。

d.老慢气的预防③不宜预防用药的情况：病毒感染、心衰、休克、昏迷、血液病等。

(2)皮肤及黏膜等局部应用抗菌药物应尽量避免，因易引起过敏反应和耐药性。(3)原因不明的发热，不宜轻易采用抗菌药。(4)联合用药应有明确指征。

①原因不明的严重感染；②单种抗菌药不能控制的混合感染；③深部感染；④长期应用抗菌药产生二重感染：应加入制霉菌素。

根据抗菌药的作用特点，将其分为4类：Ⅰ类：繁殖期杀菌剂，青霉素类和头孢菌素类；Ⅱ类：静止期杀菌剂，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素；Ⅲ类：速效抑菌剂，四环素类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素；Ⅳ类：慢效抑菌剂，磺胺类。抗菌药联合用药的结果：协同作用，拮抗作用，相加作用和无关作用。Ⅰ类和Ⅱ类合用可产生协同作用，Ⅰ类和Ⅲ类合用产生拮抗作用，而其他类间的合用常表现为相加作用或无关作用。同一类别的同类抗菌药间的合用疗效并不增加，但会增加毒性，如氨基糖苷类间的合用。氯霉素、大环内酯类、林可霉素等合用时，因作用于细菌同一靶位而产生拮抗作用。

5.选用适当的给药方案和疗程

轻、中度感染宜口服、肌注，重度感染常需静脉给药。一般用至体温正常，症状消退后3-4天，但败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、伤寒、结核病等例外。急性感染用药48-72小时仍不见效，应考虑换药。

6.应强调综合性治疗的重要性：纠正水、电解质紊乱、酸碱失衡状态，改善微循环。7.加强宣传教育，纠正盲目使用抗菌药物。(二）特殊人群抗菌药物的应用

1.在新生儿中的应用

(1)药物在新生儿体内的分布容积（水分含量高）和新生儿体表面积较成人大，因此新生儿抗菌药物用量较按体重计算的略高，但因肾发育不成熟，t1/2可较成人长数倍，故给药间隔一般较成人或较大儿童长。该情况适用于毒性低、主要经肾排泄的β-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢类等。

(2)新生儿期由于肝酶系统不完备及肾排泄能力不完备，一些毒性大的抗菌药物，如主要经肝代谢的氯霉素、磺胺类，主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类等均应避免应用，必须应用时应进行TDM。

(3)氟喹诺酮类药物因对幼年动物软骨有损害，故不宜在新生儿中应用。

(4)新生儿组织对对化学刺激的耐受性差，im抗菌药易出现硬结而影响吸收。

(5)随日龄增长，新生儿体重和组织器官不断发育成熟，需按日龄调整用药方案。

2.在老年人中的应用(1)老年人感染的特点：临床表现不典型，往往出现各种非特异性疾病，如无力、软弱、精神状态的改变，常不伴发热。

(2)用药：①早期诊断；②最好用杀菌剂；③监测肝、肾功能。

3.在孕妇中的应用

(1)妊娠期药动学的改变：

孕妇体内水分增多，血容量增加Vd增大药物浓度降低剂量应加大。

(2)抗菌药物对母体的影响：妊娠肾脏负担加重体内蓄积肝损伤加重，如孕妇服用无味红霉素可致转氨酶升高，故禁用大环内酯类的酯化物。

(3)抗菌药对胎儿的影响根据抗菌药对胎儿的影响，将孕妇常用的抗菌药分为3类：

①可以应用者：青霉素类、头孢类选择性作用于细菌，而对人体无害，可以较安全地用于孕妇，但要严格掌握适应征；大环内酯类分子量大，不易通过胎盘，但其酯化物可造成肝损害，应禁用；林可霉素、氯林可霉素在整个妊娠期内皆可采用。

②药物对胎儿有一定毒性或影响，应用时要权衡利弊：氨基糖苷类对胎儿和成人都有引起耳、肾毒性的可能，应避免采用；孕妇已有肝肾功能损害时应禁用；必须用时，应进行TDM，并缩短疗程（<2周）。甲硝唑对动物有致突变作用，前3mon应禁用；喹诺酮类作用于DNA，有致突变可能，并可引起幼年动物软骨损害，应禁用；异烟肼易通过胎盘，其代谢产物可干扰VitB6代谢，引起CNS损害，故宜加用VitB6；利福平对小鼠有致畸作用，故应少用；前3mon服用金刚烷胺有致畸胎的报道，应慎用。

③用禁止使用的药物：四环素：动物实验中有肢体畸形，肝、肾损害，死胎增加；磺胺药：动物畸胎和死胎，胎儿出现高胆红素血症，肝、肾损害，妊娠后期禁用；氯霉素：迅速透过胎盘，短时达高峰，在胎肝中浓度高，对造血系统有毒性和灰缨综合征，应禁用。

4.哺乳期抗菌药的应用人乳汁pH=7，乳汁中抗菌药物浓度有很大个体差异，这与母亲的血药浓度、乳汁pH及乳汁中脂肪含量有关。

①各种磺胺类和异烟肼在乳汁中浓度与母体血药浓度相等，氯霉素、红霉素、四环素则为后者一半，青霉素类和头孢类浓度较低。②乳汁中磺胺类药物含量可相当于婴儿24小时内自服药物剂量的1/3，此药量足可影响白蛋白与胆红素的结合而形成核黄疸；先天性G-6-P脱氢酶缺乏者可产生溶血性贫血。故有人建议：母体应用磺胺类药物或某些抗生素期间应停止哺乳。4、肝功能损伤时抗菌药物的应用

目前，抗菌药对肝损伤的机制尚不完全清楚，有3种可能：①对肝脏的直接毒性：如利福平、异烟肼；②对酶的结合部位的竞争：如利福平与胆红素竞争酶，造成高胆红素血症；③药物的过敏反应，红霉素、氯霉素所致肝病变中常有嗜酸性粒细胞浸润。

1.青霉素类和头孢类：半合成青霉素类，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林经肝、肾两种途径清除；头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等经肝、肾排泄，尤以前两者在肝、胆排泄较多，严重肝病时应减量；氨苄西林酯化物在肝病时水解后的毒性产物可在体内积聚，应避免使用。双硫醒样反应：服药期间饮酒或含酒精的饮料可出现此反应，表现为面红、头痛、恶心、呕吐、视力模糊、精神恍惚、血压下降、心跳加快、胸闷、呼吸困难等症状。

2.氨基糖苷类：

以肾清除为主，无明显肝毒性，在肝病时仍可用正常剂量。

3.四环素类：

四环素、土霉素可致严重脂肪变性，肝病时应免用；半合成四环素类也应避免使用。

4.氯霉素：

严重肝功能不全时避免使用，因葡萄糖醛酸结合障碍，浓度升高，抑制RBC生成。

5.红霉素、林可霉素、氯林可霉素：肝病患者不宜应用酯化红霉素；后两者在肝病时排泄减少，应慎用。

6.万古霉素：一般无肝毒性，肝病时可正常应用。

7.异烟肼、利福平、乙胺丁醇：前两者有肝毒性，利福平还可致高胆红素血症，肝病时禁用；后者无，可按正常使用。

8.抗真菌药：

两性霉素B可致肝损伤（ALT升高、黄疸、致命性肝炎），故严重肝病时禁用。

9.氟喹诺酮类：

环丙、诺氟可正常使用；培氟在肝硬化时t1/2延长，应减量慎用。5、肾功能减退时抗菌药物的应用

1.药物易引起肾脏ADR的原因：

①肾组织血管丰富，相对含大量的药物；②肾小管对药物的分泌和对水分的重吸收，使得药物被浓缩；③肾脏内皮细胞表面积大，易成为抗原-抗体复合物的沉积场所。

2.肾功能减退时抗菌药物的应用

(1)仍可以正常剂量使用者：包括主要经肝代谢或经肝、胆系统排泄的药物，肾功能损害时血浓和t1/2增加不显著，如红霉素及其它大环内酯类、多西环素等。

(2)剂量需调整者：林可、克林（经肝、胆排泄）、青霉素类、大部分头孢类（经肾脏排泄）。

(3)剂量必须减少者：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、对氨基水杨酸、氟胞嘧啶等，本身或其代谢产物主要经肾排泄。(4)不宜应用者：四环素类（除多西环素外）、呋喃妥因、萘啶酸，该类药可引起肾损害或在肾功能减低时有蓄积。（三）、抗菌药物的不良反应

1.毒性反应

(1)对神经系统的影响：包括中枢和外周氟喹诺酮类可引起失眠、抽搐、癫痫等；氨基糖苷类、多粘菌素类、四环素类可发生神经肌肉阻滞作用；氯霉素长期口服或滴眼可引起视神经变性、萎缩；氨基糖苷类可致第八对颅神经毒性，影响前庭（庆大、妥布、链霉素）或耳蜗（卡那）功能。

(2)对肝脏的毒性：如前述。

(3)对肾脏的毒性：

(4)血液系统毒性：如氯霉素致贫血性粒细胞减少（可逆）和再障（不可逆）。

(5)对胃肠道的影响：

系药物化学性刺激或肠道菌群失调的结果。以四环素类最常见，卡那长期口服可引起肠黏膜萎缩，导致营养不良综合征。

(6)对心血管系统的影响：

两性霉素B快速滴注可致室颤；青霉素G钾快速滴注可引起高血钾和心电图改变；大剂量羧苄西林静滴可引起血钠升高、低血钾及心率紊乱。(7)其他：四环素致牙龈色素沉着，影响骨质生长。

2.过敏反应

(1)过敏性休克以青霉素G最常见：头晕、胸闷、呼吸困难、面部苍白、血压下降、昏迷、大小便失禁等。抢救：注射肾上腺素、抗组胺药、肾上腺皮质激素，补充血容量，输氧。

(2)皮疹与药物热：斑丘疹、蕈麻疹、猩红热样皮疹，严重可致剥脱性皮炎，可危及生命。

(3)血清病型反应：多见于青霉素G。

(4)血管神经性水肿：多由青霉素G引起。(5)其它：青霉素可致间质性肾炎；青霉素G和四环素可诱发SLE。3.二重感染：即菌群交替症，是抗菌药应用过程中的新感染。

较长期应用广谱抗菌药如四环素类、氯霉素、氨苄西林、头孢类是诱发二重感染的重要因素。病原菌：主要为金葡菌、肠杆菌科细菌、真菌等，大多高度耐药。临床表现：消化道感染、肺炎、尿路感染、败血症等。七、抗菌药的配伍禁忌

1.VitC酸化尿液，使氨基糖苷类抗菌作用减低。

2.β-内酰胺类不能与酸性药物如VitC、氨基酸或碱性药如茶碱、NaHCO3等伍用。

3.效价改变：β-内酰胺类与氨基糖苷类同一容器内，前者使后者失效。

4.增加毒性：头孢类与氨基糖苷类合用可增加肾毒性。

5.产生沉淀：如青霉素钠与碱性药物配成溶液时。

6.水解：红霉素稳定的pH值为6.0～8.0，不能用glucose（pH3.2～5.5）直接溶解，国外用注射用水（pH5.0～7.0）溶解成5%溶液，再加入5%glucose中，使pH=6.5～7.5。三、抗菌药物的分级管理办法临床治疗选用抗菌药物应遵循《指导原则》，对各种因素加以综合分析考虑参照“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”对轻度与局部感染患者应首先选用非限制性使用抗菌药物进行治疗严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制性使用抗菌药物敏感时，可选用限制性使用抗菌药物治疗特殊使用抗菌药物的选用应从严控制抗菌药物分线使用分级管理

为促进抗菌药物合理使用，保证临床用药安全、有效、经济，对抗菌药物的使用实施分线使用分级管理非常必要和有效的手段抗菌药物划分为一线、二线、三线三类临床应用按非限制性、限制性与特殊使用三类抗菌药物进行分级管理抗菌药物分线分级定义依据抗菌药物分级分线定义主要依据药物的特点临床疗效细菌的耐药性不良反应当地经济状况和药品价格等因素药物分类分线由药学部界定，个别难以界定的药物提交药事委员会界定

抗菌药物的分线原则

1．第一线药物：抗菌谱相对较窄、疗效肯定、不良反应小、价格低廉、货源充足的抗菌药物，依临床需要使用。

2．第二线药物：抗菌谱较广、疗效好但不良反应较明显或价格较贵的药物，例如第三代头孢菌素等，应控制使用。

3．第三线药物：疗效独特但毒性较大、价格昂贵、新研制上市的抗菌药物以及一旦发生耐药即会产生严重后果的品种，例如万古霉素、四代头孢、碳青霉烯类、两性霉素B等，应严格控制使用。

药物分类一线抗菌药物二线抗菌药物三线抗菌药物青霉素类青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦、苄星青霉素、青霉素V钾、氯唑西林阿洛西林、阿莫西林/双氯西林、氨苄西林/氯唑西林、替卡西林/克拉维酸钾、美洛西林、美洛西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢菌素类头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他美酯、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢米诺、头孢匹胺、头孢克肟、头孢曲松/舒巴坦、头孢硫脒、头孢替胺、头孢地嗪头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、头孢唑肟其它β内酰胺类头孢美唑、氨曲南亚胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆、美洛培能、拉氧头孢氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星、链霉素、妥布霉素、大观霉素奈替米星、依替米星氯霉素氯霉素眼药水氯霉素针大环内酯类红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、阿奇霉素口服制剂阿奇霉素注射剂、克拉霉素四环素多西环素美满霉素氟喹诺酮类诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星口服制剂司帕沙星、氟罗沙星、莫西沙星口服制剂、加替沙星口服制剂、氧氟沙星注射剂莫西沙星注射剂、加替沙星注射呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮磺胺类SMZ/TMP、柳氮磺胺砒啶糖肽类万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素其它类甲哨唑、林可霉素、克林霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、磷霉素、替哨唑外用制剂替哨唑口服和注射制剂、奥硝唑抗真菌药制霉菌素、酮康唑、氟康唑口服制剂、伊曲康唑口服制剂、咪康唑外用制剂咪康唑口服和注射制剂、氟胞嘧啶两性霉素B、氟康唑注射剂、伊曲康唑注射剂抗病毒药利巴伟林、阿昔洛韦、干扰素金刚烷胺、拉米夫定中草药制剂黄连素片、板蓝根颗粒、双黄连口服液、双黄连注射液、鱼腥草注射液、抗病毒口服液、抗病毒颗粒药物分类一线抗菌药物二线抗菌药物三线抗菌药物青霉素类青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦、苄星青霉素、青霉素V钾、氯唑西林阿洛西林、阿莫西林/双氯西林、氨苄西林/氯唑西林、替卡西林/克拉维酸钾、美洛西林、美洛西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢菌素类头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他美酯、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢米诺、头孢匹胺、头孢克肟、头孢曲松/舒巴坦、头孢硫脒、头孢替胺、头孢地嗪头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、头孢唑肟其它β内酰胺类头孢美唑、氨曲南亚胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆、美洛培能、拉氧头孢氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星、链霉素、妥布霉素、大观霉素奈替米星、依替米星氟喹诺酮类诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星口服制剂司帕沙星、氟罗沙星、莫西沙星口服制剂、加替沙星口服制剂、氧氟沙星注射剂莫西沙星注射