流行病学课件：实验流行病学

2023/2/19实验流行病学

ExperimentalEpidemiology一、定义

：

将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的结局（发病情况或健康状况）有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。第一节概述随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局－二、基本特征前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组Prospective

InterventionortreatmentRandomallocationParalleledcontrolgroup三、基本原则(basicprinciple)对照的原则control随机的原则randomization盲法的原则blinding重复的原则duplication按研究场所划分现场试验（fieldtrial）临床试验（clinicaltrial）按所具备设计的基本特征划分真实验（trueexperiment）

类实验（quasi-experiment）即半实验（semi-experiment）四、实验流行病学的类型

(typesofexperimentalepidemiology)现场试验（fieldtrial）

个体试验(individualtrial)

社区干预试验(communityinterventiontrial)

个体干预试验研究的结构示意图研究对象（未患病者）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效现场试验研究的结构示意图选择社区测定基线值，建立监测系统随机选择实验组和对照组

对照组（无干预）

实验组（有干预）有效有效无效无效

临床试验研究的结构示意图临床试验（clinicaltrial）

研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效现场试验与临床试验比较

DifferenceBetweenFiledTrialandClinicalTrial真实验（trueexperiment）真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机randomizationprospectivecontrolintervention类实验（quasi-experiment）类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机不设对照组

（withoutcontrolgroup）自身前后比较与已知干预措施比较设对照组

（withcontrolgroup）不能随机分组五、主要用途验证病因假设评价防治措施的效果2023/2/19第二节

临床试验

以病人为研究对象，按照随机的原则分组，判定药物或疗法是否安全和有效的医学研究。

2023/2/19一、临床试验的分期

按照国际上标准和国家药品监督管理局的要求，临床试验分四期：1.I期临床试验；2.II期临床试验；3.III期临床试验；4.IV期临床试验。

2023/2/19I期临床试验

实验室和动物研究显示某种药物或新疗法安全和有效后，可以申请进入I期临床试验。它的实施方案是选择一部分人（一般10～30人）进行临床药理学和安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学、确定安全剂量范围、副作用，为制定给药方案提供依据。

2023/2/19II期临床试验采用随机、对照、盲法的方式选择100～300人，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。

2023/2/19III期临床试验

扩大的多中心随机对照临床试验，进一步确定有效性、监测副作用，并且同标准疗法相比较，同时收集安全用药信息。通过此期后，该药物就能得到批准上市。

2023/2/19IV期临床试验

药物上市后，获得广泛使用后不同人群的长期用药效果、以及远期或罕见副作用的发生率。

二、临床试验的设计与实施（一）制定试验计划：1.试验目的2.研究对象的来源和要求3.研究因素的规定4.观察指标5.随访的时间和间隔6.资料的收集和分析（二）研究人群的确定1.明确的入选和排除标准2.研究对象能从中受益3.尽可能选择已确诊的症状或体征明显的人作为研究对象4.尽可能选择依从性高者作为对象5.避免将孕妇作为研究对象（三）样本含量的估计影响样本含量的因素

非连续变量样本大小的估计N：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率α水平相应的标准正态差试验组发生率为β水平相应的标准正态差（p1+p2）/2

连续变量样本量估计公式适用于N≥30时估计的标准差两组连续变量均值之差α水平相应的标准正态差为1-β水平相应的标准正态差（四）设立对照（一）原因1.不能预知的结局（un-predicableoutcome）2.霍桑效应（Hawthorneeffect）3.安慰剂效应（placeboeffect）4.向均数回归（regressiontothemean）5.潜在的未知因素的影响（unknownfactor）（二）方式1.标准对照（

standardcontrol）2.安慰剂对照（placebocontrol）3.交叉对照（crossovercontrol）4.自身对照（selfcontrol）5.相互对照（mutualcontrol）安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样，但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。交叉对照

cross-overcontrolA疗法B疗法

第一阶段间歇时间第二阶段B疗法A疗法甲组乙组timePhaseⅠIntervalPhaseⅡ2023/2/19（五）临床试验的设计方式

按接受处理或成为对照的方式，可以分为四类：1.平行设计；2.交叉设计；3.析因设计；4.序贯设计。2023/2/191.平行设计两组或多组对象同时由同一研究者给予不同的处理，各组除了给予的处理不同外，其它条件完全相同。2023/2/19每个受试者顺序接受两种或两种以上的处理（即受试者既接受治疗，又是对照），在不同处理之间有洗脱间期。受试者接受不同处理的顺序一般也是随机决定的。

2.交叉设计2023/2/193.析因设计多种处理因素交叉形成不同的组合，对它们同时进行评价。

药物

B无AAB合用（N1）单用A药（N2）

无单用B药（N3）

两药均无（N4）

在这个研究中，可以同时评价A和B药的单独作用和A、B两药的交互作用。

2023/2/194.序贯设计相对于事前固定样本的试验而言，受试者陆续分批进入试验，研究者对每批受试者获得的数据进行分析，一旦达到可以作出结论时就停止试验。

（六）随机化分组例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：

研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

简单随机分组（simplerandomization）

分层随机分组

(stratifiedrandomization)总体层层层可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行简单随机分组整群随机分组

(clusterrandomization)以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组要保证组间可比性Baseonfamily,hospital,communication,school,parability

（七）盲法的应用盲法设盲对象受试者研究者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√（八）资料的整理与分析（一）剔除不合格研究对象（二）不依从对象的处理：

1.意向性分析

2.遵循研究方案分析

3.接受干预措施分析（三）失访的处理（八）资料的整理与分析1.剔除不合格研究对象2.不依从对象的处理：意向性分析遵循研究方案分析接受干预措施分析合格的研究对象随机分组干预1干预2未完成干预1完成了干预1完成了干预2未完成干预2A组B组D组C组随机对照试验结局分布示意图1.意向性分析

intention-to-treat(ITT)analysis比较A组+B组与C组+D组中研究对象的结果，反映了实验意向干预的效果，如果干预1确实有效，该种分析往往会低估其效果。2.遵循研究方案分析

per-protocol(PP)analysis亦称效能分析，只比较B组与C组研究对象的结局，仅能对实验依从的人进行分析，可反映干预方案的生物学效应，但由于踢除了不依从者，可能会高估干预效果。3.接受干预措施分析

比较A组+C组与B组+D组研究对象的结局，它是对接受实际干预措施者进行分析，但由于比较的对象为非随机分组，可能存在选择偏倚。4.评价治疗措施效果主要指标有效率（effectiverate）

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）

有效率（effectiverate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数

治愈率（curerate）

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）

绝对危险度降低AbsoluteRiskReduction,ARR相对危险度降低RelativeRiskReduction,RRRARR=对照组事件发生率—实验组事件发生率RRR=ARR/对照组事件发生率NNT=1/ARR需治疗人数NumberNeededtoTreat,NNT在特定的时间内，为防止1例某种不良结局或获得1例某种有利结局，用某种干预处理所需的人数。含义引起不良事件所需要的人数NumberNeededtoharm，NNH当NNT为负数时，表示某种干预引起不良事件所需的人数，NNH的绝对值越大越好。（九）注意问题1.临床依从性2.临床不一致性指患者执行医嘱的程度

1.临床依从性（clinicalcompliance）

衡量依从性方法：

计数患者剩余的处方药量药物水平测定方法直接询问病人

低依从性原因：

患者文化素养及医学知识限制疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任就诊手续繁杂困难

宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力防治措施简单方便提高医疗技术水平，药物应高效、低副作用将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来改进管理，改善医疗服务质量社会和家庭的关怀和支持

改善依从性措施：2.临床不一致性（clinicaldisagreement）

临床医生在工作中经常发生临床意见分歧,即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。

临床不一致性产生原因：

被检查者生理、心理反应差异检查者感觉的生理变异

检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等

减少临床不一致性措施：

创造良好的诊断环境

加强责任心，建立良好的医患关系加强人员训练，熟练掌握操作技术

统一检查、诊断和治疗标准复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性

用辅助检查技术进行复查

判断Kappa一致性的强度Kappa值一致性强度<0

弱0～0.20

轻0.21～0.40

尚好0.41～0.60

中度0.61～0.80

高度0.81～1.00

最强

临床不一致性描述：干扰：实验组额外接受了与实验效应一致的其他处理措施，人为夸大了效应。沾染：对照组额外地接受了实验组药物或类似的药物，人为低估了效应。第三节现场试验和社区试验以自然人群为研究对象，评价预防措施的效果。一、用途验证病因和危险因素评价预防措施的效果评价公共卫生措施和公共卫生实践的质量

二、选择实验现场人口相对稳定、有足够数量、流动性小；预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率；评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区；较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等；领导重视，群众愿意接受。三、选择研究对象对干预措施有效研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高容易随访的人群干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验四、确定干预措施和效应列出具体的、可操作的干预措施；整个实验过程中保持干预措施的一致性。（一）干预措施（研究因素）（二）效应指标的选择应具备客观性、特异性、灵敏性和精确性六、设计类型

五、样本量确定（estimatethequantityofthesamples）

七、评价预防措施效果主要指标

保护率

（protectiverate，PR）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

抗体阳性率

抗体几何平均滴度（GMT）

保护率（protectiverate，PR）

n1、n2分别为对照组、实验组人数

P1、P2分别为对照组、实验组发病率Q1=1-P1，Q2=1-P2

效果指数(indexofeffectiveness,IE)