个体化用药之血液系统用药演示文稿

个体化用药之血液系统(Tong)用药演示文稿第一页，共四十四页。（优选）个体化用药之血液(Ye)系统用药第二页，共四十四页。1.华法(Fa)林Warfarin2.氯吡格雷Clopidogrel第三页，共四十四页。凝血途(Tu)径第四页，共四十四页。华法林的作用(Yong)机理维生素k环氧化物还原酶复合物VKORC1几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活第五页，共四十四页。华法林的(De)问题——治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/mL个体化差异大药物起效和失效缓慢需要频繁调整药物剂量凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）医生主观上不愿使用华法林治疗患者依从性不好药物相互作用治疗效果出血风险第六页，共四十四页。应对(Dui)方案国际标准化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式CoagucheckS®

——INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！第七页，共四十四页。基因检测指导个体化用药——

2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差(Cha)异可能影响其对该药物的反应。第八页，共四十四页。药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。

CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出(Chu)血并发症的发生率相[1]。

VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction.ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin.Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2.Nature,2004,427(6974):537-41.第九页，共四十四页。

携带CYP2C9突变型的患者，出现INR值过高和(He)严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。第十页，共四十四页。VKORC1维生素环氧化物还原酶复合体1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量相关(Guan)，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85％-89％SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁的-1639A=1173T=华法林低剂量

-1639G=1173C=华法林高剂量第十一页，共四十四页。第十二页，共四十四页。携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林(Lin)更容易出现出血事件，因此需要的华法林(Lin)剂量较小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何调整剂量？第十三页，共四十四页。基因型(Xing)预测起始剂量——华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。第十四页，共四十四页。综合(He)数学模型预测起始剂量——国际华法林药物基因组学联合会（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析第十五页，共四十四页。Legendforuseofalgorithms:•Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…•VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero•VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero•VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero•CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero•CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero•CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero•CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero•CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero•CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero•AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero•Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero•MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero•Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero•Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero第十六页，共四十四页。改进后的综合数学模型预(Yu)测起始剂量

第十七页，共四十四页。未(Wei)来的华法林用药模式——CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算INR监控调整维持剂量快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险用药3-5天后首次验血，初期每周2次，稳定后每月1次。新药替代——？没有最好的药物，只有更好的合理用药！第十八页，共四十四页。氯吡格雷的药(Yao)效之谜——第十九页，共四十四页。血小板在(Zai)凝血过程中的作用迁移粘附变型激活聚集成栓第二十页，共四十四页。针对血小板的(De)靶点及药物1.Thienopyridines噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗，Abciximab

第二十一页，共四十四页。氯吡格雷的体内过程(Cheng)及作用机制第二十二页，共四十四页。2010年(Nian)3月波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略问题——第二十三页，共四十四页。全(Quan)基因组关联分析（GWAS）第二十四页，共四十四页。第二十五页，共四十四页。第二十六页，共四十四页。第二十七页，共四十四页。第二十八页，共四十四页。第二十九页，共四十四页。对黑框警(Jing)告的回应第三十页，共四十四页。增大剂量考虑换药密(Mi)切监控第三十一页，共四十四页。Reduced-FunctionCYP2C19GenotypeandRiskofAdverseClinicalOutcomesAmongPatientsTreatedWithClopidogrelPredominantlyforPCI

——AMeta-analysis争议如何解(Jie)释？第三十二页，共四十四页。第三十三页，共四十四页。结(Jie)论：CYP2C19与功能缺失相关的基因位点，与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，

相关！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测第三十四页，共四十四页。

哈佛大学医学院(Yuan)附属医院(Yuan)/wiki/Brigham_and_Women's_Hospital第三十五页，共四十四页。JessicaL.Mega,MD

第三十六页，共四十四页。MarcSabatine,