细胞信号转导与物质代谢调控 (生物化学课件)

细胞信号转导基本介绍生物化学细胞是生物体的结构和功能单位，生命活动过程中的各种生物化学反应，绝大部分都是在细胞内进行。单细胞生物直接对外界环境变化做出反应。

高等生物是由成亿个细胞组成的有机体，细胞已分化成了具有特殊结构与功能，因此大多数细胞不与外界直接接触，因此多细胞生物对外界的刺激（包括物理、化学因素），需要细胞间复杂的信号传递系统来传递。从而协调控制体内每个细胞的新陈代谢，以保证整体生命活动的正常进行。在人体，如果细胞间不能准确有效地传递信息，机体就可能出现代谢紊乱、细胞癌变甚至死亡。人体细胞之间的信号转导可以通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其它细胞的代谢和功能。这些具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质（信息分子）。

一、胞外信号分子的种类与传递方式胞外信号分子胞外信号分子是指由细胞合成、分泌并能传递信息的一类化学物质，包括激素、神经递质、细胞因子等。（细胞间信息物质）（第一信使）（一）胞外信号分子的种类体内信号分子的种类繁多，还可以根据溶解性质不同，把信号分子分为两大类：水溶性信号分子：肽类激素、儿茶酚胺激素、神经递质和大多数细胞因子等。脂溶性信号分子：类固醇激素和甲状腺素等。信号分子激素（第一信使）神经递质（五类）生长因子细胞因子无机物1、激素激素是由内分泌腺体细胞分泌的化学物质，由血液运送到特定的靶细胞，与特异的受体结合，从而调节这些细胞的代谢和功能。激素的种类繁多，功能各异。根据化学性质不同，将激素分为四大类：1）类固醇激素：如肾上腺皮质激素、性激素等。2）氨基酸衍生物类：如甲状腺激素、儿茶酚胺类激素等。3）多肽和蛋白质类：如胰岛素、胰高血糖素、下丘脑激素、垂体激素等。4）脂肪酸衍生物类：如前列腺素

2、神经递质神经递质又称为内分泌信号，是神经突触所释放的化学物质，它们只在突触间隙将信号传递给突触后的靶细胞，其作用时间较短。根据化学性质分为以下几类:1）有机胺类：如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等。2）氨基酸类：如γ-氨基丁酸、谷氨酸3）神经肽类：如脑啡肽、内啡肽、强啡肽等。3、细胞因子细胞因子也是由普通细胞合成分泌的多肽或蛋白质类化学信号分子，在生理功能上，细胞因子与机体的防御介质有关，主要介导和调节免疫功能，并刺激造血。常见的细胞因子包括白介素、干扰素、淋巴毒素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子等。4、生长因子生长因子是由普通细胞合成分泌的化学信号分子，通常只作用于邻近的靶细胞，调节靶细胞的增殖和分化。目前已发现的生长因子均为多肽或蛋白质，主要表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子等。5、无机物与细胞信号转导有关的无机物主要包括：无机离子(Ca++)、气体分子(如NO,CO)等，这些物质在细胞内浓度的改变，也可以触发特定的生理效应。（二）胞外信号分子的传递方式通过信号细胞释放的信号分子，需要经扩散或转运，才能够到达靶细胞产生作用。根据信号分子运输到靶细胞发挥作用的距离长短可归纳为四种类型：1、内分泌信号传递这是一种长距离的信号传递方式，绝大部分的激素是通过此种方式进行传递的。信号分子由内分泌腺或内分泌细胞释放后，经血液循环转运到全身，与靶细胞受体特异性结合所进行的信息传递过程。以这种方式传递的信号，其作用缓慢而持久。这种方式的特点是信号分子在血液运输过程中被稀释，一般浓度比较低，因而要求与受体的亲和力较高。2、旁分泌信号传递指信号分子由细胞产生后直接作用于相邻细胞的信号传递过程，这是一种短距离通讯，距离不过几十纳米。有些激素、细胞因子等是通过这种方式传递信号的。由于信号分子只在短距离进行扩散，因此局部浓度较高，作用快速而短暂。旁分泌传递信号的特点是：作用快、降解快、传递距离短，它不经血液循环运输，故不被稀释，局部浓度较高。3、自分泌信号传递有些分泌信号分子的细胞自身也有该信号分子的受体，其分泌的信号分子作用于细胞自身，称为自分泌信号传递。肿瘤细胞也常常产生和释放过量的生长因子，导致肿瘤细胞和邻近的非肿瘤细胞无限制的增殖。4、突触传递途径神经递质对于某一特定的信号分子来说，可以通过上述任何一种方式进行信号传递，但也可以同时以两种或三种方式传递信号。（二）胞外信号分子的传递方式二、受体的种类和作用特点何谓受体？受体是存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分子，它们能够识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生物学效应。受体的化学本质是蛋白质，个别的是糖脂。能与受体特异结合的生物活性物质（信号分子）称为配体。配体包括：激素、神经递质、局部化学介质等都属于常见的配体。除此之外，某些药物、维生素和毒物也可以作为配体而发挥生物学作用。（一）受体的种类按存在部位细胞膜受体细胞内受体其中，位于细胞膜的受体称为膜受体，它们绝大多数是糖蛋白位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体，它们全部为DNA结合蛋白。1.胞内转录因子型受体（胞内受体）此型受体分布于胞浆或胞核，如类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等通过此型受体传递信号。

2.膜受体1）跨膜离子通道型受体2）G蛋白偶联受体3）单个跨膜a-螺旋受体（酶偶联受体）1）跨膜离子通道型受体这类受体又称为环状受体。此型受体通过与配体的结合与否来控制通道的开关，选择性地让离子进出细胞，从而引起细胞内某种离子浓度的改变，触发生理效应。如：乙酰胆碱对Na+、K+、Ca2+离子的通透性具有选择性。2）G蛋白偶联受体这类受体又称为七个跨膜螺旋受体。特点此型受体是研究得最为广泛和清楚的一类受体。它们种类很多，功能复杂。目前已知的G蛋白偶联受体已多达1000多种，而且数量还在增加。

结构G-蛋白偶联受体（GRCP)由一条肽链组成，其N-端在细胞外侧，C-端形成细胞内的尾巴，中段形成七个跨膜的a-螺旋结构和三个细胞外环与三个细胞内环。每个a-螺旋分别由20-25个疏水氨基酸组成。配体结构域功能不同受体的N-端、C-端及第三内环区的氨基酸序列变化很大。此型受体的第三内环区与C-端序列构成与G-蛋白偶联的结构域，并通过G-蛋白传递信号。大多数常见的神经递质受体和激素受体是属于G-蛋白偶联受体。3）酶偶联受体单个跨膜a-螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体（催化型受体）非酪氨酸蛋白激酶受体（非催化型受体）酪氨酸磷脂酶受体丝/苏氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶受体酪氨酸蛋白激酶受体（催化型受体）这类受体包括胰岛素受体和表皮生长因子受体等，它们与配体结合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。非酪氨酸蛋白激酶受体非催化型受体这类受体如：生长激素受体、干扰素受体等与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶的活性。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。属于这类受体有胰岛素样生长因子受体、表皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体成纤维细胞生长因子受体等均属于此型受体。催化型受体（二）受体的作用特点（重点）高度的亲和力高度的特异性受体的作用特点可逆性（非共价）可饱和性特定的作用模式受体在细胞内的分布，从数量到种类，均有组织特异性，并出现特定的作用模式，提示某些受体与配体结合后能引起某种特定的生理效应。许多因素可以影响细胞的受体数目或受体对配体的亲和力。若受体的数目减少或对配体的结合力降低与失败，称为受体下调。反之则称为受体上调。各种靶细胞中受体数目悬殊很大，少者只有500左右，多者可达10万个，甚至更多，一般为1万-2万个左右。靶细胞中受体的数目多少决定了靶细胞对信号分子的敏感性，在信号分子浓度低的情况下，受体数目越多的靶细胞，对信号分子反应越敏感，反之，敏感性就差。三、细胞内信号转导分子小分子活性物质，称作第二信使，包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等。蛋白质称作信号转导蛋白，其本质多是起催化作用的酶类，主要分为两大类，一是催化第二信使生成和转化的酶；二是第二信使的效应蛋白。另外，还有一些信号转导分子如G蛋白、衔接蛋白和支架蛋白。胞外信号分子与靶细胞膜上的受体蛋白结合，激活受体周围的效应蛋白，在细胞质内产生能模拟第一信使发挥作用的小分子，此为第二信使分子。包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等；第二信使的浓度或分布在胞外信号的作用下发生迅速改变，引起不同的生物学效应。（一）第二信使分子（二）主要信号转导蛋白1.与受体偶联的G蛋白是鸟苷酸结合蛋白的简称。与受体耦联的G蛋白是由α、β、γ三种亚基构成的寡聚体。α亚基功能主要有三个方面：一是具有鸟苷酸结合位点，可以结合GDP或GTP；二是具有GTP酶活性，可以水解GTP成GDP和Pi；三是和靶蛋白质结合，并对靶蛋白的活性进行调控。G蛋白活化G蛋白循环G蛋白的分类：依据α亚基的氨基酸序列的相似性和其所调节的靶蛋白不同，G蛋白可分为Gs、Gi、Gq和G12四类,起抑制腺苷酸环化酶活性的为抑制型（Gi）；起激活腺苷酸环化酶活性的为激活型（Gs）；Gq的效应酶是磷脂酶C，与IP3和DAG的生成相关；G12主要调节Na+通道及H+交换等。2.催化第二信使产生的酶类腺苷酸环化酶：简称AC，是位于细胞膜上G蛋白的效应蛋白之一，被Gs蛋白活化后，催化ATP生成cAMP。鸟苷酸环化酶：简称GC，在细胞内有两种存在形式，一种结合于细胞膜上，另一种游离于细胞质内。GC活化后，能以GTP为底物，催化生成cGMP。磷脂酶C：简称为PLC，催化磷脂酰肌醇－4,5－二磷酸（PIP2）水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）。第二信使分子的生成3.第二信使分子激活的蛋白激酶蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）：是一种丝/苏氨酸蛋白激酶钙调蛋白依赖的蛋白激酶（CaMK）：是丝/苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）：属于丝/苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）：属于丝/苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）：是一类丝/苏氨酸蛋白激酶四、细胞信号转导基本途径信号转导途径可分为膜表面受体信号通路和细胞内受体介导的信号通路两种。膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信号转导途径的共同特征，是通过存在细胞外的信号分子如：神经递质、激素、生长因子、细胞因子等与靶细胞膜受体特异结合来触发细胞内的信号转导过程。（一）G蛋白耦联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式信号转导途径的基本模式：配体+受体＋G蛋白效应分子第二信使靶分子生物学效应不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号1.cAMP－PKA途径主要特征：靶细胞内cAMP浓度改变和PKA激活激素：肾上腺素、促肾上腺皮质激素、胰高血糖、前列腺素PGE1和腺苷等生物学效应：调节代谢、调节基因表达、调节细胞极性2.IP3/DAG-PKC途径主要特征：PLC水解胞膜磷脂PIP2，生成DAG和IP3、PKC激活激素：血管紧张素Ⅱ、乙酰胆碱（M1）、肾上腺素（α1、α2）、促胃泌激素释放肽、谷氨酸、促性腺激素释放激素、组胺等生物学效应：细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化激素3.Ca2+/CaMK通路主要特征：胞内Ca2+浓度的变化和CaMK的活化Ca2+信号产生：细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；细胞钙库膜上钙通道开放，引起钙释放。Ca2+信号终止：Ca2+缓冲物、依赖于质膜和内质网上的Ca2+泵实现Ca2+移除。生物学效应：肌肉收缩和运动、细胞分裂、分泌、细胞内吞、受精等。激素（二）酶耦联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式信号转导途径的基本模式：配体+受体受体二聚化并发生自磷酸化而活化效应分子蛋白－蛋白相互作用生物学效应MAPK通路JAK-STAT通路1.几种常见的蛋白激酶耦联受体介导

的信号转导通路1）MAPK通路以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的信号转导通路称为MAPK通路，其主要特点是具有MAPK级联反应。MAPK至少有12种，分属于ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。Ras/MAPK通路表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一个典型的受体型PTK。Ras/MAPK通路是属于ERK信号通路。EGF介导的信号转导过程2）JAK-STAT通路许多细胞因子受体自身没有激酶结构域，与细胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶JAK（Januskinase）的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。JAK的底物是信号转导子和转录活化子（STAT），二者所构成的JAK-STAT通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通路。JAK-STAT信号转导通路3）cGMP信号转导途径cGMP广泛存在于动物各组织中，其中含量约为cAMP的1/10-1/100。该信号转导途径以鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成第二信使cGMP为特征，即通过胞浆中cGMP浓度的改变来完成信号转导过程。

NOGCPKG蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜此途径信号转导级联反应信号分子→膜受体/GC→cGMP→PKG→底物蛋白(酶)→生物学效应1,25-(OH)-D3视黄酸1、雄性激素、孕激素、雌激素、甲状腺素的受体细胞核内