稳定型冠心病理想药物治疗

稳定型冠心病理想药物治疗

12023/2/17动脉粥样硬化进展性过程冠心病有着共同的病理基础，即动脉粥样斑块的形成，动脉粥样斑块可从稳定（稳定型冠心病）发展成不稳定（ACS)，也可从不稳定变成稳定。阶段I:初始期阶段II:进展期 阶段III:病变期疾病进展泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂10岁开始30岁开始40岁开始22023/2/17

OCT图像表现IVUS图像表现纤维斑块的OCT及IVUS影像对比钙化病变的OCT及IVUS影像对比脂质斑块的OCT及IVUS影像对比动脉粥样硬化病变特点32023/2/17

Framingham心脏研究：

稳定型心绞痛患者发生心梗和猝死的风险不容忽视男性心绞痛患者的心梗和猝死发生率Circulaion.1993;88:2548-2555.心梗和猝死发生率(%)42023/2/17稳定型心绞痛患者：存在多个不稳定斑块IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。稳定性冠心病＝斑块稳定52023/2/17

药物治疗

对于稳定型冠心病患者

是否可行？62023/2/17

Courage试验的启示纳入病例：加拿大50个中心，2287例

稳定性冠心病、心绞痛IV级已临床稳定、至少一主支血管狭窄>70%、有心肌缺血证据（静息心电图ST改变及T倒置）、或运动或药物负荷试验诱发心肌缺血、至少一主支血管狭窄>80%并非负荷时出现心绞痛。

排除病例：

持续IV级心绞痛、负荷试验明显阳性（Bruce1级即出现ST下降或血压降低）、难治性心衰、心源性休克、LVEF<30%、6个月内曾行再血管化和冠脉解剖不适合介入。72023/2/17随机分组：药物治疗组与PCI组抗栓：均服81—325mg阿司匹林或75mg氯吡格雷；抗心肌缺血：美托乐尔、氨氯地平；二级预防：赖诺普利或氯沙坦；强化降脂：单用辛伐他汀或合用依折麦布，靶目标：LDL-C60-85mg（1.55～2.2mmol／L）,HDL-C40mg（1.03mmol／L）,TG150mg,达标后再尝试单独或联合运动、缓释烟酸或贝特类药物.

PCI组：尽可能处理靶病变及完全再血管化，少数病例为药物洗脱支架。

82023/2/17Courage试验结果：随访4.6年19.0%18.5%2.1%1.8%32.6%21.1%7.1%%6.7%P>0.05P>0.05P>0.05P<0.001一级终点：全因死亡、非致死性心梗92023/2/17Courage试验结果：随访4.6年19.5%20.0%11.8%13.2%12.3%7.6%8.3%12.4%P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05二级终点：死亡、非致死性心梗、中风二级终点102023/2/17他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块稳定斑块他汀治疗抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成降低LDL-C，增高HDL-C减少脂质核心，增加纤维成分，逆转斑块112023/2/17降低血清胆固醇水平可减少心血管事件的发生率上世纪六十年代人们认识到血脂与动脉粥样硬化的关系，开始了降脂预防冠心病的尝试：OSLO(饮食控制）MREIT(多危险因素干预）WHO（安妥明降脂）HHS（吉非罗齐降脂）STOCKHOLM（安妥明+烟酸）这些研究降低TC8.5-23%，心血管事件也随之减少了9-29%。1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀20-40mg调脂治疗在降低LDL－C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。随后的CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TEXCAPS等5项划时代的研究进一步肯定了他汀降脂的益处及长期应用的安全性，从而奠定了他汀的治疗地位。二十一世纪人们发现他汀治疗后心血管事件减少的同时伴有动脉粥样斑块形态和组织学的变化，即：斑块由不稳型向稳定型发展；斑块体积稳定而不进展；斑块由大而逐渐缩小，即斑块消退。122023/2/17他汀用于一级预防，显著降低事件研究

他汀剂量(vs安慰剂)平均随访时间主要终点事件降低(%)WOSCOPS(1995)普伐他汀40mg4.9年31AFCAPS/TexCAPS(1998)洛伐他汀20-40mg5.2年37PROSPER*(2002)普伐他汀40mg3.2年15(NS)HPS*(2002)辛伐他汀40mg5.0年27ASCOT-LLA†(2003)阿托伐他汀10mg3.3年36CARDS†(2004)阿托伐他汀10mg3.9年37ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622;ShepherdJetal.Lance2002;360:1623-1630;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.132023/2/17他汀用于二级预防，显著降低事件研究他汀剂量(vs安慰剂*)平均随访时间主要终点事件降低(%)4S(1994)辛伐他汀20-40mg5.4年30CARE(1998)普伐他汀40mg5.0年32LIPID(1998)普伐他汀40mg6.1年24HPS†(2002)辛伐他汀40mg5.0年24GREACE(2002)阿托伐他汀10-80mgvs常规治疗3.0年51ALLIANCE(2004)阿托伐他汀10-80mgvs常规治疗51.5月17TNT(2005)阿托伐他汀80mgvs10mg4.9年22IDEAL(2005)阿托伐他汀80mgvs辛伐他汀20-40mg4.8年11ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;LewisSJetal.AnnInternMed.1998;129:681­689;LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.142023/2/17LIPS：他汀能否进一步改善PCI术后患者主要不良心血管事件(MACE)LIPS试验研究了第一次成功PCI术后患者长期的心血管结局在胆固醇水平中等的患者，氟伐他汀显著减少了主要不良心血管事件的发生：MACE下降22%(p=0.01)7008090100无MACEs的患者比例(%)0.00.51.52.53.5随机入组后的年数PlaceboLescol®2.03.04.01.0Serruysetal.JAMA2002;287:3215–9n=1,677氟伐他汀80mg/天vs.安慰剂22%152023/2/17IDEAL：阿托伐他汀积极降脂使终点事件进一步降低非致死性MI所有冠脉事件主要冠脉事件所有心血管事件血管重建术常规剂量

vs安慰剂34%常规剂量

vs安慰剂37%常规剂量

vs安慰剂27%常规剂量

vs安慰剂26%常规剂量

vs安慰剂37%积极治疗vs.

常规治疗11%(P=0.07)积极治疗vs.

常规治疗17%(P=0.02)积极治疗vs.

常规治疗16%(P<0.001)积极治疗vs.

常规治疗16%(P<0.001)积极治疗vs.

常规治疗23%(P<0.001)TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445162023/2/17TNT研究干预策略：稳定型心绞痛/MI/PCI

阿托伐他汀80mg积极治疗vs10mg标准治疗中位随访时间4.9年N=10001阿托伐他汀80mg/天阿托伐他汀10mg/天有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L)随机、双盲到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中主要终点患者群ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352172023/2/17主要心血管事件累积发生率％相对危险降低22％*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14182023/2/17研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异TNT研究主要结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgp主要心血管事件10.9%8.7%↓22%0.0002冠心病死亡2.5%2.0%总死亡5.6%5.5%>0.05192023/2/172008年TNT-心脏负担亚组分析：阿托伐他汀积极治疗使冠心病患者长期持续获益JohnLaRosa,2008ESCCongress

原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。

——Dr.JohnLaRosa(纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授)首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR(%)P值比值比（95%CI）1921<0.00012428290.0004<0.00010.0020.0180.40.60.81.01.2阿托伐他汀80mg更好阿托伐他汀10mg更好202023/2/17他汀真的能消退

动脉粥样硬化斑块吗？212023/2/17SchartleM,etalCirculation.2001;104:387-392.GAIN：比较两组患者斑块超声回声指数的变化

稳定斑块阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL高回声指数变化百分比(%)阿托伐他汀组常规治疗组0102030405042%10%两组比较P<0.05222023/2/17ESTABLISHI:

比较两组患者斑块总体积的变化(TAV)OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68两组比较p<0.0001与基线比较P<0.0001阿托伐他汀组： LDL-C，124.670.0mg/dL常规治疗组： LDL-C，123.9119.4mg/dL232023/2/17ATROCAP：通过对颈动脉内膜剥脱术标本的分析观察：他汀稳定颈动脉斑块减少斑块表面溃疡、减少斑块内炎症和巨噬细胞浸润，从而稳定斑块，减少斑块破裂机会，最后达到防治卒中发生的目的，“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)

20mg（n=29）CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.242023/2/17-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比(%)-9.1%**-6.8%*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

ASTEROID终点分析：IVUS参数变化

瑞舒伐他汀40mg，治疗24个月252023/2/17PROVEIT:他汀降低LDL-C的同时降低CRP

相同LDL-C水平，CRP越低再发事件发生率越低心肌梗死再发或冠心病死亡(%)LDL-C>70mg/dL,CRP>2mg/LLDL-C<70mg/dL,CRP>2mg/L随访时间(年)LDL-C<70mg/dL,CRP<2mg/LLDL-C70mg/dL,CRP<2mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C<70mg/dL,CRP<1mg/LAdaptedfromRidkerPMetal.NEnglJMed.2005;352:20-28;RidkerPMetal.PresentedatAHAScientificSessions;2004.262023/2/17

ASTEROID研究实例

IVUS显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变消退的实例瑞舒伐他汀40mg/d，治疗24个月272023/2/17当对高危和中等高危患者降脂治疗时，治疗的强度足够使LDL-C下降30-40%.

稳定或逆转斑块需要何等的降脂强度？LDL-C降低与斑块体积改变的关系%LDL-C百分比改变20151050-5-10-15斑块体积改变,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020两治疗组(n=502)如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50％虚线显示均值的95%置信区间的上下限292023/2/17选择符合指南强化降脂要求的他汀药物5mg10mg20mg40mg80mg瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*阿托伐他汀31%37%43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%#洛伐他汀——21%29%37%45%氟伐他汀10%15%21%27%33%普伐他汀15%20%24%29%33%1.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀产品说明书

3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.4.SEARCHStudyCollaborativeGroup.2008*FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg2#AtoZ和SEARCH研究中辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用备受争议3,4302023/2/17军医进修学院2008级硕士论文答辩A组：阿托伐他汀强化治疗组（阿托他汀40mg/d,辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408）B组：阿托伐他汀20mg/d+中药穹芍胶囊2粒，3次/d(北京市国际生物制品研究所制备)

C组：常规剂量阿托伐他汀组（阿托伐他汀20mg/d）6

不同剂量阿托伐他汀对冠脉临界病变干预的研究

（多中心研究，解放军总医院单中心资料137例）入选标准：2007.9-2009.9冠状动脉造影显示任一非PCI血管或血管段，冠状动脉主要分支为（左主干、前降支、回旋支、右冠脉）狭窄>30%且<70%的临界病变；目标血管直径QCA分析≧2.25mm；入组时LDL-C在3.25-5.46mmol/dl之间；随机分组：312023/2/17血脂TC（mmol/L）★3.97±0.614.33±0.714.35±0.793.95200.0216TG（mmol/L）1.34±0.681.42±0.661.45±0.720.29860.7424HDL-C（mmol/L）★1.37±0.351.14±0.441.12±0.454.83400.0095LDL-C（mmol/Ll）★2.61±0.573.16±0.703.31±0.7612.70530.0000空腹血糖5.11±1.085.09±1.065.07±0.970.01640.9838ALT（U/L）32.56±23.9733.79±24.1331.14±22