皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展

独特之处T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25%皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同当前1页，总共62页。当前2页，总共62页。WHO/EORTC分类WillemzeR,etal.Blood.

2005;105:3768-3785.CTCL,NK-cell淋巴瘤蕈样霉菌病(MF)及其变异型

嗜毛囊样MF

Paget样网织细胞增生症（局限性疾病）肉芽肿性皮肤松弛症Sézary综合症成人T细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤原发皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特殊型原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤（暂定）皮肤γ／δT细胞淋巴瘤（暂定）原发性皮肤小／中CD4+T细胞淋巴瘤（暂定）当前3页，总共62页。WHO/EORTC分类WillemzeR,etal.Blood.

2005;105:3768-3785.皮肤B细胞淋巴瘤原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤原发皮肤滤泡中心淋巴瘤原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其他类型血管内大B细胞淋巴瘤前驱淋巴母细胞白血病／淋巴瘤CD4+／CD56+血液系统恶性疾病当前4页，总共62页。表皮真皮表皮、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域

，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。真皮中、下层及其血管周围是B淋巴细胞区域。当前5页，总共62页。皮肤免疫系统皮肤免疫系统的细胞成分角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原淋巴细胞：主要为CD4+T淋巴细胞，其次为CD8+T细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制T淋巴细胞迁移。皮肤免疫系统的分子

细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为朗格汉斯细胞、T淋巴细胞等IL-1促进角质形成细胞、成纤维细胞增殖IL-6刺激表皮增殖IL-8中性粒细胞趋化，促进T淋巴细胞亲表皮第五版皮肤性病学当前6页，总共62页。MF恶性T淋巴细胞表面标记CD3andT-cellreceptorCD4(TH2subtype)CD45RO(MemoryTCell)CLA

(CutaneousLymphoidAntigen)LFA-1CD26(-)/(+)CD25(+)/(-)CD7(-)/(+)CCR4当前7页，总共62页。蕈样霉菌病的分子病理机制GirardiMetal.NEngJMed.2004;350:1978-1988.亲表皮现象血管从血管中迁移出表皮Pautrier’s微脓肿真皮CLACCL17内皮细胞CCR4E-selectinT细胞T细胞朗格汉斯细胞TCRαEβ7CCR4MHC-IICCL22CD4E-cadherin当前8页，总共62页。历史回顾Patient‘‘Lucas’’(MonographiedesDermatoses,Alibert,1832).当前9页，总共62页。原发皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)蕈样霉菌病(MF)最常见的皮肤CTCL斑片、斑块和/或肿瘤典型病理组织学特点恶性淋巴细胞表皮浸润脑回核恶性淋巴细胞来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。亲表皮(Pautrier’s微脓肿)早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞当前10页，总共62页。CTCL分期:T1,T2大约有50%-70%的MF/SS表现为局限性皮肤斑片或斑块T1T2Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866当前11页，总共62页。CTCL分期:T3肿瘤期从斑片或斑块缓慢进展所致肿瘤期患者预后较差当前12页，总共62页。CTCL分期:T4(续)预后不良因素PAS染色阳性免疫表型：CD4阳性，CD7阴性循环中大量Sézary细胞当前13页，总共62页。IV期/Sézary综合症当前14页，总共62页。CTCL分期:T4MF/Sézary综合症：广泛红皮病

累及外周血顽固瘙痒SausvilleEA,etal.AnnInternMed.1988;109:372-382.

SchesterGP,etal.Blood.1987;69:1-9.当前15页，总共62页。MF的病理组织学表现真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见Pautrier’s微脓肿当前16页，总共62页。MF组织病理免疫表型典型免疫表型:CD4+,CD8-,CD26-,CD45RO+经常丢失全T细胞表面标志CD5和/或CD7早期病变

反应性CD8+T淋巴细胞浸润皮肤树突细胞T细胞受体克隆重排有助诊断当前17页，总共62页。肿瘤期Pautrier微脓肿CD3-CD7-肿瘤期丧失亲表皮性；泛T细胞标志缺失当前18页，总共62页。MF:推荐检查常规检查包括:详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况全血细胞计数、手工白细胞分类外周血涂片计数Sézary细胞数量生化检查乳酸脱氢酶(LDH)如有肿大淋巴结，应进行活检当前19页，总共62页。MF:其他检查

外周血流式细胞术检测CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。可溶性白细胞介素2受体影像学检查(CTscans)

ⅠA～ⅠB的患者前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋巴结超声检查。ⅡA～Ⅳ的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查当前20页，总共62页。鉴别诊断CD30+皮肤T细胞淋巴瘤CD30-皮肤T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤，非特指型淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤当前21页，总共62页。临床特征基本条件：持久性和（或）进行性加重的斑片或薄斑块附加条件：非日光暴露区大小及形状可变异皮肤颜色异常满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个及三个附加特征得2分组织病理学基本条件：表浅的淋巴样浸润。附加条件：不伴海绵水肿的淋巴样细胞嗜表皮性，淋巴样细胞的非典型性。满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个附加特征得2分分子生物学克隆性TCR基因重排重排阳性得1分免疫病理浸润T细胞中CD2,CD3和（或）CD5阳性率低于50%浸润T细胞中CD7阳性率低于10%相对于真皮而言，表皮内T细胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失只要符合任何一项或同时符合几项，就得1分早期MF的诊断积分系统当前22页，总共62页。Sézary综合症弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的Sézary肿瘤细胞称为SS的三联征。

其他表现：严重瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化。ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条：Sézary细胞计数绝对值≥1×109／L；流式细胞术检测CD3＋或CD4＋淋巴细胞比例增高，并且CD4＋／CD8＋≥10；T细胞表面标志（CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或者CD4＋CD7－淋巴细胞比例≥40%有助于诊断；Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞克隆。.预后比较差:中位生存期<20-36个月当前23页，总共62页。MF的TNM(B)分期T(皮肤)T1：局限性丘疹或斑块占皮肤面积10%以下T1a:只有斑片T1b:斑块±斑片T2：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10%以上T2a:只有斑片T2b:斑块±斑片T3：出现一个或一个以上的皮肤肿瘤（直径≥1cm）T4：红皮病（≥80%体表面积）Blood2007;110(6):1713-22当前24页，总共62页。N(淋巴结)N0：临床无淋巴结受侵；无需活检N1：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch1级或NCILN0-2N1a:克隆阴性N1b:克隆阳性N3：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch3～4级或NCILN4;克隆阳性或阴性Nx：临床有异常淋巴结肿大,未经病理证实Blood2007;110(6):1713-22M(内脏器官)无内脏器官受侵有内脏器官受侵（须指名受累器官，并经病理证实）当前25页，总共62页。B(外周血)B0：外周血中≤5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B0a:克隆阴性B0b:克隆阳性B1：外周血中＞5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B1a:克隆阴性B1b:克隆阳性B2：外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一：Sézary细胞计数≥1×109／LCD4+或CD3+细胞比例增高，并且CD4／CD8＞10CD4+T细胞增加，免疫表型异常，CD4+／CD7-≥40%或者CD4+／CD26-≥30%Blood2007;110(6):1713-22当前26页，总共62页。淋巴结受侵犯程度当前27页，总共62页。Blood2007;110(6):1713-22TNMBⅠA1000，1ⅠB2000，1Ⅱ1，21，200，1ⅡB30-200，1Ⅲ40-200，1ⅢA40-200ⅢB40-201ⅣA11-40-202ⅣA21-4300-2ⅣB1-40-310-2MF临床分期当前28页，总共62页。CTCL:生存期与临床分期CTCL生存期因临床分期而不同各临床分期之间生存期很少重叠IA:生存期与正常人群相似IB:5年生存率~85%进展期患者预后较差，生存期较短IV期CTCL:中位生存期~2.5年Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866当前29页，总共62页。CTCL:预后低危组:TNM分期IA,IB,IIA.

生存期:~12年中危组:TNM分期IIB,III,IVA伴LN3级淋巴结病变生存期:~2-3年高危组:TNM分期IVB,IVA伴LN4级淋巴结病变:~<2yearsFossFM,SausvilleEA.HematolOncolClinNorthAm.1995;9:1011-1019.当前30页，总共62页。当前31页，总共62页。主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸润表皮。好发于头颈部皮肤

5年生存率大约70%～80%，与经典MF肿瘤期患者相似。MF变异型：嗜毛囊样MF当前32页，总共62页。MF变异型：Paget样网织细胞增生症好发于肢端局限的缓慢增殖的斑片或斑块放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡当前33页，总共62页。MF变异型：肉芽肿性皮肤松弛症非常罕见腋窝、颈部、乳房和腹股沟皮肤松弛，形成下垂皱折病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维大多数表现为惰性的临床病程当前34页，总共62页。CTCL:总体治疗策略当前35页，总共62页。CTCL:局部治疗局部皮质激素局部氮芥(NM)Mechlorethamine局部贝沙罗汀软膏局部卡莫司汀

光疗法UVBPUVA放疗局部放射治疗全身皮肤电子束照射（TSEBT）当前36页，总共62页。CTCL:系统治疗维甲酸及其衍生物贝沙罗汀胶囊异维甲酸胶囊阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮质激素/瘤可宁干扰素体外光波疗法联合化疗Denileukindiftitox其他生物调节剂当前37页，总共62页。CTCL治疗选择IA期IB,IIA期IIB期III期IVA,B期DenileukinDiftitox

电子束照射治疗光分离置换法±IFN±Bex光分离置换法UVB局部皮质激素贝沙罗汀软膏PUVA(±IFNor±Retinoid)局部氮芥贝沙罗汀胶囊化疗或AlloSCT化疗

或AlloSCTWintrobe’stextbookofClinicalHematology当前38页，总共62页。CTCL:局部治疗当前39页，总共62页。局部氮芥治疗作用机制：

烷化剂,诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一水剂或者药膏,每日一次取得CR后应用2-3个月(应用更长时间不能降低复发率)对斑片和斑块期都有效T1(n=107)OR93%;CR65%;5-yearrelapse

freerate,52%T2(n=88)OR72%;CR34%;5-yearrelapsefreerate,19%KimYH.DermatolTher.2003;16:288-298.

KimYH,etal.ArchDermatol.2003;139:165-173.当前40页，总共62页。局部氮芥治疗副作用刺激性皮炎<25%(油膏)过敏性皮痒

<66%(水剂),<10%(油膏)局部涂抹吸收微量，因此不会发生骨髓抑制。可能轻度增加非黑色素瘤的发生风险（仍然有争议）KimYH.DermatolTher.2003;16:288-298.

KimYH,etal.ArchDermatol.2003;139:165-173.当前41页，总共62页。局部贝沙罗汀治疗作用机制：选择性地与RXR受体家族（维甲酸X-受体）结合用法:1%gel,患处涂抹,超出患处1-2cm第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受剂量为一日四次副作用刺激性“维甲酸”皮炎,70%降低使用频率，中效类固醇ZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.当前42页，总共62页。RARE9-cis-RARARRXRtrans-RA调控基因转录当前43页，总共62页。局部贝沙罗汀治疗对斑片和斑块都有效:

I-II期临床试验(n=67):OR63%,CR21%初治患者,OR75%接受过治疗患者,OR67%中位反应出现时间,5mos中位反应持续时间,~25mosIII期临床试验(n=50),难治IA,IB,IIA患者:OR44%,CR8%Brenemanetal.ArchDermatol.2002;138:325-332.

Healdetal.JInvestDermatol.2000;114:840[Abstract545].当前44页，总共62页。光疗法机制:诱导T细胞凋亡,可能会导致Langerhans’细胞凋亡

窄波UVB

补骨脂素（Psoralens）+UVA=PUVABaronED,StevensSR.DermatolTher.2003;16:303-310.UVAUVB290nm320nm400nm窄波UVB311nm当前45页，总共62页。PUVA治疗MF有效率IA:54/60(90%CR),

31%复发IB:88/116(76%CR),

56%复发IIA:7/9(78%CR),

71%复发III:11/18(61%CR),

~100%复发毒副作用皮肤红斑口服8－MOP可以引起恶心、呕吐和肝功能异常远期并发症包括黑色素瘤和其他皮肤癌风险增加。BaronED,StevensSR.DermatolTher.2003;16:303-310.HerrmannJJ,etal.JAmAcadDermatol.1995;33:234-242.当前46页，总共62页。电子束照射治疗(EBRT)全皮肤EBRT适用于广泛的斑块皮损或肿瘤期适用于红皮病每次1.5-2.0Gy，9-10周完成

总剂量:30-36Gy局部EBRTTumors:9-12MeVwith2cmmargins总剂量:20-30Gy原理：淋巴细胞对放疗非常敏感，穿透力10-15mm，可避免损伤皮下组织HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.当前47页，总共62页。全皮肤EBRT疗效HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.1995;9:1057-1076.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.Efficacy(n=561combinedanalysis,ORrates100%)分期完全缓解率,%2.5年无复发生存率,%IA84-9664-73IB56-8135-40llA63-7421-37llB24-537-26lll26-5010-2315年无进展生存率早期病变(IA,IB,IIA)~25%晚期病变(IIB,III,IV)<10%当前48页，总共62页。全皮肤EBRT毒副作用：几乎所有患者均发生皮肤相关副作用急性：皮肤红斑、水肿

慢性：皮肤干燥,脱屑

脱发，指甲脱落暂时性汗腺功能障碍鳞状细胞和基底细胞癌风险增加与其他治疗联合是风险增加HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.当前49页，总共62页。CTCL:系统治疗当前50页，总共62页。维A酸及其衍生物治疗MF/SS与RXR受体家族（维A酸X-受体）结合。这些受体一旦被激活可调控基因的表达，控制细胞分化和增生，在TNF信号传导途径中，能上调肿瘤细胞半胱天冬酶的表达，从而诱导CTCL的肿瘤细胞凋亡维A酸及其衍生物剂量阿昔曲汀（Acitretin）25-50mg/dBexarotene*300mg/m2BSA/day异维A酸（Isotretinoin）1mg/kg/dFDA批准口服贝沙罗汀用于治疗至少对一种常规方法难治的MFZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.当前51页，总共62页。第一个合成的高选择性地与RXR受体家族结合的药物当前52页，总共62页。蓝金组合口干脱发致畸骨骼发育异常血脂升高和转氨酶升高当前53页，总共62页。当前54页，总共62页。口服贝沙罗汀治疗CTCL单独应用贝沙罗汀治疗CTCLReference病例数(n)ORR,%CR,%PR,%HealdP,20004100

DuvicMetal,20019445

StageI,IIA*54Stage≥IIB†45PrinceHMetal,20017

71TalpurRetal,200254484

*复发率:28%†反应持续时间:43周KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.当前55页，总共62页。诊断时12周28周口服贝沙罗汀治疗CTCL当前56页，总共62页。副作用:高脂血症(>80%):通常需要降脂药物干预治疗如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂血症应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量白细胞降低（11%左右）中枢性甲状腺功能减退（30%-70%）ZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.口服贝沙罗汀治疗CTCL当前57页，总共62页。体外光分离疗法全血红细胞白细胞WBC8-甲氧补骨脂素紫外光A光激活回输给患者回输给患者当前58页，总共62页。治疗方案:每次3小时，连续2天；每四周一次病程短（＜2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且CD8+T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Sézary综合征患者最适宜接受ECP治疗。可能的机制：诱导淋巴细胞凋亡导了单核细胞到树突状细胞的分化DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿瘤抗原ZicJA.DermatolTher.2003;16:337-346.体外光分离疗法当前59页，总共62页。分期病例数OR,%CR,%IB256428IIA255624IIB195326III283618IVA865120IVB11279SkinstageT175743SkinstageT2686228SkinstageT3443216SkinstageT42245815Sézarysyndrome1054